Transcript Document 7313420

白血病
Leukemia
第一节 概述
[概念]是一类造血干细胞的克隆性恶性疾
病，其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成
熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段，在骨
髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚，
并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。
·
·
[分类]
根据白血病细胞成熟程度和自然病程 急性白血病 acute leukemia
慢性白血病 chronic leukemia
根据细胞累及系列分为 急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic
leukemia, ALL)
急性非淋巴细胞白血病 (acute non-lymphocytic
leukemia, ANLL)
慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic
leukemia, CLL)
慢性粒细胞白血病 (chronic myelocytic
leukemia, CML)
•
•
•
•
[发病情况]
我国白血病发病率为2.76/10万。
在儿童及35岁以下成人中居第1位。
死亡率：恶性肿瘤中 6位（男性） 8位
（女性）。
• 发病率：2.76/10万，低于欧美。ANLL
1.62/10万，ALL 0.69/10万，CML 0.36/10
万，CLL 0.05/10万，急性比慢性多，成
人急非淋多见，儿童急淋多见，欧美慢淋
多见。
[病因和发病机制] 人类白血病的病因尚不完全清楚
一、病毒学说
ATL (adult T leukemia)是由HTLV-I (human T lymphocytrophic virus-I, HTLV-I)引起
证据：①己从ATL的恶性T细胞中分离出了HTLV-I（1种C
型逆转录RNA病毒）
②患者白血病细胞染色体DNA中含有HTLV-I前病毒
③将受感染的细胞中提出HTLV-I与正常脐血淋巴细
胞 一起培养，脐血淋巴细胞发育成为ATL特有的
细胞形态
④ ATL患者的血清均可提出HTLV-I抗体
二、电离辐射
①日本广岛与长崎，幸存者中白血病发 病率比
未受照射的人群高30倍和17倍
②与剂量有关
③研究证明强直性脊柱炎用放射治疗, 真红用
32P治疗，白血病发病率>对照
④机理：照射后骨髓受抑制和机体免疫力缺陷，
染色体发生断裂和重组
三、化学因素
①苯己肯定（制鞋发病率>正常3-20倍）
②药物 抗肿瘤药中的烷化剂
乙双吗啉 致chromosome畸变
氯霉素，保泰松
药物所致的多为急非淋
四、遗传因素：占7‰
①单卵双胞胎如一个人AL，另一个的发病率为1/5比双
卵高几倍
②Down Syndrome:+21,白血病发病率50/10万>正常人20倍
③先天性丙种球蛋白缺乏症
④先天性再生障碍性贫血（Fanconi）贫血
⑤ Bloom综合征 先天性血管扩张红斑病
·发病机制：①染色体的断裂和易位（可使原癌基因的位置发生
移动和被激活）
②癌基因的点突变，活化和抑癌基因的失活、丢失
五、其他血液
CML、真红、原发性血小板增多症，骨髓纤维化
MDS、PNH、lymphoma、MM
第二节 急性白血病
（acute leukemia AL）
[概念]
是造血干细胞的克隆性恶性疾病，骨髓中异常
的原始细胞（白血病细胞）大量增殖并浸润各种器
官组织，正常造血受抑，主要表现为贫血、出血、
感染，肝、脾、淋巴结肿大 。
[分类]
① 70年代（1976. Benne等）法、美、英7位学者
提出FAB分型，其后多次加以修改补充
② 70年代中用单克隆抗体发现造血细胞表面抗原，对AL进行
免疫表型分析。
③ C hromosome分析90%AL有核型异常。
④ 80年代提出MIC分型(M：morphology, I: immunology, C:
Cytogenetics)
⑤近年 MICM（MIC加分子生物学）分型
[分类]
急淋
L1
L2
L3
急非淋 M0:
M1:
M2:
M3:
M4:
M5:
M6:
M7：
[急性非淋巴细胞白血病分类]
M0 （急性髓细胞白血病微分化型）
传统的形态学及细胞化学不能肯定有骨髓系分化特征，原
始细胞在光镜下类似L2细胞，核仁明显，胞浆透明
嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer 小体，
·
·
·
细胞化学：髓过氯化物酶（MPO）阳性细胞<3%
苏丹黑阳性细胞<3%
电镜下：MPO（+）
免疫分型：CD33+或CD13+
淋巴系抗原（-），但有时CD7+ 、TdT+
M1（急性粒细胞白血病未分化型）
·
·
未分化原粒细胞 Ⅰ型：胞浆中无颗粒
MPO（+）>3%
Ⅱ 型：胞浆中少数颗粒
>90%（骨髓中非幼
红细胞）
M2（急性粒细胞白血病部分分化型）
原粒细胞≥ 30% （占骨髓非幼红细胞）
≤ 89%
单核细胞< 20%
其他粒细胞>10%
我国分 M2a：即M2型
M2b：嗜中性异常中幼粒细胞>30%
M3（急性早幼粒细胞白血病）
早幼粒细胞≥30%（非红系细胞）
M4（急性粒—单核细胞白血病）
原始细胞占非红系细胞≥30%
各阶段粒细胞30%~<80%
各阶段单核细胞>20%
M4E0 除具M4型特点外，嗜酸性粒细胞≥5%，（非红系细胞）
·
·
·
·
·
·
·
M5（急性单核细胞白血病）
原单+幼单+单核≥80% M5a：原单≥80%
M5b：原单< 80%
M6 （急性红白血病）
幼红细胞≥ 50%
原始细胞（Ⅰ型+ Ⅱ型 ） （非红系）≥ 30%
M7 （急性巨核细胞白血病）
原始巨核细胞 ≥30%
[急性淋巴细胞白血病]
L1：原始及幼淋巴细胞以小细胞为主（直径≤ 12μm）
L2：原始及幼淋巴细胞以大细胞为主（直径>12μm ）
L3：原始及幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致
细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱，染色深
MICM分型
形态学
( morphology)
免疫学
(immunology)
细胞遗传学 (cytogenetics)
分子遗传学 (molecular genetics)
急性髓系白血病（AML）的WHO分类：
1. 有再现性染色体易位的AML
（1）AML伴t(8;21)(q22;q22), AML1(CBF-ā)/ETO
(2）APL t(15;17)(q22;q11-12), PML/RARā
(3) M4EO inv(16)(p13q22)
(4) AML 伴11q23(MLL)异常
急性淋巴细胞白血病（ALL）的WHO分类：
1. 前B细胞急性淋巴细胞白血病
（1）t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL
(2）11q23MLL重组
(3) t(1;19)(q23;q22), E2A/PBX1
(4) t(12;21)(p12;q22), ETV/CBFā
2. 前T细胞急性淋巴细胞白血病
3. Burkitt’s 细胞白血病
[临床表现]
急缓不一 急：突然高热，严重出血
慢：脸色苍白，皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血不止
一、贫血：多为首发症状，呈进行性发展
二、发热：1/2为早期表现，
低热：白血病本身可以
高热：往往提示感染 浅表部位：口腔炎、牙龈炎、咽峡炎
深部：肺感染
肛周炎，肛旁脓肿
致病菌：常见革兰阴性杆菌
三、出血： 40%为早期表现，全身各部位
M3：可并发DIC
死于出血者62.24%，其中87%为颅内出血
四、器官和组织浸润的表现：
（一）淋巴结和肝脾大
·淋巴结肿大：急淋多见
·纵隔淋巴结肿大：T细胞急淋白血病
·肝、脾大：轻、中度
·巨脾：慢粒急变
（二）骨骼和关节
·胸骨下端压痛
·关节、骨骼疼痛：儿童多见
·骨骼剧痛：骨髓坏死
（三）绿色瘤（粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤，
granulocytic sarcoma）
常系及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出，复
视或失明
（四）口腔和皮肤：
牙龈增生肿胀：M4、M5
蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤（皮肤隆起、变硬、紫
兰色结节）
（五）中枢神经系统白血病（CNS-L）
·化疗药物难以通过血脑屏障引起CNS-L，可发生各个时
期，常发生缓解期。髓外复发的根源。
·急淋常见（儿童尤甚）
·CNS-L临床表现：头痛、头晕、呕吐、颈项强直，甚至
抽搐、昏迷
（六）睾丸（浸润）
多为一侧性，无痛性肿大
多见于急淋化疗缓解后男性幼儿或青年，髓外复发的根源
（七）其它器官浸润
心、肺、消化道、泌尿道等
[实验室检查]
一、血象：1.WBC↑ （多数），原始或幼推细胞30%-90%，甚
至>95%
·
·白细胞不增多性白血病：WBC正常或减少（低者
<10×10 /L ）
·血片中可见幼稚细胞
高血细胞白血病：WBC>100×109/L
9
2.HGB↓ （正常细胞性）可见幼红
3.PLT↓ 50%< 60×109/L ，晚期极度减少
二、骨髓像: 1.增生活跃，主要是白血病性原始细胞>30%（占非红系)
“裂孔”现象：原始细胞多，较成熟中间细胞缺如，残
留
少量成熟粒细胞
↓
2.幼红细胞
↓
3.巨核细胞
·低增生性急性白血病：增生低下（约10%ANLL）
原始细胞>30%
·白血病性原始细胞：形态常有异常，胞体大，核浆比例大，核的
形态异常（切迹，凹陷，分叶），染色质粗
糙，排列紊乱、核仁明显
·Auer小体：常见于急非淋。急粒、急单，急粒—单，不见于急淋
三、细胞化学：协助形态学鉴别各类白血病
四、免疫学
白血病细胞免疫学标志 急淋
急非淋
T细胞
B细胞
五、染色体和基因改变
·某些白血病伴有特异的Chromosome和Gene的改变
如M3
t(15i17) (q22;q21)
PML
· Rb失活
RARα
形成PML/RARα融合基因
某些白血病可有N-ras癌基因点突变，活化，抑癌基因P53、
六、粒—单核细胞（CFU-GM） 半固体培养
急非淋（ANLL）CFU-GM 集落不生成或生成很少，集簇↑
意义：缓解时集落恢复生长
复发前集落又减少
七、血液生化改变
血清尿酸增高（尤其化疗期间）
尿中尿酸↑ ，可出现尿酸结晶
DIC时有凝血机制障碍
血清和尿溶菌酶活性 M5↑
急淋↓
急粒不增高
CNS-L：脑脊液压力高，清浊度随所含的细胞数而异。
WBC>0.01×109/L
蛋白质↑ （>450mg/L）
糖定量 ↓
涂片可找到白血病细胞
·
·
·
·
·
·
[诊断和鉴别诊断]
·诊断
临床表现
血象
骨髓象
·鉴别诊断
一、骨髓增生异常综合征（MDS）
RAEB
RAEB-T
·骨髓病态造血，原始细胞<30%
二、某些感染引起的白细胞异常
传单：异淋（形态与原始细胞不同），血清中嗜异性抗
病毒
感染
体效价 ↑ ，病程短，可自愈
百日咳
传染性淋巴细胞增多症
淋巴细胞 （形态正常），良性病程，
可自愈
风疹
三、巨幼细胞贫血：骨髓中原始细胞不多，幼红细胞PAS（-）
（易与M6混淆）
四、AA及ITP
骨髓像各有其特点
五、急性粒细胞缺乏症状恢复期
因骨髓中早幼粒细胞明显增加而易混淆
但该症早幼粒中无Auer小体，多有明确病因（药物或感染）
PLT正常，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常
[治疗]
一、一般治疗
（一）防治感染
1.粒细胞缺乏：“无菌室”、严密消毒，隔离措施、室内用具、食品
均
需灭菌
·
·
·
·
·
·
·
·
皮肤、口腔、肛门、阴道护理，防交叉感染
发生感染时：查胸部X线，反复咽拭子，血、尿、便培养+药敏
病因未明：足量广谱抗菌素
病原体及药物敏感明确：应用敏感药物
真菌感染：氟康唑或两性霉素
病毒感染：阿昔洛韦或干拢素α（IFN-α）等
G-CSF或GM-CSF
大剂量丙球
2.白细胞减少症
预防感染，控制感染
↑→
·碳酸锂：刺激骨髓粒细胞生成
·维生素B4
·鲨肝醇
·利血升
（二）纠正贫血
输血/浓RBC，争取白血病缓解是纠正贫血最有效的方法
（三）控制出血
PLT↑→ 输PLT
DIC：抗凝治疗
鼻及齿龈出血：局部填塞
（四）防治高尿酸血症肾病
白血病细胞大量破坏→ 血、尿尿酸↑ → 肾小管阻塞→
高尿酸血症肾病
少尿
无尿
急性肾功衰竭
处理：多饮水、碱化尿液，别嘌呤醇0.1 Tid PO
如有少尿、无尿→急性肾衰处理
（五）维持营养
补充营养、维持水、电解质平衡，高蛋白、高热量，
易消化食物
二、化学治疗 急非淋
缓解率：60%-85%
五年无病生存率：30-40%
急 淋 缓解率：72%-77%
五年无病生存率：50%
（一）化疗的策略：早期，联合，充分，间歇和分阶段
目的：达完全缓解并延长生存期
完全缓解 1.症状和体征消失
2.血象 Hb≥ 100g（男）或90g/L（女及儿童）
中性粒绝对值≥ 1.5×109/L
PLT ≥100×109/L
外周血WBC分类：无白血病细胞
3.骨髓像 原粒+早幼粒
≤ 5%
原单+幼单
原淋+幼淋
红系
正常
巨核系
·药物组合 ①作用于细胞周期不同阶段
·
联合化疗：诱导缓解治疗，巩固强化治疗，维持治疗
②各药物间相互协同作用，达最大程度杀伤白血病细胞
③各药物副作用不重叠，对重要脏器损伤小
（二）急淋白血病的化学治疗
1.诱导缓解 儿童：VP方案，完全缓解率达80%-90%
成人：VP方案，完全缓解率50%
VLP
VDP
缓解率72%-77.8%
VDLP
·成人ALL应予早期巩固强化治疗，然后继续维持治疗3-4年
·急性白血病化疗药物用法和毒性
• 诱导缓解
• 目前多使用国际标准的VDLP方案：即长春新碱
（VCR）2mg，静脉注射，第1，8，15，22天。DNR
40～60mg/(m2·d)，静脉滴注，第1～3天。左旋门冬酰
胺酶（L-Asp）6 000u/(m2·d) ，静脉滴注，第17～28
天。泼尼松（Pred）30～40mg/(m2·d)，口服，第1～
28天。第14天作骨穿，如仍有较多的白血病细胞，骨
髓增生活跃，则加DNR 40～60mg/(m2·d)，静脉滴注，
第15～16天，第28天再作骨穿，如仍未缓解，间歇
10～14天，继续第2疗程。
2.巩固强化治疗：完全缓解后巩固强化6个疗程
1.4 疗程用原诱导方案
2.5 疗程用依托泊苷（VP-16）+Arc-C
3.6 疗程用大剂量甲氨喋呤，停药12h
以亚叶酸钙解救
·成人ALL：巩固强化间歇期需用巯嘌呤/甲氨喋呤口服
3.维持治疗：可用上述方案，延长间歇期，3-5年。
·中枢神经系统白血病预防
缓解前或至少缓解开始时
用甲氨喋呤+Ara-C（单独或联合使用）
（三）ANLL化疗：诱导缓解、早期强化、定期巩固，勿需长期
维持
1.诱导缓解方案
DA：缓解率85%
HA：缓解率85%
一定通过粒细胞极度缺
乏才能进入缓解期
HOAP：缓解率85%
M3： 维甲酸，缓解率可达85%
亚砷酸：缓解率可达65%-98%
2.巩固强化 ①原诱导方案巩固4-6疗程
②中剂量Ara-C
③与原诱导方案无交叉耐药（VP16+米托葸醌）
时间：每1-2个月化疗1次，共计1-2年，以后停用化疗，密切随访
• 诱导缓解
DA方案： 即柔红霉素（DNR）40～60mg/( m2·d)，
静脉滴注，第1～3天。阿糖胞苷（Ara-C）100～
150mg/( m2·d)，静脉滴注，第1～7天，间歇2周，重复
1～2疗程后，60％～70％病人可达完全缓解（CR）。
HA方案：即高三尖杉酯碱（H）2～4mg/ (m2·d)，
静脉滴注，第1～7天。Ara-C 100～150 mg/( m2·d)，静
脉滴注，第1～7天。其CR率约60％，近似于DA方案。
MA方案：即米托蒽醌（NVT）5～10mg/( m2·d)，
静脉滴注，第1～3天。Ara-C 100～150 mg/( m2·d)，静
脉滴注，第1～7天。米托蒽醌心肌毒性较其他蒽环类药
物小，较适宜于老年人。
• 急性早幼粒细胞白血病的治疗
按FAB分型急性早幼粒细胞白血病
（acute promyelocytic leukemia,APL）
又称AML- M3型。其典型特征有：①骨
髓形态为胞浆含粗大颗粒和Auer小体
（也有微颗粒变异型）的异常早幼粒细
胞增生；②临床常有严重出血，且易合
并DIC和纤维蛋白溶解；③90%的患者
显示特异性染色体异位t(15;17)；④化疗
敏感（化疗耐药发生率小于5%）,缓解
生存期长，但早期死亡率高。
•
1986年我国上海血液学研究所首先应用全反
式维甲酸（all-trans retinoid acid，ATRA）治
疗APL获得成功，一时成为国内外首选取的
APL诱导缓解治疗药物。 ATRA治疗的一般副
反应有口唇、皮肤黏膜干燥、脱屑、阴囊皮炎、
鼻塞、头痛、恶心呕吐、腹泻、骨关节痛及肝
功能异常等。严重副反应主要是维甲酸综合征
（RAS），见于服ATRA后2～28天，主要表现
为发热、呼吸困难、肺间质浸润、心包胸膜渗
出、水潴留、肾损害和心衰等，如不早期识别
并给予皮质激素治疗，患者可能死于进行性缺
氧和多器官衰竭。严重者则应停用ATRA治疗。
与ATRA相关的其他副反应还有颅高压综合征、
高组织胺血症等 。
•
三氧化二砷(As2O3)是传统中药砒霜
的有效成分之一.祖国医学应用砒霜治疗
恶性疾病的历史源远流长.上世纪中后期,
我国学者开始使用As2O3治疗急性早幼粒
细胞白血病(APL)取得巨大成功,我国
SFDA于1999年标准生产As2O3注射液用
于临床,美国FDA也于2000年批准As2O3
注射液上市作为复发性APL二线治疗药
物.近几年的临床应用表明,As2O3在治疗
APL中疗效确切。
（四）其他
①老年患者：减少常规剂量
② 过度虚弱
MDS-RAEB-T
小剂量Ara-c或Hom ivdrop直至缓解
低增生性白血病
继发性白血病
③高白细胞白血病：细胞分离术→ 化疗
④难治及复发：中剂量Ara-C+安吖啶/DNR/米托蒽醌/ VP16
三、中枢神经系统白血病（CNS-L）治疗
CNS-L：骨髓外复发的根源，急淋尤为突出
预防：缓解后鞘内注射甲氨喋呤10mg，2次/w, 共3周
治疗：MTX10-15mg/次，2次/w，直至脑脊液细胞数及
生化检查正常→ 改用5mg-10mg，1次/6-8w,随全
身化疗结束而停用。
如MTX疗效欠佳，可改用Ara-c，同时用可颅部
放射线照射+脊髓照射（骨髓抑制重）
MTX：可引起急性化学性蛛网膜炎—脑膜刺激征
四、睾丸白血病治疗：放疗
即使一侧睾丸肿大，也需采用两侧放疗
五、骨髓移植（bone marrow transplantation, BMT）
可使白血病患者接受超大剂量化疗与放疗，植活的异基因
骨髓中的免疫活性细胞能通过抗原的差异而清除残留或再生的
白血病细胞
自体骨髓移植（autologous BMT, ABMT）
骨髓移植
异体骨髓移植 异基因BMT（allogeneic BMT,allo-BMT）
同基因BMT（syngeneic BMT,syn-BMT）
目前认为除标危组急淋因化疗效果好，不必在
CR1进行BMT外，所有AL只要有HLA匹配的同胞
供髓者都应有尽在CR1期进行allo-BMT，年龄<50
岁为妥
·
·
1990，E. D Thomas 获诺贝尔奖（allo-BMT先驱作用）
BMT 应用：血液病，突体瘤，遗传病和免疫疾患
优点：重建造血和重建免疫, 使AL能耐受起大剂量化疗与放疗。
·
allo-BMT 优点：植活的异基因骨髓有过继性免疫治疗。
缺点： GVHD，合并症多。
·
syn-BMT
优点：无GVHD，合并症少，安全性大
缺点：无过继免疫治疗作用，免疫缺陷，易复发
·欧洲自身骨髓移植协作组1990报告
ALL： 7年无病生存48%± 2%
ANLL：7年无病生存44%± 5%
·造血干细胞移植
allo-BMT
syn-BMT
ABMT
blood stem cell transplantation, BSCT
cord blood stem cell transplantation,
CBSCT
[预后] 未经治疗的AL平均生存期3个月
ALL 1-9y预后好
<1y/>9y/中青年/成年预后差
>60y预后最差
ANLL：随年龄预后差
其它预后差因素 WBC>50×109/L
PLT<30×109/L
Chromosome: 5-, 7-, 5q-, 7q-/超二倍体
t(9;22) → ALL
继发于放、化疗AL
MDS-RAEBT-→ AL
多药耐药
化疗后白血病C↓ 慢或需长期化疗才能缓解
预后好 M3
t（8;21), inv(16), +21
·
·
·
·