Transcript 白血病1
白 血 病 leukemia 中南大学湘雅医院血液科 舒毅刚 概 述 白血病 白血病是累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤。 瘤细胞特点：增殖失控、分化障碍、凋亡受阻， 白血病细胞大量增生累积并浸润全身器官和组织， 而正常造血受抑制。 临床特点：患者可出现贫血、感染和出血—全血 细胞减少。浸润组织器官—肝脾、淋巴结、睾丸肿 大；牙龈增生；皮肤、骨骼、中枢神经系统病变。 根据白血病细胞分化成熟程度白血病可分为急性 和慢性两大类。 白血病.概述 发病情况 我国发病率为2.76/10万，在恶性肿瘤中居第6位 （男）或第8位（女），儿童及35岁以下成人中居 第1位。以急非淋最多见，其次为急淋，慢淋少见， 男＞女。 成人以急粒多见，儿童以急淋多见。慢粒随年龄 增长而增加；慢淋多见于老年，欧美多见。 病因和发病机制 白血病.概述 病毒：HTLV-1、EBV，HIV 等 电离辐射：X-射线、γ-射线、电离辐射，如核爆炸时以及某 些疾病（真红、强脊炎）放疗时，多引起急淋。 化学因素：苯及含苯的有机溶剂；抗肿瘤药 如烷化剂等多 引起急非淋；乙双吗啉、氯霉素、保泰松等可能致白血病，在 白血病出现之前常表现为全血减少。 遗传因素：单卵孪生子； 21三体综合征；先天性再障；慢 粒ph染色体断裂等。 其它血液病：MDS、MM、PNH、MPD、Lymphoma等。 急性白血病 白血病 临床表现 起病急缓不一。 大多起病急骤，多以发热、多部位出血（可有 严 重出血倾向）或骨关节疼痛为首发症状。 起病慢者多以苍白、乏力、虚弱等开 始，进行 性加重。 临床表现 急性白血病 正常细胞减少症群 贫血：半数就诊时已有重度贫血；常为首发表 现，进行性加重。 发热：半数以发热为早期表现，可出现在病程 的任何时期，热型不规则，高热多为感染。 出血：出血部位以颅内出血最严重，皮肤、黏 膜、阴道流血最常见，M3型易致DIC，引起广泛严 重出血。 临床表现 急性白血病 白血病细胞增多症群 肝脾淋巴结肿大：所有类型白血病均可导致,不同类型 导致肿大的程度不同。 骨关节疼痛：如胸骨压痛；骨关节疼痛以儿童多见； 骨髓坏死时剧痛;ANLL可导致绿色瘤。 口腔及皮肤：M4或M5时可致牙龈增生肿胀,呈海绵状, 有出血及明显牙痛;亦可有皮肤粒细胞浸润或皮肤溃疡。 临床表现 急性白血病 白血病细胞增多症群 CNS白血病：因为化疗药物难以透过血脑 屏障，可发 生于各期,缓解期多见，以ALL 最 常见，儿童尤甚；可有头 痛、呕吐、颈抗、抽搐及昏迷，脑脊液检查可确诊。 睾丸：仅仅次于CNSL的髓外复发根源，可出现无痛性 肿大，多为一侧，男性小儿急淋多见。 其它：消化道，呼吸道，心血管,泌尿生殖道系统浸润 及电解质异常。 实验室检 血象 查 急性白血病 大多数白细胞升高，晚期更显著，可达100×10 e9/L以上，为高危白血病；少数可正常或减少，可达 1×10 e9/L以下，为非白血性，前者外周血中可找到 原始幼稚细胞。 可有不同程度的正常细胞正色素性贫血，可有幼 红细胞。大多血小板减少，晚期极度减少。 实验室检 骨髓像 查 急性白血病 增生极度活跃，主要为白血病细胞，有裂孔现 象（较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒 细胞），细胞形态有异常； 原始细胞占骨髓有核细胞 ≥30%可确诊； 低增生性AL：增生低下，但原始细胞≥30%； Auer小体仅见于ANLL，常见于M3。 实验室检 查细胞化学染色 急性白血病 染色方法 急淋 过氧化酶染色 (POX) （一） 非特异性酯酶染色 （NSE） （一） 糖元染色 （PAS） +～++ 急粒 急单 ++～+++ -～+ -～+ -～+ ++～+++ (能被NaF抑制) +～++ 实验室检 查过氧化物酶（POX）染色 正常细胞染色反应：主要存在于髓系细胞胞质中。 原粒细胞常呈阴性反应，从早幼粒细胞阶段起呈阳性 反应，细胞愈成熟POX反应愈强烈。N常>98%，积分 值350-400。E强阳性，B呈阴性；原单阴性，幼单弱阳 性；淋巴、巨核及红系阴性。 临床意义：AML-M2:细胞分化较好时阳性率可 >20%，粗颗粒型。棒状小体（+），M0、M1有时呈 （-）。M3强阳性。M4阳性，原粒和原单应通过酯酶 染色鉴别。M5弱阳性或阴性，颗粒细小。急性巨核细 胞白血病阴性。POX获得性缺陷症呈阴性。 实验室检 查 酯酶染色：特异性酯酶（SE）和非特异性酯 酶（NSE） 临床意义：SE是粒系细胞所特有，即萘酚 AS-D氯乙酸酯酶，称为粒细胞酯酶。原单、 幼单及单核细胞的SE和NSE都呈阳性或强阳性， 但其阳性反应能被NaF抑制。 实验室检 查中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）： 主要存在于成熟的中性粒细胞胞质中。正常NAP阳性率10-40%， 积分值7-51。 临床意义： （一）鉴别感染性疾病的类型，细菌感染特别是化脓性感染显著增 高，病毒感染一般不增高 （二）某些血液病的鉴别诊断： 1.CML和类白血病反应：前者显著减低或阴性，病情缓解可恢复 正常，急变后可增高；后者阳性率明显增高。 2.AA和PNH：前者增高，后者降低活性减低。 3.真红和继发性红细胞增多：前者活性明显增高，后者无明显变化。 实验室检 查糖原染色（PAS）: 正常细胞染色反应：原粒、早幼粒阴性，成熟阶段粒系呈阳性， 巨核系和血小板呈强阳性。淋巴单核细胞呈弱阳性。幼红细胞和红 细胞均呈阴性。 临床意义：急淋、淋巴瘤白血病：白血病细胞均呈强阳性。急性 原粒细胞白血病细胞呈阴性。急单白血病细胞呈弱阳性。 慢性淋巴增殖性疾病:传单、传淋及其他病毒感染都呈阴性或弱 阳性。慢淋白血病都呈阳性。 幼红细胞增殖性疾病：急性红血病、红白血病等幼红细胞显著阳 性，MDS幼红细胞反应可增强。巨幼贫和溶贫幼红细胞呈阴性。 实验室检查 急性白血病 免疫学检查：可区别急淋和急非淋白血病，而且可 将各亚型的白血病细胞加区别（表6-9-2）。 染色体和基因改变：M3 t(15;17)（q22;q21）形成 PML/RARa融合基因，是维A酸治疗有效的分子基 础。 粒-单系祖细胞半固体培养。 血液生化改变：尿酸升高、凝血功能异常等。 诊 断 急性白血病 诊断依据：临床表现、BR、BM、MICM分型 根据FAB分型诊断标准急性白血病分为 急淋： L1型：以小细胞为主 L2型：以大细胞为主 L3型：细胞大小均匀 急非淋：共分8型：M0—M7 诊 断 急性白血病 M0：急性髓细胞白血病微分化型 M1：急粒未分化型：原粒≥90% M2：急粒部分分化型：原粒占30-89% M3：急性早幼粒细胞白血病：早幼粒≥30% M4：急粒-单：原始非红系＞30%，单核＞20% M5：急单：原幼及成熟单核≥80% M6：急性红白血病：幼红≥50%，非红原始≥30% M7：急性巨核细胞白血病：原巨核≥30% ANLL 急性白血病 M1, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000 急性白血病 M2, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000 急性白血病 M3, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000 急性白血病 M4, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000 急性白血病 M5, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000 急性白血病 M6, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000 急性白血病 M7, Bone marrow smear, May-Giemsa stain x1000 诊 断 WHO关于AML分类 AML伴重现性遗传学异常 AML伴多系增生异常 AML治疗相关性 AML非特指（无法归类） 急性白血病 诊 断 急性白血病 AML伴重现性遗传学异常 AML伴t(8;21)(q22;q22);(AML1/ETO) AML伴骨髓异常嗜酸性粒细胞 inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)等 M3(AML伴t(15;17)(q22;q12) (PML/ RARa及变型） AML伴11q23(MLL)异常 诊 断 急性白血病 AML伴多系增生异常 此前有MDS或骨髓增生异常/骨髓增生性疾病 此前无MDS AML和MDS ，治疗相关性 烷化剂相关 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关（有些可能是 淋系的） 其他 诊 断 急性白血病 AML，非特殊型（沿用FAB分类） M0 ：AML， 微分化型 M1：AML， 未成熟型 M2：AML，伴成熟型 M4：急粒-单 M5: M5a 和 M5b M6：急性红白血病 M7：急性巨核细胞白血病 急性嗜碱性粒细胞白血病 急性全髓增殖伴骨髓纤维化 髓系肉瘤 鉴别诊断 急性白血病 MDS：原始细胞小于30%。 某些感染：传单，传淋，百日咳，风疹等，细 胞形态不同于白血病。 巨幼贫：原始细胞不增多。 再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜 急性粒细胞缺乏症恢复期 治 疗 急性白血病 一般治疗 (1)高白血病细胞紧急处理; (2) 防治感染; (3) 纠正贫血; (4) 控制出血，M3患者需防治DIC; (5) 防止高尿酸血症; (6) 维持水电解质平衡； (7) 对症处理。 治 疗 急性白血病 一般治疗 ①紧急处理高WBC血症：单采、化疗、水化等。 ②防治感染：强力抗菌素、刺激因子等。 ③成分输血：预防严重出血，纠正贫血等。 ④防治尿酸性肾病：水化，碱化尿液，别嘌呤醇。 ⑤维持营养，对症支持。 治 疗 急性白血病 抗白血病治疗 仍是目前主要措施 目的：杀灭大量白血病细胞、解除受浸润组 织症状、恢复造血功能、提高完全缓率、延 长生存期、争取治愈 治 疗 急性白血病 化疗原则 早期：一旦确诊尽快化疗； 联合：使用细胞周期特异性和非特异性药物联合以协 作用、提高疗效； 充分：使用最大耐受量； 间歇：有利于机体造血恢复，同时使休止期白血病细 胞进入增殖期以利杀灭 持续：CR后需巩固强化治疗，以防复发、延长生存期 疗效标准 急性白血病 CR：1)骨髓象:原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单+幼稚单核细胞或原淋+幼稚淋 巴细胞)≤5%,红细胞及巨核细胞系正常.M2b型:原粒Ⅰ型+Ⅱ型≤5%,中性 中幼粒细胞比例在正常范围.M3型:原粒+早幼粒 ≤5%.M4型:原粒Ⅰ、Ⅱ 型+原单及幼稚单核细胞≤5%.M6型:原粒Ⅰ、Ⅱ型≤5%,原红+幼红以及 红系细胞比例基本正常.M7型:粒\红二系比例正常,原巨+幼稚巨核细胞基 本消失. 2)血象:Hb≥100g/L(男)或≥90g/L(女及儿童),中性粒细胞绝对值 ≥1.5×10(9)/L,血小板≥100×10(9)/L,外周血分类中无白血病细胞. 3)临床无白血病浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常. PR：部分缓解:骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原单+幼单或原淋+幼淋)＞5% 而≤20%;或临床、血象2项中有1项未达完全缓解标准者. NR：骨髓象、血象及临床3项均未达上述标准者。 治疗策略 急性白血病 ① 诱导缓解：以迅速达到CR ② 缓解后治疗：巩固强化、维持治疗 目的：以争取长期无病生存和痊愈； 原因：CR仅是幼稚细胞≤5%，不代表治愈； 手段：主要为化疗和HSCT。 ALL的治疗 急性白血病 诱导缓解 VP、VDP：CR：儿童：80-90% 成人：50%，且易复发 VDLP：成人CR可提高至72-78% ※鞘注防治CNSL。 ALL的治疗 急性白血病 缓解后治疗 巩固强化：1、4疗程以原诱导方案 2、5疗程以EA方案 3、6疗程以大剂量MTX（需CF4解救） 间歇期：6-MP及MTX交替口服 维持治疗：仍可选用巩固期方案，渐延长间歇期 HSCT：对治愈成人白血病至关重要 AML的治疗 急性白血病 诱导缓解：DA：CR85%（或IDA） HOAP或HA：CR60-80% 巩固强化：原诱导方案巩固4-6疗程；中、高剂量 Ara-c 为基础的化疗方案，单用或加用D、M；换用 新的方案 维持治疗：巩固后1-2年可延长时间间歇化疗，不 须长期维持。 急性白血病 其它情况化疗 老年：耐受性差，化疗剂量应偏小，个体化治疗。 过度虚弱者:不宜联合化疗，可小剂量Ara-或HHT、 CAG治疗，此方案亦可用于MDS、低增生性白血病和 继发性白血病。 其它情况化疗 急性白血病 高白血性白血病：先行WBC清除术（单采、羟 基脲、DXM），然后再化疗。 难治性白血病：中高剂量Ara-c，也可加用蒽环 类药物。 APL的治疗：维A酸、砷剂和联合化疗。 急性白血病 髓外白血病的治疗 中枢白血病的治疗:原用于急淋预防治疗，目前已 用于急非淋预防处理，CNSL常为复发根源，常用 MTX+DXM鞘内注射预防，治疗CNSL时亦可加用 Ara-c。 睾丸白血病的治疗（急淋多见）：药物疗效差，可 放疗，双侧均照射。 急性白血病 免疫及生物治疗 可用干扰素、单抗、基因治疗，疗效难肯定 BMT/HSCT 最有效方法之一，有望治愈AL ①异基因移植 ②自体移植 ③脐血干细胞移植主要用于儿童 预 后 急性白血病 不治疗则生存3±月，经现代方法治疗不 少患者可CR以致长期存活。 1-9岁ALL且WBC＜50×109/L、Pt＞30×109/L 及APL预后最好。 老年及继发性白血病预后较差。 慢性粒细胞白血病 （chronic myelogenous leukemia CM L） 临床表现 约占白血病的15%～25%。 发病年龄以30～40岁居多，20岁以下少见，男性略 多于女性。 可分为三期：慢性期（稳定期）、加速期（活动期） 和急变期。 白血病 临床表现 经过缓慢 大部分病例（约70%）最后导致急变。 早期可没有任何症状，一般早期出现的症状：往往是乏 力、低热、出汗、体重↓等代谢↑的表现。 脾大 是突出的体征，一般病人就诊时常已达脐上 下有的甚至达盆腔。 慢性粒细胞白血病 临床表现 白细胞极度增高可出现“白细胞淤滞症”。 进入加速期病人常有发热虚弱，脾进行性增大，胸 骨和骨骼疼痛，贫血和出血，原有药物失效。维持几个 月到数年。 急性期表现同急性白血病。 慢性粒细胞白血病 实验室检查 血象 Hb：早期Hb轻度或中度↓，随着疾病发展逐渐加重 WBC：大多20～40万/mm3（200～400×109/L）最高达 100万，粒系占90%以上，血片中可见各阶段粒系细胞， 以中、晚、杆为主。E、B↑是慢粒特征之一，原+早幼 <10%。 血小板：早期↑、晚期↓。 中性粒细胞硷性磷酸酶↓或消失。 慢性粒细胞白血病 Here is a view of a peripheral blood smear in a patient with CML. Often, the numbers of basophils and eosinophils, as well as bands and more immature myeloid cells (metamyelocytes and myelocytes) are increased. Unlike AML, there are not many blasts with CML. 实验室检查 骨髓检查 增生明显至极度活跃，以粒系增生为 主，中、晚、杆↑，原+早<10%。B、E↑巨 核细胞↑或正常。 慢性粒细胞白血病 实验室检查 细胞遗传学及分子生物学改变 90%以上的病人血细胞中出现 Ph染色体即t(9;22) (q34; q11)，为9号染色体长臂上C-ab1原癌基因易位 至22号长臂的断裂点集中区形成bcr/abl融合基因。 Ph染色体可见于粒、红、单核及巨核细胞。 慢性粒细胞白血病 Myeloid cells of CML are also characterized by the Philadelphia chromosome (Ph) on karyotyping. This is a translocation of a portion of the q arm of chromosome 22 to the q arm of chromosome 9, designated t(9:22). 实验室检查 血液生化 vit B12浓度及vit B12结合力均显著↑，是 本病特点之一，增高的原因：是由于白血病 性粒细胞产生过多的转运蛋白有关。 血清尿酸↑，尤其在治疗后更为明显。 慢性粒细胞白血病 诊 断 凡发现时间较短的巨脾，并有贫血、乏力、多汗等 症状的病人，均应考虑慢粒的可能。 慢粒诊断标准： ①贫血或脾大； ②血WBC↑，中、晚杆↑，原+早<10%，E、B↑；③ BM增生↑↑，原+早<15%, B、E↑；④AKP↓； ⑤Ph(+)或分子生物学改变；⑥外周血淋巴细胞<10% 以上6项中具备4项以上诊断可成立。 慢性粒细胞白血病 鉴别诊断 Ph染色体阳性的其他白血病 其他原因引起的脾大 类白血病反应 骨髓纤维化 慢性粒细胞白血病 分期诊断 确诊后还需 做分期诊断 慢性期 加速期 急变期 慢性粒细胞白血病 分期诊断 慢性期 临床症状：无或有低热、乏力，多汗，体重减轻和脾大等。 血象：WBC↑，主要为中性中幼、晚幼和杆状粒细胞，原始细 胞<10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多，可有少量幼红细胞。 骨髓象：增生活跃，以粒系为主，中晚粒细胞和杆状核粒细 胞增多，原始细胞<10%。 CRU-GM:培养集落和集簇较正常明显增加。 慢性粒细胞白血病 分期诊断 加速期 具有下列之二者，可考虑本期 ①不明原因发热，贫血和出血加重，可伴有骨骼疼痛 ②脾进行性增大③非药物引起的血小板减少或增加 ④原始细胞在血或骨髓中占10~20% ⑤嗜碱粒细胞在外周血中>20%⑥骨髓中有明显的胶原纤维增生 ⑦出现Ph染色体以外的染色体畸变 ⑧抗慢粒白血病的化疗药物治疗无效 ⑨CFU-GM培养集簇增多，集簇和集落的比值增高。 慢性粒细胞白血病 分期诊断 急变期 加速期的临床症状进一步恶化，如有下列之一即可诊断本期 ①原始细胞或原淋巴细胞+幼淋巴细胞，或原单+幼单在血或 骨髓中>20% ②外周血中原始细胞+早幼粒细胞>30% ③骨髓中原始细胞+早幼粒细胞>50% ④有髓外原始细胞浸润的临床表现和病理证据 慢性粒细胞白血病 治 疗 羟基脲 慢性期的治疗 白消安 传统治疗 小剂量Ara-c 联合化疗 化疗 酪氨酸激酶抑制 剂：甲磺酸伊马 分子靶向治疗 替尼、ＡＭＮ１ ０７、达沙替尼 慢性粒细胞白血病 治 疗 慢性期的治疗 α-干扰素，对慢粒有效，能抑制ph(+)细胞转为(-)。 脾切除和脾放疗：脾切除经观察并无延长生存。 白细胞单采：主要用于白细胞淤滞症。 造血干细胞移植。 中医中药。 慢性粒细胞白血病 治 疗 急变期的治疗 同急性白血病，但病人 耐受性差，缓解率低且 缓解期短 慢性粒细胞白血病 预 后 化疗后中位生存期约39~47个月。5年生 存率25%~50%，个别可生存10~20年。 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 （chronic lymphocytic leukemia CL L） 临床表现 90%的病人在50岁以上发病，男性略多于女性。 早期可无症状或乏力疲倦，后期出现食欲减退、 消瘦、低热、盗汗及贫血等。 浅表淋巴结肿大，肝、脾肿大。 白血病 临床表现 50%患者有皮肤表现，如结节、红皮病等。 约8%的病人可发生自身免疫性溶血性贫血。 由于免疫功能减低，常易感染。 慢性淋巴细胞白血病 实验室检查 血象 WBC：＞10×109/L，一般在30～100×109/L，以 成熟小淋巴细胞增多为主>50%，甚至高达>90%， 淋巴细胞绝对值≥5×109/L以上，持续4周以上。 血片中涂沫细胞↑，也是慢淋血象特点之一。 血小 板：早期↑、晚期↓。 Hb：早期Hb轻度或中度↓，随着疾病发展逐渐加 重，可有自身免疫性溶血。 pt:可减少。 慢性淋巴细胞白血病 实验室检查 骨髓检查 增生活跃，主要是淋巴细胞显著↑＞ 40%，主要是成熟淋巴细胞，有时可见少 数幼淋细胞。 慢性淋巴细胞白血病 CLL,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x1000 实验室检查 免疫学分型 淋巴细胞具有单克隆性，血中丙种（r） 球蛋白↓。 染色体 约有50%病人有染色体异常。B细胞慢淋 以+12、14q+等常见，T细胞慢淋以inv(14)等常 见。 慢性淋巴细胞白血病 临床分期 A期 淋巴细胞增多，仅<3个区域的淋巴组 织肿大。 B期 淋巴细胞增多，有3个或3个以上区域 的淋巴组织肿大。 C期 与B期同，尚有贫血或血小板减少。 慢性淋巴细胞白血病 诊断和鉴别诊断 根据临床表现及血中持续淋巴细胞增多， 绝对值≥5×109/L，骨髓淋巴细胞>40%，以及 免疫学表面标志可以作出诊断和分类。但需除 外其它引起的淋巴细胞增多的疾病，如病毒感 染，传单、结核等。 慢性淋巴细胞白血病 治 疗 原则 A期病人不需治疗，定期观察。 B期和C期需要治疗。 化疗 苯丁酸氮芥是目前治疗慢淋或加用强的松， 或CTX +强的松。 放疗局部照射，全身照射也能在部分病人。 如并发自免溶贫：先可用激素，若疗效不佳， 脾大也可考虑脾切除。 慢性淋巴细胞白血病 预 后 病程长短不一，可长达10余年，平均为 3~4年。主要死亡原因为骨髓衰竭导致严重贫 血、出血或感染。 慢性淋巴细胞白血病