Transcript 第三节染色体病

第三节 染色体病
一、 染色体异常的临床后果
1、自发流产
在流产儿中进行染色体研究表明，大约
50%或更多的自发流产儿有严重的染色体异
常。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中
在某些染色体的改变。如X染色体、13、18、
14、和21。
包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍
体等。
1
2、出生缺陷
染色体异常的第二大临床后果是出生
缺陷，染色体的改变不同，临床表现也
不尽相同。
 但普遍的特点是：
生长发育迟缓（growth retardation）
智力低下（mental retardation）
和特征性异常体征（specific somatic
abnormalities）。

2
二、常染色体病
 1、Down
综合征
 1866年，英国医生Langdon
Down 首先
描述该病的体征，以其名命名，故称
Down syndrome 。法国的细胞遗传学
家Lejeune 证实，核型中多了一条G组
染色体，后来证明是21 号，故称为
21-三体syndrome。
3




1）发病率：1/800，1.25‰，以10亿人口计，
1.25‰x10亿=125万。
2）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，
眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，
张口伸 舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只
会发单音节。 常伴有四肢、五官、内脏、皮肤
等方面的异常。 50%患者伴有先天性心脏病，
是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人
20倍。
皮肤纹理变异： 手掌 正常人∠atd 400，患
者∠atd 60～700 ，脚趾 胫侧弓型纹
实验室检查：SOD-1酶活性 增加50%
4
Down Syndrome
5
Down（唐氏）综合征患者
6
∠atd 60～
700
通贯手
7
3）核 型
8
（1） 47，XX（XY），+21 （典型的
21-三体，占90%，几乎都是新发生的突
变）。
 （2）46，XX（XY）/47，XX（XY），
+21
嵌合型（轻）
 （3） 46，XX（XY），-14，+t（14q；
21q） 14/21易位型

9
4）原因（遗传学 ）
1） 减数分裂不分离，母95%（辐射，甲
状腺疾病，传染性肝炎）
 2）卵裂过程中不分离（mitosis）——
嵌合体
 3）双亲之一是平衡易位携带者，核型为：
45 ， XX （ XY ） ， -14 ， -21 ， +t （ 14q ；
21q）。
 4 ） 高 龄 孕 妇 危 险 率 增 高 ， 20 岁 ，
1/2000，30岁，1/300，40岁，1/100，
45岁，1/50。

10
11
12
5）诊断：产前诊断
出生后诊断
方法：细胞遗传学－染色体分析
分子细胞遗传学－FISH
分子生物学－PCR，
Southern Blot 等。
13
羊膜腔穿刺、取绒毛
细胞遗传学
分子遗传学
14
染色体分析
15
21三体FISH诊断
16
Down综合征的分子学诊断方法
17
2、Edward Syndrome
18-三体综合征
1960 年 Edward 等 首 先 描 述 ， 故 称 为
Edward 综合征，18号染色体三体—18三
体。
 1）发病率：1/3500～8000（占新生儿）
 2）临床表现：生长发育障碍，耳廓畸形，
耳位低，小下颌，特殊握拳式。

18
3)核型：
 （1）47，XX（XY），+18 ，80%。
 （ 2） 46， XX （ XY ） /47， XX （ XY ） ，
+18，10%。
 （3）易位型。

19
Edward综合征
1960年，Edward首先描述该病的体征。
20
21
4、原
因：
(1)减数分裂不分离，
（2）体细胞不分离，
（ 3）双之一是平衡易位携带者。
22
2、Patau’s Syndrome
13-三体综合征
1960 年 Patau 等 首 先 描 述 ， 故 称 为
Patau综合征，
 1）发病率：1/25000
 2）临床表现；小头畸形，前额、前脑
发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭裂，
耳位低，耳廓畸形，80%伴有先天性心
脏病，男性伴有隐睾，女性半数为双
角子宫，卵巢发育不良，指弓形纹多，
通贯手，atd角大等。

23
 3)核型：
 （1）47，XX（XY），+13
 （2）46，XX（XY）/47，XX
（XY），+13 ，10%。
 （3）易位型， 46，XX（XY），
-14，+t（13q；14q）。
24
Patau综合征
1960年，Patau 首先描述该病的体征。
25
26
 4）原因：
 （1）减数分裂不分离，
 （2）体细胞不分离，
 （3）双之一是平衡易位携带者。
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4、部分单体综合征
部分单体较为常见，如5p-综合征。
1）发病率：1/50 000
2）体 征：哭声象猫，圆脸，眼距宽，智
力底下，20%患先天性心脏病。
3）核 型：46，XX（XY），del（5）
（p14-15）
4）原 因：i 新突变
ii 双亲之一是平衡易位携带
者。

28
5p-综合征
1963年Lejeune首先发现。
主要症状：似猫叫样哭
声、特殊面容、智力低
下。
病因：5号染色体短臂
部分缺失。
核型：
46,XX(XY),del(5)(p15.1)
29
三、性染色体异常综合征

性染色体异常综合征 是指人类
性染色体X和Y的结构和数目异常所
引起的疾病。这类疾病共同的临床
特征为性发育不全或两性畸形。
30
（一）性别决定与性染色质

1、性别决定
人类的性别是由细胞中性染色体决定
的。
46,XX X 46,XY
减数分裂
23,X
46,XX
女 1
23,X
:
23,Y
46,XY
1 男
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性别是由精子中X染色体和Y染色体决
定的。Y染色体在性别决定中起主导作用，
由于Y染色体的短臂上有一个睾丸决定因
子（TDF）基因，定位于Yp11.3，只要有
Y染色体并且有TDF因子存在，无论有几
条X染色体都将有睾丸的发育。

近来研究表明，SRY（Y染色体性别
决定区）是TDF的最佳候选基因，与睾丸
发育的启动相关。

32
2、X染色质 （ X-chromatin）
1949年，加拿大细胞学家Barr等人，在
雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体，
但在雄猫中看不到这种结构。

进一步研究发现，除猫以外，其它雌
性哺乳动物（包括人类）也同样存在这
种显示性别差异的结构，称为Barr小体，
既X染色质。

正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内
缘有一个染色较深，约为1微米大小的椭
圆形小体，既X染色质。

33
正常女性有两条X染色体，男性只有一
条X染色体（和一条Y），X染色体有数量
差异。那么，位于X染色体上的基因产物
是否存在差异昵？为什么只有女性才有X
染色质而男性没有？为什么某一种X连锁
的突变基因纯合子女性的病情并不比半
合子的男性严重？
 1961年，英国的遗传学家Mrry Lyon等
四人，根据各自的实验提出了X染色体失
活假说，后称为Lyon 假说，来解释上述
问题。

34
莱昂（Lyon） 假说

其要点如下：
1、正常女性的两条X染色体中，只有一条具有转
录活性，另一条无转录活性，在间期细胞核中呈
异固缩状态，形成一个约为1微米大小贴近核膜内
缘的浓小体，称X染色质或Barr小体。
正是因为这样，男、女细胞中X染色体上的连锁
基因产物在数量上保持平衡，称为剂量补偿。
一个细胞中无论有几条X染色体，只有一条有货
具有活性，其它均以X染色质形式存在。
因此，一个细胞中含有的X染色体数等于X染色
质数+1。
35
莱昂（Lyon） 假说



2、异固缩的X染色体可来自父亲，也可来自母
亲，失活是随机的。
3、异固缩发生在胚胎发育的早期（人胚第16
天），此后分裂产生的细胞中持续存在。
Lyon假说解释了许多遗传现象，但有一些现象
不能解释，如：45，X---Turner综合征。
47，XXY—klinefelter综合征。
36
莱昂（Lyon） 假说
X染色质
37
需要说明的问题
 1）如果一个有缺失的X染色体，优先失活；
 2）常染色体和X染色体平衡易位的个体中，正
常的X染色体优先失活；
 3）Xchr上的Gene不全部失活，约1/3的gene逃
避失活，已知>16个基因逃避失活；
 4）体细胞X失活是永久的，但在生殖细胞发育
中，失活是可逆的；
 5）C中只有一条X染色体有活性，其他均以失活
状态存在。
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3、Y染色质 （chromatin）
正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，
在细胞核内显示一个直径约为0.3微米的
强荧光小体，称为Y染色质。

Y染色质是Y染色体长臂末端部分异染色
质区,被荧光染料着色所发出的荧光。这
是Y染色体特有的，女性细胞中不存在。Y
染色质数目=Y染色体数目。


39

间期核Y染色质检测：
男性：46，XY
Y染色质为阳性，X染色质为阴性。
女性：46，XX
Y染色质为阴性，X染色质为阳性。

X、Y染色质在鉴别一个人的性别上有作用，这
种间期细胞核中染色质的性别差异，称为核性
别（nuclear sex）
40
三）性染色体异常综合征
1、Klinefelter Syndrome 先天性睾丸发 育
不全症
1942年，Klinefelter首先报道。
1）发病率：1.2/1000
2）体 症：小睾丸，曲细精管玻璃样变，不能
产生精子，无生育能力，男性副性征发育差，
25%的患者有男性乳房发育，身高，修长。
（180～190cm，1/50，190～200cm，1/10）。
41
先天
性睾
丸发
育不
全症
体征
42
体 征
先天性睾丸发育不全症
43
3）核
型：
47，XXY，
 48，XXXY，
 嵌合型
46，XY/47，XX
（一恻睾丸正常，
可育）。

44
4）原

因：
卵子发生中XX染色体不分离
XX
Y
XXY
47，XXY
 精子发生 中XY不分离
X
XY
XXY
47，XXY
45
2、Turner Syndrome
先天性卵巢发育不全症
1938年，Turner首先报道。
1）发病率：0.2/1000～0.4/1000(新
生女婴),流产儿中约7.5%.
46
2）体

症：
表型女性，身
体矮小
(1.2~1.4m),女
性副性征发育
差，50%患者
有颈璞,肘外翻,
小下颌,错咬合,
性腺发育不全,
原发性闭经,无
生育能力。
47
Turner
Syndrome
48
先天性卵巢发育不良体征
49
3) 核
型
45，X
 45，X/46，XX
 45，X/47,XXX，嵌合型;
 46，X,i(Xq)。

4）原 因
 精子发生 中XY不分离，
 23X+22→45，X
50
核
型
51
3、Sandberg Syndrome ,XYY综合征
1961年, Sandberg首先报道。
1）发病率：1/900 ,发病与身高有关
（ 1.81 ～ 1.89,1/200; 190 ～
1.99,1/30; 200以上,1/10）.
 2）体 症：表型男性,身体高大,智能
正常或略低,多数有生育能力,少数性
腺发育异常,隐睾,缺乏生育能力.

52
3）核 型
核型：
47,XYY
53
4）原 因：
精子形成过程中,YY不分离,
23,X × 24,YY
47,XYY
54
4、47，XXX和多X女性，又称超雌性
（Superfemale）
 1）发病率：
1/1250
 2）体 症：
表型正常，生育能力正常，
少数月经异常，2/3患者智力梢
低，易患经神病。
55
3）核 型
47,XXX，
 46XX/47，
XXX，
 少数多X。

56
4）原

因：
卵子形成过程中, XX不分离。
23,X × 24,XX
47,XXX。
57
5、脆性X染色体综合征

脆性X染色体（fragile X chromosome ，
far X），是指在Xq27～q28之间呈细丝
样部位，而使其连接的末端呈随体样结
构，细丝部位易发生断裂、丢失而被称
之为脆性部位，（fragile site）。此
类染色体称之为脆性X染色体。
58
 1）发病率：
1/1 250男，
1/2 000女。
 2）体征：
中度智力低下，语言障碍，性
情孤僻， 四大的特征（大头、大
耳 大下颌、 大 睾丸）。
59
大睾丸
脆性X综合征
60
3）核
型
核型：
46，fra
（X）Y
61
4）发病机理
（1） 细胞遗
传学检测具
有 fraX 染
色体，
FMR1 Gene
（2） 发现致
234567891011121314151617
病基因FMR1位于脆性
正常E1
IIIIIIII
AUG
部位，
（30重复非甲化）
(3)FMR1
前突变E1
IIIIIIIIIIII AUG
Gene5`非翻 （96重复非甲化）
译区第一外
全突变E1
IIIIIIIIIIIIIIIIIII AUG
显子区域内
三 联 体 （720重复甲化）
（CGG）n动
态重复。
62
6、两性畸形
是指性腺、内外生殖器和副性征具有两
性特征的个体，称两性畸形。根据患者体
内性腺组成不同，两性畸形可分为假两性
畸形和真两性畸形。
（1）假两性畸形
患者体内性腺为卵巢或睾丸，但外生殖
器具有两性特征，根据患者体内性腺类型，
可分为男性假两性畸形和女性假两性畸形。

63
1）男性假两性畸形
患者核型：46，XY
性
腺：睾丸，生殖器介于两性之间。
表 现 型：女性特征
原
因：睾丸可以合成和分泌雄性激
素，但靶细胞缺乏受体，有激素
而无受体不能发挥生物学效应。
64
2）女性假两性畸形
患者核型：46，XX
性
腺：卵巢
表 现 型：男性特征
原
因：先天性肾上腺皮质增生。由于患
者体内缺乏肾上腺皮质激素合成
代谢的某些酶，使皮质醇的前体
物大量转化成睾丸酮等雄性激素。
65
（2）真两性畸形
患者体内同时具有两性性腺，内外生殖
器也具有两性畸形，成为真两性畸形。表
型男性或女性。其中40%的患者一侧为睾
丸，另一侧为卵巢；40%的患者一侧为卵
巢或睾丸，另一侧为卵巢睾；另20%患者
两侧均为卵巢睾。真两性畸形的核型有多
种类型，核型不同患者的表型及临床症状
也有差异。
例如：
66
患者核型：46，XX/46，XY
X、Y染色质均为阳性
性
腺：一侧睾丸，另一侧卵巢
表 现 型：男/女性特征
原
因：两个正常的X精子和Y精子分
别与两个卵子受精后融合形成一个胚
胎；另一种是两个正常的X精子和Y精
子分别一个卵子及刚形成的极体受精
后融合形成。
67
46，XX /
46，XY
患者体征，
外
阴发育
不良。
真两性畸形
68
患者核型：46，XX
X染色质为阳性，Y染色
质为阴性
性
腺：一侧睾丸，另一侧卵巢
表 现 型：男/女性特征
原
因：由于Y染色体上的SRY基因
易位到X染色体或常染色体上的结果。
69
该患者具有阴茎和发
育不良的阴道
真两性畸形
70
患者核型：46，XY
X染色质为阴性，Y染色质为阳性
性
腺：一侧睾丸，另一侧卵巢睾
表 现 型：男/女性特征
原
因：检测H-Y抗原有阳性和阴性两
种情况。阳性者H-Y抗原受体缺陷，阴
性者为H-Y抗原表达障碍。为不同基因
缺陷所致。
END
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