Transcript 慢性淋巴细胞性白血病
慢性淋巴细胞性白血病 （CLL） 中南大学湘雅医院 赵谢兰 概述 慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（CLL）：是由于单 克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大 量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终 导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细 胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不 成熟的、功能不全的细胞。 CLL是西方国家最常见的白血病类型，可占全部白 血病例的1/3.亚洲国家发生率较低，我国CLL约占 白血病总数的3%以下。90%以上的CLL发病年龄 在50岁以上，男性发病率高于女性，男:女=2:1。 概述 该病异质性强， 有的终生无需治疗； 有的需立即治疗； 有的缓慢进展而最终 需要治疗。 准确判断预后 是决定是否 治疗和选择合适治疗的前提。 4期 0期 22.1% 27.8% 3期 1期 20.9% 15.6% 2期 13.7% 病因 CLL病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该 类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关： 遗传因素 （种族和家庭性）及性别。 1、 遗传因素： CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者， 直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫 病的发生率也明显增加。 2、 染色体异常 50%的CLL患者具有染色体异常，常累 及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、+18、6q-、 14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早 期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的 染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如14号染色体的重链基 因）或癌基因 临床表现 1、患者多系老年，90%>50岁，男性多于女性。 2、起病缓慢，早期往往无自觉症状。 3、淋巴结肿大常首先引起患者注意。 4、有症状时可表现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等。 5、常见体征有淋巴结和脾肿大，肝轻度肿大。 6、肿大的淋巴结压迫引起的相应症状。 7、晚期病人可出现贫血，血小板减少、皮肤粘膜紫癜。 8、免疫功能减退引起的感染。 9、少部分患者并发AIHA、ITP。 实验室检查及诊断 血象 持续淋巴细胞增多。白细胞＞ 10×10^9/L;，淋巴细胞占50%以上,L绝 对值≥5×10^9/L（持续四周以上），以 小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴 细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见。 中性粒细胞百分比降低。随着病情的发 展，血小板减少，贫血逐渐明显。 骨髓象 有核细胞增生活跃，淋巴细胞≥40%， 以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨 核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞 可代偿增生。 免疫分型 淋巴细胞具有单克隆性。源于B细胞者， CD19、CD20、CD5、CD23(+)，Sig弱阳 性，其轻链只有κ和λ链中的一种，其绵 羊玫瑰花结试验阳性。约2%~5%源于T 细胞，CD2、CD3、CD8(或CD4)阳性。 CD5阴性。 20%的患者抗人球蛋白试验Coomb’s(+) ， 但仅8%发生溶贫。 染色体 常规显带和荧光原位杂交（FISH）分析 分别发现，50%~80%的患者有染色体 异常。预后较好的染色体核型为13q-和 正常核型； 预后较差的染色体核型包括12号染色体 三体、11q-和17p-；已检出的染色体异 常还有6q-等。 基因突变 免疫球蛋白可变区（IgV）基因突变（预 后好）发生在约50%的CLL病例中 ，研 究显示IgV突变发生在经历了抗原选择的 记忆性B细胞（后生发中心），此类病例 生存期长；而无此突变者预后较差，此 类CLL起源于未经抗原选择的原始B细胞 （前生发中心）。IgV基因突变与CD38 的表达呈负相关。约17%的B系CLL存在 P53缺失（预后不良），此类患者对烷化 剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。 诊 断 CLL特指B-CLL!! T-CLL × 2001 WHO 2008 WHO 2008 IWCLL 诊 断 临床表现 外周血中持续性单克隆性淋巴细胞＞ 5×10^9/L 骨髓中淋巴细胞≥40% 根据免疫学表面标志 结合上述综合因素可以做出诊断和分类 临床分期 分 期 标 准 中数存 活期 A >7年 血和骨髓中淋巴细胞增多，可有少于3个区域的淋巴 结肿大 B <5年 血和骨髓中淋巴细胞增多，可有3个或3个以上区域的 淋巴结肿大 C <2年 与B期相同外，尚有贫血（Hb：男<110g/L,女 <100g/L）或血小板减少（<100×10^9/L） 淋巴结区包括：⑴ 不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵ 腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾脏；⑸可触及的肝脏。共计5个区域 一般A期患者无需治疗，B和C期患者应予化疗。 Rai和Binet分期系统 Rai分期 Binet分期 危险分组 生存期(年) 0. 仅有外周血和骨髓 A. <3个 区域 淋巴 结 中淋巴细胞增多 肿 大 ， Hb>100g/L ， PLT>100×109/L Ⅰ.淋巴细胞增多伴淋 B. 3个区域淋巴结肿 巴结肿大 大 ,Hb>100g/L ， PLT>100×109/L Ⅱ.淋巴细胞增多伴肝 和/或脾肿大 低危 14-17 中危 5-7 Ⅲ.淋巴细胞增多伴贫 C. Hb<100g/L, 和 / 血 或 PLT<100×109/L, 不管淋巴结区域累及 多少 Ⅳ.淋巴细胞增多伴血 小板减少 高危 2-3 淋巴细胞>30%；贫血定义为血红蛋白<100g/L； 淋巴结区包括：⑴ 头部和颈部，包括咽淋巴环；⑵腋窝；⑶腹股沟；⑷可触及的脾 脏；⑸可触及的肝脏。 鉴别诊断 ① 病毒感染引起的淋巴细胞增多，是多克隆 性和暂时性的，随着感染控制淋巴细胞数恢 复正常。 ②淋巴瘤细胞白血病：与CLL易混淆者通常由 滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化而来， 具有原发病淋巴瘤的病史，淋巴结和骨髓病 理活检可鉴别。 ③幼淋巴细胞白血病：病程较CLL为急，脾大 明显，淋巴结肿大较少，白细胞数往往很高， 血和骨髓图片上有较多的（＞55%）带核仁 的幼淋巴细胞； 鉴别诊断 ④毛细胞白血病（HCL）全血细胞减少伴有 脾大者诊断不难，但有部分HCL的白细胞升 高，这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石 酸抵抗的酸性磷酸酶反应阳性，CD5阴性， 高表达CD25、CD11c和CD103。 ⑤伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤：为原 发于脾的一种恶性淋巴瘤，多发生于老年 人，脾大明显，白细胞数为 10~25×10^9/L，血和骨髓中出现数量不 等的绒毛状淋巴细胞，脾切除有效，预后 较好。 B-LPD (lymphoproliferative disease) 染色体:7q-,+3,+18 FISH:t(11;14) 病理：脾、骨髓 CD19+淋巴细胞增多的鉴别诊断 Dighiero G, Hamblin TJ. Lancet,2008,371,1017 治 疗 化学治疗 并发症治疗 免疫治疗 造血干细胞移植 治疗指征（初治/复发） 至少应该满足以下一个条件： （1）进行性骨髓衰竭的证据，表现为贫血和/或血小板减少进展 或恶化。 （2）巨脾（如左肋缘下＞6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。 （3）巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10 cm)或进行性或有症状 的淋巴结肿大。 （4）进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多＞50%。 （5）自身免疫性贫血和/或血小板减少对皮质类固醇或其他标准 治疗反应不佳。 （6）至少存在下列一种疾病相关症状： （a）在以前6月内无明显原因的体重下降≥10%。 （b）严重疲乏[如ECOG PS≥2；不能工作或不能进行常规活 动]。 （c）无其他感染证据，发热＞38.0℃，≥2周。 （d）无感染证据，夜间盗汗＞1个月 Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446 化学治疗 苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然）±P CTX 氟达拉滨（FMD,FC） 其他嘌呤类药物还有喷司他丁。 化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治 愈本病。 烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效。 氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难治 性CLL的有效方案。 并发症治疗 感染 自身免疫性溶血性贫血 血小板减少 明显脾大 由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患 者老年，因此极易感染。严重感染常为致死原 因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可 静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性 贫血或血小板减少些紫癜者，可用糖皮质激素 治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除， 手术后红细胞、血小板可能回升，但外周血中 淋巴细胞变化不大。 免疫治疗 免疫治疗(单克隆抗体） Rituximab: CD20 Alemtuzumab: CD52 阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗 体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52的表达。 阿来组单抗对1/3氟达拉滨耐药的CLL患者有 效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果 差。 造血干细胞移植 在缓解期，采用自体干细胞移植治疗CLL可 获得较理想的结果，患者体内的微小残留 病灶可转阴，但随访至4年时约50%复发， 自体干细胞移植治疗CLL，可使部分患者长 期存活至治愈。但因患者多为老年人，常 规移植的方案相关毒性大、并发症多，近 年采用以氟达拉滨为基础的NST，降低了移 植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活 比例。 CLL预后因素 IgVH突变状态 预后良好 预后不良 >2%突变 <2%突变 ZAP-70 (>20%为阳性) － ＋ CD38 （>20%为阳性) － ＋ 染色体（FISH） 正常，13q－（单独异 常） 17p-，11q-， 复杂核型，+12 (?) β2－MG, 正常 升高 LDH 正常 升高 分期 0－Ⅱ Ⅲ－Ⅳ 淋巴细胞形态 典型 不典型 淋巴细胞倍增时间 >12月 <12月 骨髓浸润模式 非弥漫性性 弥漫性 谢谢大家