Transcript 经典案例——矮小指南解读

《儿童身材矮小临床指南》
解读及思考
北京协和医院
潘慧
2012.10.28
北京协和医院内分泌科矮小门诊





1980年我科率先在国内建立人血清GH放
免检测方法。
1985年我科引进国外生产的基因重组人
生长激素进行临床药理试验，随后开始
试用人生长激素治疗生长激素缺乏性矮
小症并获明显疗效。我科开始比较系统
全面地开展下丘脑性和垂体性侏儒症的
临床诊治和研究。
1995年开始对国内生产的基因重组人生
长激素进行临床观察均获较理想疗效。
至今我科矮小门诊已经积累约10000例矮
小患者。
我科关于特发性人生长激素缺乏症的临
床研究获奖
1990年获卫生部医药卫生科技进步二等奖
1991年国家科学技术进步三等奖。
恐矮时代话增高




随着生活水平的提高，我们
周围青少年的平均身高也正
在逐步升高，家长和社会观
念对孩子身高的期望值更是
“节节高”，我们进入了一
个“恐矮时代”，
很多男孩希望自己如姚明般
人高马大，玉树临风，
女孩们同样渴望能像模特那
样身材高挑，亭亭玉立。
然而，一个人的身材多高是
有客观规律。
矮小症诊治中存在的问题







知识缺乏，认识不够，增高陷阱，高迷心窍
诊断不明，仓促开始治疗-误诊误治
疾病谱和发病机制知道甚少
诊断与检测手段不够统一和敏感
诊治指标不全，无法准确指导治疗
随访体系缺如，无法进行系统的指导和随访
循证数据库的建设问题,PUMCH矮小数据库等
知识决定高度
**2000年7月-2006年10月在我院内分泌科矮小门诊以个矮为主诉患儿临
床资料进行总结，其中有670位患儿及家长填写了在矮小门诊特别
设计的问卷。
*我们发现:
20%的家长经常过问孩子的身高并进行检测和记录，
75%以上的家长无法提供孩子目前的身高，
80%以上的家长无法提供孩子1年前的身高，
97%的家长不知道生长速度的规律，
75%的家长知道孩子学校里有学期初的体检，
60%家长不知道结果或没有当回事。
*就诊原因，许多患儿主要是因个子在班里排位越来越往前挪。
30%家长认为，孩子并没有病，而是晚长，
根本没办法提供对诊疗具体而有价值的信息。
“矮小”门诊面临问题

如何定义矮小？

怎样解释病因（诊断）？

如何选择治疗方案？

怎样预测助长疗效？

如何判断助长疗效？

ISS 病人的处理
矮小定义

相似生活环境

同种族、性别、
年龄

身高（Ht）
< 正常人群 -2 SD
or < 第3百分位数
矮小症的定义以及病因
身高正常的判断方法
标准: 与同龄、同性别、同种族
正常儿群体身高比较计算
标准差法(SDS)
＞ 2SD ＞１SD 均数 ＜ -１SD ＜ -２SD
高大 中上
中等 中下
矮小
百分位法(%)
97 ---- 75 ---- 50 ---- 25 ---高大 中上
中等
中下
3
矮小
中国矮小症患病率
城市 学生数
矮小
(%)
山东
15479
0.64
沈阳
16030
0.45
北京
36851
0.2
长沙 103753
0.175
上海
3.77
70431
•部分身材矮小属正常生理变异。为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。
矮小症病因分类


非内分泌缺陷

颅脑损伤、脑浸润病变

其他

特发性矮小（FSS、nFSS）

体质性青春发育延迟（CDGP）

骨软骨发育不良

营养不良

染色体病（Turner综合征）
生长激素缺乏（GHD）

宫内发育迟缓（IUGR)

垂体发育异常

慢性疾病（慢性肾衰）

GHD、GHRH缺陷

内分泌系统疾病

GH受体缺陷（Laron综合症）
甲减、库兴综合征

IGF-I缺陷
抗D佝偻病、假甲旁减
中枢性性早熟（CPP）
PUMCH 2073例以矮小为主诉的
矮小症患者的的病因构成
6%
6%
5%
2%
33%
7%
8%
16%
17%
特发性生长激素缺乏症
Turner综合征
小于胎龄儿（IUGR/SGA)
特发性矮小症（ISS)
继发性GHD
甲状腺功能低减
CAH
家族性矮小
特发性早熟
矮小症的病因构成
正常
变化
青春期延迟
37.4%
基因
疾病
家族性身矮
16.5%
多发性垂体激素缺乏
64.7%
2种因素同时存在
11.0%
POUIFI
(Pit-1)
特发性矮小
7.9%
PROP-1
多发性垂体激素缺乏
生长激素缺乏性
身矮
7.9%
GHRH
生长激素缺乏
GHRH受体
家族性单纯性生长激素缺乏
性早熟
3.2%
GH-N
家族性单纯性生长激素缺乏
骨发育障碍
2.3%
GH受体
染色体异常
生长激素不敏感综合征
(Laron综合征)
0.8%
IGF-1
IGF1缺乏(对GH不敏感)
宫内发育迟缓
1.4%
IGF-1受体 对IGF1不敏感
Turner综合征
1.4%
其他
5.0%
SHOX
(PHOG)
病
理
性
原
因
Leri-Weill综合征，
Turner综合征，特发性矮小
继发性GHD的病因构成（2073例）

下丘脑垂体区肿瘤105例
颅咽管瘤
生殖细胞瘤
错构瘤等
其他颅内肿瘤67例
星形细胞瘤
室管膜瘤
神经胶质瘤
成神经管细胞瘤
鼻咽瘤
颅外肿瘤治疗后57例
白血病
淋巴瘤
其他实质性肿瘤包括
胰腺实性假乳头状瘤（SPTP）7例
纤维板层肝细胞癌（FLC）1例
其他获得性GHD137例
头颅创伤70例
中枢神经感染18例
脑积水15例
肉芽肿19例
组织细胞增多症12例
血管畸形3等
**伴面中线发育不全的GHD 27例
空泡蝶鞍
伴中线腭裂
蜘蛛膜囊肿
先天性脑积水等
下丘脑
H-P-IGF 轴
GHRH
垂体
GHBP
GH
信号传递
肝
GHR
合成
IGF
I型IGF-R
IGFBP
(IGF,IGFBP,
ALS)
IGF-IGFBP
靶组织
信号传递
生长
GH和IGF1对机体生长贡献
体重
W= 野生型
100 %
G= GHR KO
52 %
I = IGF-I KO
30 %
D=IGF-I+GHR KO 17 %
Efstratiadis et al. Dev Biol 2001
矮小病因诊断？


过去----GH缺乏

GHD

非GHD (ISS)
目前趋势----IGF1缺乏

原发性IGF1D

继发性IGF1D
IGF1缺乏（IGF1D）

原发性

继发性
GHD

GHR缺陷

GH信号传导缺陷

下丘脑性GH缺乏症

IGF1合成障碍

垂体性GH缺乏症

IGF1抵抗
流行病学
60-80%矮小
患儿病因不明
ISS
GHD、 TS、 SGA等 20-40%
ISS 60-80%
ISS

身高符合矮小定义，排除其他疾病

BWt正常、GH分泌正常

目前包含CDGP、FSS

分类：FSS 与 non-FSS
CDGP

CDGP多见男孩

在14岁人群可达5%
随访3年仅为0.1%

青春期前矮小病因之一（ISS）

小年龄临床诊断CDGP困难

constitutional
advancement of
growth（CAG）

constitutional
delay of Growth
（CDG）
CAG
。
CDG
Papadimitriou et al. JCEM 2010, 95
如何诊断

矮小的评价（程度、特点、病因）

筛查试验和初步诊断试验

评价GH-IGF轴功能

基因分析

社会心理学评估
矮小症青少年神经心理的特点


与正常儿童相比，智商属于正常范围，
情绪方面：恐惧、焦虑、抑郁的情绪





不愿上学，对学习没有兴趣，容易生气，与父母难以沟通，敌意
、想轻生、认为活得没有意思，度日如年，兴趣减少
社交恐怖症：不能见人，一见人就紧张、害怕、心慌、出汗，因
此回避人多的场合，上课不敢抬头看黑板，不敢看老师、同学
心理特点:具有内向、情绪不稳的个性特征
行为特点:存在交往不良和社交退缩现象
社会能力方面


活动能力和社交能力较差
可能由于其外观幼稚，常受家长过度保护、运动受限等
矮小患儿的心理干预重要性



不应只着重身高，更应注重维护其心理健康
心理问题既会直接影响长个，也影响治疗的顺应性
和孩子共同面对问题
加强父母与孩子的交流和沟通
 用平等的态度与孩子对话
 养成与孩子对话的习惯，做一个帮孩子解决问题的家
长
 给孩子表达他想法的机会，允许孩子犯错误
 多组织集体活动，如协和增高夏令营
如何诊断

病史

母孕史（围生期）

体格检查

身高（Ht）

体重（Wt）

体重指数（BMI）

生长速率（GV）

出生史

出生身长、体重

生长发育史

指距、坐高、头围

双亲发育史

靶身高（THt）
家族矮小史

第二性征检查
（Tanner分期）
临床观察——生长曲线（Ht）
临床观察——GV曲线
实验室常规检查

血Rt、尿Rt、肝、肾功能

血氨、电解质

甲状腺激素检测

血糖、胰岛素

骨骼系统检查

头颅鞍区MRI……
特殊检查指征

身高 < -2SD（或<第3百分位数）

骨龄 < 实际年龄 2 岁以上者

生长速率 < 第25百分位
<
2 岁儿童（< 7 cm/年）
 4.5岁至青春期儿童（<
 青春期儿童（<
5 cm/年）
6 cm/年）
实验室特殊检查

骨龄判定：骨骼发育贯穿整个生长过程

反映各年龄段的骨成熟度

左手、腕骨正位X片
观察各骨化中心生长发育情况

我国临床多采用G-P图谱法

正常骨龄与实际年龄相差±1岁
落后/超前过多
视为异常
实验室特殊检查

GH-IGF-1轴功能测定：
GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)

GH峰值< 5g/L（ 完全性GHD）
5~10g/L （部分性GHD）


须两项试验提示异常方能确诊GHD
IGF-I和IGFBP-3测定：
存在年龄、发育程度依赖性，受营养等因素影响，
各实验室应建立参比数据
GH激发试验局限性

非生理性体外动态试验

所谓“正常”反应标准?

存在年龄、性发育依赖性变化

结果判定受到检测方法等因素影响
人为因素
（定量精确性、重复性有限）

患者花费、不适、副反应危险性

综合分析判断
实验室特殊检查

IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能
疑为GHI、疗效预估

其他激素检测： 依据临床表现

影像学检查：下丘脑、垂体
矮小患儿可进行头颅MRI检查
排除先天发育异常或肿瘤可能性

染色体核型分析：女孩 或疑有染色体畸变
GHD病因诊断

血清IGF-1、IGFBP-3 ↓↓
→头颅鞍区MRI
NEJM, 2002;347(20):1604-11
JCEM 2002, 87(11):5076-84
微腺瘤与大腺瘤
垂体增生
F/13岁，
外院怀疑垂体腺瘤
垂体高度12.2mm
68760
DD:甲减合并垂体增生矢状位平扫加增强
DD:Rathke囊肿冠状位平扫加增强
Rat
hke
囊肿
矢状
位平
扫加
增强
矮身材治疗

矮身材助长疗效取决于其病因

生长激素治疗——FDA批准适应症

1985
GHD

1993
慢性肾衰

1996~1997
Turner综合征

2000
Prader-Willi综合症

2001
SGA

2003
ISS
FDA已经批准的rhGH十大适应症
___________________________________________
适应症
批准时间
———————————————————————
GHD患儿的长期治疗
1995.3.25
AIDS相关的代谢病和消瘦
1996.8.23
PWS患儿的长期治疗
2000.6.20
IUGR出生后持续矮小
2001.7.25
成人GHD的替代治疗
2001.7.25
Turner综合征伴生长障碍的治疗
2003.7.25
特发性矮小
2003.7.25
短肠综合征
2003.12.1
儿童肾移植前肾衰相关的生长障碍 2005.6.28
SHOX基因但不伴GHD的患儿
2006.11.1
———————————————————————
矮身材儿童的治疗措施取决于其病因
助长治疗的伦理原则

助长治疗应有临床证据支持

应注意考虑患儿的自身意愿

即使是有效治疗也需考虑药物的风险和收益

疗程中须持续评价药物有效性和安全性

助长初级目标是达到正常AH，次级目标是接近儿童
期正常Ht

治疗后PAH与实际FAH的多变性需明确与家属沟通
SGA / IUGR


SGA  成年矮身材

10~15% 缺乏出生后追赶生长

在矮小人群占 20~30%
SGA  成年性疾病

MS、CHD、中风  风险增加
儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治
如何界定SGA


BWt 和（或）BL

< 第10百分位

< 第3百分位

< -2SD（共识推荐）
界定前提

精确推算胎龄

精确测量：BWt、BL、BHC

参考人群范围（判断临界值）
Clayton PE, et al. JCEM 2007;92:804
如何识别生长缺陷


<2岁

偏矮：随访GV
追赶生长？

矮小：监测 Ht SDS
>2岁


GV
Ht SDS
矮小或偏矮
GH治疗SGA时机

大部分SGA生后追赶生长

2~3年后Ht可达THt相称生长曲线范畴

强调对SGA儿定期随访观察

一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应
考虑GH治疗
GH治疗SGA生长缺陷
美国
（FDA 2001）
欧洲
（EMEA 2003）
起治年龄
2岁
4岁
身高 SDS
忽略
-2.5 SDS
生长速率
无追赶生长
< 0 SDS
靶身高
（-）
Ht SDS ≥ 1 SD
< MPH SDS
药物剂量
0.070 mg/kg/d
0.035 mg/kg/d
注：WHO标准生长激素 1 mg=3.0 U
rhGH治疗ISS

03年美国FDA批准GH用于ISS助长治疗

非GHD
病因不明

Ht < -2 ~ -3SD

PAH < -2SDS

循证资料显示：GH对ISS具有肯定助长疗效

建议5岁始治

平均疗程 5.3年
平均FHt ∆4~6cm
1. P Cohen, et al. JCEM. First published ahead of print September 9, 2008 as doi:10.1210/jc.2008-0509
2. Finkelstein BS,et al. Arch Pediatr Adolesc 2002 Sep;156(9):946-7.
GH治疗矮身材剂量

根据需要和疗效进行个体化调整

目前国内常用剂量：
0.1~0.15 U/(kg.d)（每周0.23~0.35 mg/kg）

青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD
0.15~0.20 U/(kg.d) （每周0.35~0.46 mg/kg）
GH用法与疗程

用法

每晚临睡前皮下注射

注射部位：大腿中部1/2外前侧面、脐周
每次更换注射点，避免皮下脂肪组织萎缩

疗程
视需要而定
通常不宜短于1~2年
过短不利患儿终身高获益
GH停药指征

ISS达近似AHt （GV<2cm/年）

BA男孩>16岁，女孩>14岁

ISS达正常AHt范围内（> - 2SDS）

其他影响疗程的因素

患者家属的满意度

进一步治疗的花费利益分析

其他原因
CDGP者幼年Ht受损程度与FHt
0.5
提示：
FHt
性发育启动时Ht
•
幼年身高受损严重同
-0.5
样可影响成年身高
-1
• 应重视监控此类患儿
-1.5
的幼年身高变化
SDS
0
-2
-2.5
Ht
严重
一般
CDGP

青春期前矮小
通常无需治疗

严重矮小者可
影响终身高

可适当干预
（小剂量睾酮）
严重矮小
一般矮小
Horm Res 2007;68:99–104
随 访

每3-6个月随访一次
监测Ht、GV、 血IGF-I、IGFBP-3、T4、 血糖
和胰岛素

每年检查骨龄
PAH

疗程中应观察性发育情况（Tanner）
如何鉴定助长疗效
Laron
综合征
100
TS
正常人
ISS
GHD
0
100
rhGH敏感性
GH疗效评价


短期最佳观察指标——

ΔHtSDS ΔGV ΔGVSDS

需考虑起治年龄、青春发育、矮小程度、疾病谱
长期观察参数——
AHSDS
AHSDS-HtSDS0
AH-PAH0 AH-THt
GH疗效评价

第一年疗效特征

ΔHtSDS > 0.3 ～ 0.5

ΔGV > 3 cm/年，或 ΔGV SDS > 1

目标：尽量恢复儿童期的正常Ht

根据治疗剂量利用数学模型预估疗效（复杂）
ISS国际诊治共识
Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment
of Children with Idiopathic Short Stature: A
Summary of the Growth Hormone Research Society,
the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society
and the European Society for Paediatric
Endocrinology Workshop
Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL,
Chernausek SD, Savage MO, Wit JM; on behalf of the 2007 ISS
Consensus Workshop participants.
J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4210-4217.
Epub 2008 Sep 9.
背景

2007年10月在Santa Monica举办的国际ISS共识会议上，
该领域的32位资深专家对现有的关于ISS的大量文献综述
和临床经验进行审阅和讨论，就每一个相关细节的证据进
行评价并投票表决，达成了统一意见

该共识意见已经得到了GHRS、 LWPES、ESPE、SLEP、
JSPE、 CPEG、 APPES和APEG的认可
ISS的定义

ISS是指个体的身高低于给定性别、给定年龄、
给定人群的平均身高２个标准差(-2SDS)，并且
没有证据支持系统性疾病、内分泌疾病、营养性
疾病或染色体异常

ISS患儿的出生体重正常、生长激素分泌正常

体质性发育及青春期延迟(CDGP)和家族性矮小
(FSS)属于ISS范畴
ISS的定义-排除诊断

需排除骨骼发育不良、Turner综合症和SGA
等异形表型的矮小患儿

需排除病因清楚的矮小症，例如乳糜泄、炎症
性肠病、青少年慢性关节炎、生长激素缺陷或
抵抗、甲状腺功能低下、科兴综合症等
流行病学

60-80%的矮小症病因不明，归为ISS
GHD,TS,SGA,et al 20-40%
ISS 60-80%
ISS分类

根据生长学指标分类，可分为有家族矮小史的
ISS（FSS）和相对于父母而言矮小的ISS
（non-FSS ）

分类依据：父母中位高度 （MPH）



Tanner法计算：MPH=父母身高的平均值6.5cm
精确计算：校正后的靶身高SDS=0.72x父母身高SDS的
平均值，靶身高的底限=校正的靶身高-1.6SDS
根据有无骨龄延迟分类，可以提示有无青春发
育延迟，有助于预测成人身高
ISS诊断

矮小的评价（程度、特点、病因）

筛查试验和初步诊断试验

评价GH-IGF轴功能

基因分析

社会心理学评估
矮小儿童的评价

仔细采集病史（包括家族史和过去史）





全面体格检查（包括体型特点、身体比例和青春发育阶段）


特别要注意近亲结婚，父母的青春发育时程以及第一二级亲属的状
况
出生史：了解有无胚胎发育异常和围产期综合症
父母和孩子对矮小症的知晓和关心程度
采集生长学指标并绘制图表
评定矮小的程度和比例：测定臂距、BMI、坐高、上下部身长比例，
头围（4 岁以下儿童）
身高评价参考

小于5岁使用WHO的推荐标准*，更大儿童最好使用种族特异性的
生长曲线
*http://www.who.int/childgrowth/en/
筛查试验和初步诊断实验

全血计数、ESR、肌酐、电解质、碳酸氢盐、钙、磷、
碱性磷酸酶、白蛋白、TSH、FT4和IGF-I水平

核型分析（不明原因的矮小女童和生殖系统异常的矮小
男童）

骨龄测定

骨骼系统检查（对于怀疑骨发育异常）

乳糜泄的诊断
评价GH-IGF轴功能

GH激发试验的GH峰值>10ng/ml，但目前正
在引入一个更低的标准

IGF-I水平测定（强烈推荐）

IGFBP-3（只对３岁以下的患儿诊断有意义）

结果判定受到监测方法等因素影响
基因分析

若怀疑特定的基因异常相关的疾病（如
Noonan综合症和GH不敏感综合症），需要
检测相应的靶基因

SHOX基因分析 不做常规分析，只用于临床
发现支持SHOX单倍剂量不足的患者
ISS的社会心理后果

矮小可能是社会心理问题的危险因素、比如社
会不成熟性、幼稚化、自我认同感低、易受到
不良少年的攻击

但心理病理罕见
ISS儿童治疗中的伦理原则

ISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应
有证据支持

患儿的兴趣是最主要的考虑点

促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内
的其他治疗方案

治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题

治疗的初级目标是达到正常成人身高，次级目标是接近儿童期正
常身高

治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通
ISS治疗的标准

生长学指标




美国等规定的治疗标准：身高低于给定性别、给定年龄、给
定人群的平均身高2.25个标准差的ISS，本次会议提议界限
波动于-2SDS至-3SDS
建议开始治疗年龄为５岁
生化指标


ISS治疗的身高指征因不同地区和临床参数而不同
无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗
心理学指标

权衡矮小的程度和患儿的处理能力
GH治疗的替代措施

合成作用的类固醇：氧雄龙，睾酮

IGF-I

GnRH 类似物

芳香酶抑制剂

心理咨询
针对不同患者亚群的治疗措施

对于CDGP，骨龄和青春期发育都延迟，身高
大于- 2.5 SDS


睾酮—男性患儿最适合的治疗方法

低剂量的雌激素—晚发育女性患儿的选择
非CDGP的ISS患儿，则考虑生长激素治疗
是否决定使用GH治疗？
—预测成人身高的作用

预测成人身高结合其他指标（家族青春发育史和平均父母靶身高）
有助于决定是否使用GH治疗
成人身高和治疗开始时预测成人身高的差值与治疗开
始时骨龄延迟程度的相关性分析
• 骨龄延迟会影响预测的准确性
– 骨龄延迟约２年的患儿的平均成人
身高接近预测成人身高
较高剂量组
– 无骨龄延迟的患儿的成人身高大大
其他剂量组
超过最初的预测成人身高
对照组
– 骨龄延迟大于２年的患儿的成人身
高远远低于预测成人身高
Jan M. Wit. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:604-11.
是否决定使用GH治疗？
—现有身高的作用

现有身高越低，考虑GH治疗的指征越强

身高低于正常身高 - 2.25 SDS，FDA批准的ISS治疗
标准

身高低于正常身高 - 2.0 SDS，且低于中位父母身高
- 2.0 SDS，和/或预测成人身高低于正常身高- 2.0
SDS，亦可考虑给予GH治疗
GH治疗反应的评定

提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征

Δheight SDS > 0.3-0.5

第一年身高速率增加 > 3 cm/年，或 HV SDS > +1

最重要是要尽量恢复儿童时期的正常身高

根据治疗剂量利用数学模型可以预估GH治疗反应
GH治疗反应的评定

生化特征

血清IGF-I测定可用于评价GH治疗的有效性、安全
性和依从性，成为调节GH剂量的一个工具

心理学特征

改善生活质量是对ISS进行GH治疗的目的，但目前
尚无可以常规使用的确定的该领域的监测手段
GH治疗反应分析指标

短期的结果测量( < 2年)需要考虑年龄，青春发育状态，
和单个患者的生长滞后的程度

对于大多数ISS，身高SDS的变化是最好的评估GH治疗的指标

但某些情况下，生长速率、生长速率SDS和生长速率的变化也是
很有用的

长期的生长学参数: 成人身高SDS、成人身高SDS-治疗开
始时身高SDS、成人身高-预测身高、成人身高-靶身高

长期的心理学指标和反映代谢的指标
GH治疗ISS的疗效分析
长期GH治疗（平均4-7
年）后， ISS患儿与历
史对照或治疗前预测成
0.50.2 SDS
3.7cm
人身高或非治疗组或安
P=0.015
慰剂组相比，成人身高
平均增加 3.5-7.5 cm
-2.34±0.17
-1.77±0.17
P<0.04
Leschek EW, et al. J Clin Endocrinol Metab 89:3140-3148,2004
ISS — GH治疗反应变异性大
GH治疗反应的变异性很
Dose2
0.24
0.240.37
Dose3
0
大，呈剂量依赖性。
-0.4
FH SDS
影响GH治疗反应的多种
因素中许多还不能确定，
Dose1
0.37
-0.8
-1.2
其中年龄、体重、剂量和
身高不足程度可以解释
40%的反应变异性
｝
-1.12
-1.48
-1.6
-1.69
-2
FH SDS
Jan M. Wit. J Pediatr 2005;146:45-53, 2005.
*0.57 SDS
3.6 cm
P=0.025
hGH疗效欠佳的原因









治疗的顺应性不好
制剂或注射技术不好
亚临床甲减的影响
同时有全身慢性疾病
治疗期间同时应用药理剂量糖皮质激素
脊柱曾经进行放射性治疗
骨骺已经闭合
未进行综合治疗（运动，饮食，睡眠，情绪）
其他等等
•关键是在专科门诊进行长期随访，密切监测，
•及时寻找原因，好采取针对性措施，对过渡期GHD尤为重要！
IGF-I — GH治疗反应的评价指标
一项为期2年的临床研究提示 IGF-I水平与短期的身高增加有相
关性，但血清IGF-I是否可作为判定GH治疗反应的指标还未在长
期研究中得到证实
Cohen P et al. J Clin Endocrinol Metab 92: 2480–2486, 2007)
GH治疗的安全性和有效性的监测





GH治疗期每3-6个月监测高度、体重、青春期发育、和
不良反应
随访时体格检查应监察有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视
乳头水肿和股骨头滑脱
治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高SDS变化值评价
治疗反应
定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高，
考虑是否需要加入措施调整青春发育速度
血清IGF-I监测可用于评价GH治疗的有效性、安全性和依
从性，可以有助于剂量调整
GH治疗的剂量调整策略

根据体重-选择和调节剂量

根据治疗反应-调节剂量

ISS治疗剂量

FDA批准的剂量范围：0.3-0.37 mg/kg/wk*1

2008年5月批准Genotropin 的ISS剂量可达0.47 mg/kg/wk *2

生长预测模型-未来的剂量调整工具

血清IGF-I水平的测定有助于评价依从性和GH敏感性，以
及监测安全性（IGF-I > 2.5SDS要考虑减少剂量）
*1附件1-Dose for ISS in somatropin products
*2 FDA approved prescribing information for Genotropin.
ISS —加用青春期调节剂？

ISS 患儿青春期开始若预测身高低于- 2.0 SDS，
可考虑加用GnRH类似物，男性患儿也可选用芳
香酶抑制剂

青春期调节剂的潜在问题

缺乏长期有效性和安全性的研究数据

青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的
GH治疗的疗程

观念一：ISS达到近似成人身高后应停药，即生长速率
<2cm/年，和/或男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁

观念二： ISS达正常成人身高范围内（> - 2SDS）可终
止治疗

其他影响疗程的因素

患者家属的满意度

进一步治疗的花费利益分析

其他原因
GH治疗的副作用

ISS患儿GH治疗的可能的副作用与其他GH治疗
适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频
率更小

目前尚无长期副作用的报道

治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和代
谢相关副作用
GH治疗低反应

GH治疗第一年低反应



生长速率SDS < +1或身高SDS变化值 < 0.3-0.5(取决于年龄)
新出现的治疗低反应评价工具

预测模型

特定年龄或特定性别的GH反应图表
处理

在保证依从性的情况下，GH治疗反应低，则应考虑增加剂量

增加剂量后治疗1-2年后，生长速率仍不足则应停止使用GH
未来研究方向

改善诊断手段，帮助划分ISS的不同亚群和评价
治疗反应

引入心理学的评估工具、干预方法和结果

进行控制良好的临床研究以探讨GH和GnRH类
似物联合治疗，芳香酶抑制剂和IGF-I等领域
结 论（1）

ISS特指个体的身高低于给定性别、年龄和人群的平均身高 – 2 SDS，
并且无证据支持其他原因所致的矮小症

美国等规定身高小于- 2.25 SDS的ISS可以考虑GH治疗，矮小的程
度是决定治疗的重要因素

FDA批准的GH治疗ISS的剂量为0.3-0.37 mg/kg/wk，2008年5月
Genotropin 的ISS批准剂量可达0.47 mg/kg/wk

提示GH治疗ISS第一年成功反应的短期生长学特征包括：ΔHt SDS
> 0.3-0.5，第一年身高速度获得值 > 3 cm/年，或HV SDS > +1
结 论（2）

GH治疗的长期疗效好，但治疗反应的变异性很大，与GH治疗开
始年龄、体重、剂量和身高不足程度等因素相关。

IGF-I水平的测定有助于评价依从性，GH敏感性，短期疗效和监
测安全性，但IGF-I是否可作为治疗反应判定的指标还未在长期
研究中得到证实

ISS患儿GH治疗的副作用与GH治疗其他适应症所遇到的副作用
是一致的，但发生的频率更低
当前治疗的热点：过渡期的治疗
* 过渡期（移行期）粗略的界定为自青春期
中后期开始至彻底的成人成熟为止。这
意味着从十几岁的中后期到达到终身高
后6-8年的一段时间（10-18）。
 从儿科向成人内分泌有序转换，以优化
依从性和接受度，并尽量减少治疗中断
。
 改善患者的预后和生活质量。
Consensus statement on the management of the
GH-treated adolescent
in the transition to adult care
过渡期管理目标
1.重新评估病因和疾病特定的处理方法
2.重新评估GH治疗方案;
3.达到完全的成年机体发育，包括瘦体重和BMD;
4.完成青春期、性和生殖的成熟;.
5.减少代谢和心血管疾病的风险;
6.达到成人的心理发育水平;
7.健康教育以确保患儿了解疾病从而在健康监护决
策中发挥自主性。
AACE:Consensus statement on the management of the GH-treated
adolescent
in the transition to adult care
过渡期GHD患儿治疗中的伦理原则

患儿的兴趣是最主要的考虑点，但是父母的态度和社会上的恐矮
心理的正负面影像，知情同意的原则,高迷心窍的问题

促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益及其他治疗方案

GH治疗应以小剂量起始，并将剂量调整到正常化血清IGF-I水平
到相应的性别年龄最近的研究表明这种个体化、逐步、固定剂量
的调整提高了总体耐受性和效果。

治疗的初级目标是达到正常成人身高，
次级目标是接近儿童期正常身高并要注意包括心理等健康

治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通

“公平，公正，公开”的原则
移行期GHD的诊疗思路
Eur. J.Endocrinol. 152 (2005) 165–170
重新评价GH-IGF轴功能

COGHD患儿接受过童年GH治疗，应在达FAH且GH治疗停止至少1个月
后进行重估，在考虑重新开始GH治疗之前查明他们的GH状况。

COGHD患者确诊成人GHD首选的GH兴奋试验是胰岛素耐量试验（ITT）
，GHRH+ARG试验，胰高血糖素试验和单独ARG试验

存在不可逆下丘脑-垂体结构性病变，全垂体功能减退证据（至少3种垂体
激素缺乏）且脱离GH治疗时血清IGF-I水平低于年龄性别相应的参考范围
者被视为GHD，不需要进一步做GH兴奋试验

强烈推荐如IGF-1水平高于相应年龄均值矮小儿童不需做GH激发试验

创伤性脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血目前被认为是引起GHD的疾病。
这些患者GHD可能是暂时；故GH兴奋试验应至少12月后进行
AACE&ESPE
GHD与COGHD的治疗攻略比较
治疗目的
治疗剂量
治疗频率
疗程
儿童青少年
GHD
追赶生长
达到理想FAH
0.5-0.7IU
/kg/W
每日睡前皮下注
射1次
年龄越小，则疗
效越好，持续到
骨骺愈合
CO-AGHD
完全成年机体发育
，包括瘦体重和
BMD，青春期、
性和生殖成熟;.减
少代谢和心血管疾
病的风险;达到成
人的心理发育水平
;
健康教育以确保患
儿了解疾病从而在
健康监护决策中发
挥自主性。
给药方案个体化 每日睡前一次，
，不依赖体重小 对于顺从性差的
剂量起始，逐步 患者则隔日注射
增加到能使IGF- 一次GH注射或每
1正常化而为引 周三次GH，每周
起难以接受的副
的总剂量相同
作用的最小剂量
COAGHD治疗初步结果分析
观察项目
治疗6月（n=25） 治疗1年（n=12）
身高增高(cm)
1.5
2
FAT%(下降)
5.5%
9.2%
BMD%(增加)
2.4%
5.9%
握力增加%
5.7%
6.7%
QOL评分改善%
10%
15%
过渡期GHD患儿的骨量发育问题
骨质疏松症
儿童与青少年
时期骨骼发育
、峰值骨量
随年龄增长
的骨质流失
骨质疏松症是老年时期具有病理结
果的儿童青少年时期疾病
过渡期GHD患者骨量发育情况
身高
SD
-4.29
±
2.12
骨密度Z值
BMI
19.83
±
3.91
腰椎
股骨颈
大转子
股骨干
髋骨
总体
其他
-1.20
±
1.09
-0.83
±
0.83
-0.75
±
0.93
-0.84
±
0.87
-0.76
±
0.87
单样本t
检验：
P=0.00
GHD患者身高显著低于正常参考值，骨密度显著低于健康青少年。
rhGH治疗对过渡期GHD患儿BMD的影响
Z值
腰椎
股骨颈
Ward’s三
角
大转子
股骨干
髋骨总体
治疗前
-1.98
±
0.65
-1.12
±
0.88
-0.46
±
0.84
-0.95
±
0.91
-0.96
±
0.83
-0.90
±
0.88
治疗后
-1.59
±
0.60
-0.65
±
0.68
-0.19
±
0.74
-0.55
±
0.80
-0.84
±
0.81
-0.65
±
0.80
差值
0.21±0.08
配对t检
验
0.46±0.27 0.27±0.19 0.40±0.23 0.12±0.16 0.25＋0.18
P=0.00
P=0.08
P=0.01
治疗后患者骨密度显著高于治疗前患者的骨密度，可认为期6个月
的rhGH治疗能显著提高青少年GHD患者的骨密度
现实问题的提出





史教授：治病不美容
治疗疾病——reduce不利因素
——lessen不利因素——追求完美
——恐矮时代，高迷心窍
重组人生长激素既是一个真实的写照
1985, rhGH的诞生给儿科内分泌带来了极大的改变
治疗原则：少则替代，多则抑制

严重的身材矮小即为残疾，必须得到治疗

hGH疗法是一种能改善身高的安全方法
hGH疗法改善身高的同时能够改善患者生活质量

hGH被用于治疗特发性矮小——即用于增高治疗
Turner syndrome and ……hGH Era
Questions？

对医生来说，按市场的导向来使用GH是否合理呢？

能否用一个人的身高来衡量成功或者更有所作为呢？
test growth effects first
assess rationale and value later

面对一个拥有每年数十亿美元的GH市场，我们如何才能有所为呢？

面对高迷心窍的社会和家长，我们该如何应对？
尤其是社会评价体系的变更?身高标准的变迁？
急功就利的社会期许？迫不及待的要成长？
技术至上论？改善遗传？？？？？？？？
矮小症治疗纳入医保体系之中（异常而非多样性）
身材矮小已经不是一种人群多样性或变异，而是一种残疾或社会心理的异常原因





线性生长的
监测指标
GHD诊断标准
提出质疑
尚不敏感、有效
如：hGH峰值
7 or 10ng/ml
未来工作
重点
如：IGF-1和IGFBP-3
NTproCNP
AGHD，IGHD患者的
发育问题
矮小症患儿的
基因筛查
热点与难点
日益重视
如：血清INSL3
如：GH-N、pit-1
SHOX、GHR等基因
PUMCH的当前工作重点
建立我国儿童青少年以下生长发育相关指标的正常值参考范围
截面和纵向的生长发育
IGF-1、IGFBP3、INSL3等
初步探索其在早期诊断与治疗生长发育相关疾病中的价值
研究影响rhGH促线性生长效应的遗传及非遗传因素
筛查GHR等的基因多态性
建立数学预测模型了解各遗传及非遗传因素对疗效的影响程度
促进rhGH个体化用药，节约医疗成本
筛查矮小症患者及家系的以下基因
如GH-N、pit-1、shox等
初步研究其导致生长发育障碍的机制，探索产前诊断的可能性
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我们很难成为他们
知
识
决
定
高
度
能
力
决
定
高
度