Transcript “成人” = 年龄> 35岁成人急性淋巴细胞白血病背景儿童ALL

ALL CR1移植的时机、方法和细胞来源
Hillard M. Lazarus, MD, FACP
Professor of Medicine
Director of Novel Cell Therapies
University Hospitals Case Medical Center
Case Western Reserve University
成人急性淋巴细胞白血病
在本文中的定义
Ph染色体 t(9;22)(q34;q11) 阴性
“成人” = 年龄 > 35岁
成人急性淋巴细胞白血病
背景
• 儿童 ALL: 85% 治愈率
• 成人ALL: 不同的生物学和治疗结果
• 年龄< 60岁病人~ 90%完全缓解
• 但是，尽管艰巨、长期的治疗:
•
< 60岁病人 5年生存率 30-40%
•
> 60岁病人 5年生存率 <15%
复发后5年生存率仅7%: 第二次机会非常少
成人急性淋巴细胞白血病
MRC UKALL XII / ECOG 2993: N=1,929
诱导治疗
HLA供者
< 50 (或 55) 岁
无供者
随机
分配
大剂量
氨甲喋呤x 3
同胞
异基因移植
自体移植
巩固治疗/
维持治疗
JM Rowe, MRC & ECOG. Blood 106: 3760-3767, 2005
AH Goldstone, MRC, ECOG. Blood 111: 1827-1833, 2008.
成人急性淋巴细胞白血病
临床和实验室危险因素
因素
预后相关性
年龄
年龄越大预后差
CNS 受累
预后略差
诊断时WBC计数
差: B 细胞 >30,000/μL; T 细胞 >100,000/μL
免疫表型
B-ALL:CD20和CD25 表达预后差
T-ALL: CD13差; CD1a好
细胞遗传学异常
差: t(9;22); t(4;11); t(1;19); complex (>5);
亚二倍体; 近四倍体; BCR-ABL-like
好: 高二倍体; del 9q
分子异常
差: JAK2; IKFZ1; PAX5; TLX3; BAALC
好: TLX1
JM Rowe. Br J Haematol 144: 468-483, 2009.
B Oran, DJ Weisdorf. Curr Opin Hematol 18: 395–400, 2011.
R Bassan, D Hoelzer. J Clin Oncol 29: 532-543, 2011.
J-M Ribera. Curr Opin Oncol 23: 692–699, 2011.
成人急性淋巴细胞白血病
临床和实验室危险因素 (续)
治疗后因素
预后相关性
达到最初反应的时间
差: 4周内未CR
微小残留病
差: 在不同时间点可检测到
JM Rowe. Br J Haematol 144: 468-483, 2009.
B Oran, DJ Weisdorf. Curr Opin Hematol 18: 395–400, 2011.
R Bassan, D Hoelzer. J Clin Oncol 29: 532-543, 2011.
J-M Ribera. Curr Opin Oncol 23: 692–699, 2011.
急性淋巴细胞白血病
“BCR-ABL-Like”
JR Downing, CG Mullighan. Am Soc Hematol Educ Prog 118-22, 508, 2006.
ML den Boer, Erasmus. Lancet Oncol 10: 125–134, 2009.
前景 缓解后研究
化疗与自体移植与异基因移植
设计和结果
成人急性淋巴细胞白血病
自体移植和化疗
自体移植没有效果 (与 Ph阳性ALL不同)
AH Goldstone, MRC, ECOG. Blood 111: 1827-1833, 2008.
成人 ALL 缓解后
> 100 例/试验:年龄 15-64岁
研究组
/年份
PETHEMA
2005
MRCECOG
2008
HOVON
2009
JALSG
2011
病例
数
156 OS:
无病生存率或总生存率
有供者
无供者
40% @ 5 yr
49% @ 5 yr
41% @ 5 yr
35% @ 5 yr
62% @ 5 yr
257 DFS: 60% @ 5 yr
52% @ 5 yr
42% @ 5 yr
1031 高危
OS:
标危
OS:
649 高危
OS:
标危
OS:
54% @ 10 yr
40% @ 10 yr
38% @ 10 yr
25% @ 10 yr
移植 意向性治疗试验
供者/无供者研究的缺陷
•
在不同时间点设计 供者/无供者
• 同胞所处“地理”位置影响了寻找时间
–如果无同胞, ?在诊断时分配到“ 无供者”
•
以往的研究: 没有处理无关供者
•
“相对” 低强度诱导治疗
– CALGB AYA study 10403
•
不是所有“供者” 被分配进行移植
–医生的偏差和患者拒绝
可替代供体
移植物来源的考虑
时间设限偏差可能提高URD 疗效:
需要纠正
J Mehta. Blood 112: 447-448, 2008
急性淋巴细胞白血病
Leukemia-Free Survival
相合-相关与相合-无关供者
N=483
N=189
O Ringden, CIBMTR. Blood 113: 3110-3118, 2009.
ALL可替代移植物来源
UCB 与 相合无关供者: 回顾性
作者/
研究组
病例数
TRM/NRM
复发
DFS/LFS/OS
Eapen:
CIBMTR,
EBMT
165 UCB
33% @ 2 yr
-
44% @ 2 yr
1360 MUD 40% @ 2 yr
-
50% @ 2 yr
Atsuta:
Japan
Ferra:
GETH,
PETHEMA
114 UCB
24% @ 2 yr 31% @ 2 yr
49% @ 2 yr
222 MUD
25% @ 2 yr 24% @ 2 yr
57% @ 2 yr
87 UCB
31% @ 1 yr 29% @ 5 yr
33% @ 5 yr
62 MUD
48% @ 1 yr 29% @ 5 yr
22% @ 5 yr
移植物来源 ALLCR1 PhUCB 与相合相关&无关供者
Overall Survival
95 UCB, ‘CB’
388 相关, ‘RD’
434 无关, ‘URD’
Cumulative incidence relapse
S Nishiwaki, Japan Society for HCT. Proc ASCO 2012 (abstract #6533).
降低处理强度
依赖于 “异基因效应 ”
GVL效应在成人ALL的证据?
是
PL Weiden, FHCRC. NEJM 300: 1068-1073, 1979
• 163例移植无GVHD与 79例移植有GVHD
• 相对复发率有 GVHD 低2.5 倍(p<0.01)
• 抗白血病效应在ALL中比 AML显著
AH Goldstone, UK MRC & ECOG. Blood 111: 1827-1833, 2008
• 239例: 复发率 有供者24%与无供者49% (p<0.00005)
• 高危: 复发率 有供者37% vs 无供者63%(p<0.00005)
成人急性淋巴细胞白血病
降低处理强度
作者/中心
复发
DFS/LFS/OS
24 (11)
21% @ 2 yr
62% @ 2 yr
22 (12)
36% @ 3 yr
50% @ 3 yr
Cho:
Korea
37 (30)
20% @ 3 yr
64% @ 3 yr
Nishiwaki:
Japan
26 (21)
26% @ 2 yr
63% @ 2 yr
Mohty:
EBMTR
127 (105)
47% @ 2 yr
32% @ 2 yr
Marks:
CIBMTR
93 (55)
35% @ 3 yr
45% @ 3 yr
Stein:
City of Hope
Bachanova:
U Minnesota
病例数 (CR1)
急性淋巴细胞白血病 PhRIC 与 Full-Intensity in CR1/CR2:
生存率
100
Survival (%)
75
Full-intensity conditioning
(n=1,428)
50
25
Reduced-intensity conditioning
(n=93)
0
0
2
4
6
8
Years
DI Marks, CIBMTR. Blood 116: 366-374, 2010.
10
E1910 INTERGROUP
新诊断 Ph-, 年龄35-70岁
诱导缓解/巩固; 开始寻找供者
缓解
加强治疗
MRD 评估
随机 (分组):
目的: 在给予Blinatumumab后化疗与HCT; MRD 状态
Blinatumomab
双特异性抗CD3、
抗CD19 抗体
无 Blinatumomab
化疗± Blinatumomab 与 HCT (选择的)
微小残留病
Proportion leukemic cells
白血病理论上的时间表
微小残留病 （MRD）评估
100
10-1
Complete remission
Hematologic relapse
检测限度
形态学
10-2
MRD persistence
10-3
MRD relapse
10-4
10-5
Complete MRD response
MRD为基础的缓解评估
M Brüggemann, et al. Blood 2012
下限
MRD 方法
敏感度极限
MRD 方法
微小残留病
方法
• 检测敏感度至少达到 1:10,000细胞
• 分子
• T细胞受体(TCR) 基因克隆性重排
• 免疫球蛋白(Ig) 基因克隆性重排
• 流式细胞术
• 白血病相关表型 (flow)
• 将来: 高通量测序普遍扩增抗原受体基因片段 : 更敏感; use
E1910
M Faham, D Campagna, et al. Blood 2012
成人急性淋巴细胞白血病
MRDneg 比MRDpos 预后好
MRDneg 患者= < 10-4 采用PCR方法 全部阴性@ 16 周& 22周; 其他患者归为
MRDpos
R Bassan, Northern Italy Leukemia Group. Blood 113: 4153-4162, 2009
微小残留病: ALL
Kiel MRD 会议
技术
PCR Ig 基因 &
TCR 基因
多参数
流式细胞术
优点
敏感度高
标准化程度高
缺点
费时
需要丰富的知识和经验
DNA稳定
昂贵
定量
低细胞水平
快速
需要丰富的知识和经验
3-4色敏感度低(现在大多
适用于绝大多数病例 使用6色)
M Brüggemann, Kiel MRD Conference. Leukemia 24: 521-535, 2010
M Brüggemann, et al. Blood 2012
微小残留病: ALL
MRD 阳性患者
MRD pos @ 16 & 22 wk correlated with 10 wk
R Bassan, Northern Italian Leukemia Group. Blood 113: 4153-4162, 2009
微小残留病
未解决的问题
• 在欧洲应用广泛; 在美国和其它地区还需推广
• 检测需要时间; 实时进行
• 确定最佳检测方法
• 方法和定义的标准化
• 确保可比性
• 在哪个时间点检测?
• 成本增加; 谁来支付?
• 治疗中的变化的影响?
• 移植(阳性) 与 非移植 (阴性)
小结
移植需考虑的因素
ALL CR1 病例 年龄35-70岁
推荐移植的可能性
Variable
临床& 实验室危险度
诱导 & 巩固治疗
同胞相合供者
微小残留病(MRD): 12-16 周的结
果
适合移植
不适合移植
高危
标危
“成人”方案
“儿童” 方案
有
无
阳性
阴性
ALL CR1 病例 年龄35-70岁
移植处理的影响因素
因素
适合清髓性处理
适合低强度处理
年龄
35-55岁
56-70岁
合并症
无
有
ALL CR1 病例 年龄35-70岁
移植物来源的影响因素
因素
适合 MUD
机构经验
8/8等位基因移植，
尤其是骨髓
(而非血液)
适合 UCB
“极好的中心”,
丰富的UCB 经验
ALL CR1 病例 年龄35-70岁
建议和*悖论
• 年龄 <35岁, 进入 “peds intensity” 方案:
• ? 是否需要废除移植
• ? 成人不能耐受方案的年龄
• 年龄35-45岁 – 灰色地带，评估危险因素
• 认真考虑造血干细胞移植
• 年龄> 45 岁 – 考虑移植, 可能RIC
在年轻患者中更多地采用更强的诱导和巩固治疗：
*在年老的患者则可能更多地进行移植
*Anthony H. Goldstone, MD