Transcript 제5장 임상시험 시작 전 준비사항

제 5장 임상시험 준비
학습목표
1. 임상시험 실시기관 선정을 위한 연구자회의의 필요성 설명
2. 예산(budgeting) 산정
3. 임상시험계획서(protocol) 검토
4. 증례기록서 검토
5. 시험자/연구자 모임(investigator meeting) 준비
6. 식품의약품안전청(KFDA), 임상시험심사위원회(IRB) 승인 준비절차 열거
7. 시설 및 부서 협조에 준비와 절차 조정
8. 임상시험 준비를 위한 사전 교육 설명
9. 근거 문서(source documents) 준비
10. 임상시험관련 물품 수령, 보관
11. 위탁연구 계약 절차 열거
12. 개시 모임 준비
13. 임상시험에 사용되는 의약품 수령, 보관
1. 임상시험 전 기관 방문
시험자 면담(Investigator interview)
1)
연구자 선정을 위한 스폰서와 연구자와의 첫 만남.
비밀유지 협약서 전달
공동 시험자 선정
프로토콜 개발
프로토콜 개요 전달
Sponsor
Investigator
연구논문 기재 유망
신약 launching 유리
논문 작업
공식적인 수입발생
Name value 상승
2) 실시기관 선정을 위한 모임
임상시험을 수행하기에 적절한 지 확인하는 모임

모임 시 이루어지는 내용

임상시험의 전반적인 검토
임상시험 계획서 검토
피험자 등록 평가
시험약의 공급 및 관리
임상병리 방법
모니터링 행위
기관 장비에 대한 시찰






 check list 이용
2. 예산
1) 예산 산정을 위해 사전 점검 사항

임상시험계획서

연구 목적

Phase I~ Phase IV

Single or Multi-center trial

목표 피험자 수 및 기관별 배정 목표 수

피험자 방문 횟수 및 절차

전체 연구기간 및 추후 방문 기간

Inclusion / Exclusion criteria

스크리닝(screening)의 난이도

질환의 위중도 및 연구 약물의 특성
2) 예산 산정 시 단계별 비용 산정 내역
구분
내역
임상시험 실시 전
발생 비용
- 임상시험심사위원회 수수료
- 임상시험 전과 연구자 모임
- 시험책임자/임상 연구코디네이터의 시간 및 여행 경비
- 임상시험에 필요한 특별한 행위 교육
- 임상시험에 필요한 특별한 장비 사용 교육
임상시험 준비 시
발생 비용
- 행위 와 시험을 위해 발생하는 고정 비용
- 간접비
- 피험자와 관련되어 발생하는 비용들
임상시험 실시 중
발생 비용
- 임상병리와 관련된 업무
- 시험약 관리와 관련된 업무
- 보조 업무와 관련된 비용
- 사무용품 비용
- 연락 비용
- 보관 장비 비용
드러나지 않은
비용
- 임상시험계획서 검토, 임상시험심사위원회,
그리고 동의서 승인
- 연구자 모임
- 일정 조정
- 스크리닝 실패
- 중대한 이상반응 보고
- 모니터링 준비
3.임상시험계획서 검토
1) Protocol에 포함되어야 하는 내용

임상시험의 명칭 및 단계

임상시험실시기관명 및 주소

임상시험책임자, 담당자 및 공동연구자의 성명 및 직명

임상시험용의약품 관리약사의 성명 및 직명

임상시험의뢰자명 및 주소

임상시험의 목적 및 배경

임상시험용의약품의 코드명이나 주성분의 일반 명, 원료약품 및
그 분량 제형 등

대상 질환

피험자의 선정기준, 제외기준, 목표피험자의 수 및 그 근거
Con’t
임상시험계획서(Protocol)에 포함되어야 하는 내용

임상시험의 기간

임상시험방법 (투여량, 투여방법, 투여기간, 병용요법 등)

관찰 항목, 임상검사항목 및 관찰검사 방법

예측부작용 및 '사용상의 주의사항'

중지 및 탈락기준

효과 평가기준, 평가방법 및 해석 방법(통계 분석 방법)

부작용을 포함한 안전성의 평가기준, 평가방법 및 보고 방법

피험자 동의서 양식

임상시험 후 피험자의 진료 및 치료기준

피험자의 안전보호에 관한 대책
2) Protocol 주요 검토 사항 !!!

임상시험이 목적과 가설에 맞게 설계되었는지?

대상 질환에 맞게 피험자 선정/제외기준이 타당하게 설정되었는지?

시험방법(용법, 용량, 투여방법, 투여기간, 병용약물, 관찰 및
검사항목 등)이 타당하게 설정되었는지?

시험기간 및 방문이 적절한지?

안전성 및 유효성 평가기준(통계분석방법 포함)이 타당하게 설정
되었는지?

피험자를 위한 동의서가 적절하게 작성되었는지?

피험자 안전대책 및 보상에 대한 상항이 임상시험관리기준에 맞게
설정되었는지?

기타 임상시험관리기준에 위배되는 시행은 없는지?
3) 임상시험계획서 검토 항목
(1) 과학성(과학적 타당성) 항목











목적이 과학적/사회적으로 필요한 것인가?
근거가 될 기초자료 (전 임상 ,이전 임상)가 충분한가?
현재의 시험설계로 목적을 달성할 수 있는가?
시험군, 대조군 간에 비교성이 있는가? 대조군 설정, 무작위 배정,
눈가림법이 적절한가?
선정 (포함/제외) 기준은 적절한가?
1차/2차 결과변수는 적절한가?(확증 연구인 경우)
1차/2차 결과변수를 제대로 측정하는가?
상기 사항들을 고려할 때 시험결과를 잘못 일반화할 가능성은 적은가?
통계적 점정성이 있는가?
통계적 분석방법이 적절한가?
표본크기는 적절한가?
(2) 윤리성 항목












피험자 동의서/설명문이 적절한가?
임상시험 관리기준에 규정된 항목들이 모두 포함되어 있는가?
과학적 타당성이 인정되는가?
피험자 선정은 공정한가?
치료군 간에 현격한 이익/위험 차이가 없는가?
사회적 가치에 위배되는 사항은 없는가?
피험자를 존중하는가?
불필요한(줄일 수 있는) 불편/고통은 없는가?
피험자의 비밀은 보장되는가?
타 임상시험심사위원회/정부 등 독립적 기관의 심의를 받는가?
출판, 공표, 광고의 원칙이 합리적이고 공정한가?
해당 피험자 집단, 해당 사회인의 의견이 포함되었는가?
(3) 신뢰성 항목








임상시험 관리기준을 준수하는가?
임상시험계획서(protocol)와 증례기록서(CRF)가 전반적으로
적절한가?
표현에 애매모호한 점은 없는가?
발생 가능한 경우들에 대한 대처가 적절히 포함되어 있는가?
(예를 들어, 용량변경, 병용요법, 비순응성, 이상반응 발생 시 조치,
피험자 참여 중지, 임상시험 중단 등에 대한 사항들)
자료관리 방법은 적절한가?
임상시험 질 관리(QA) 계획은 적절한가?
모니터링, 점검, 실사 등에 대한 언급이 적절해 보이는가?
임상시험 비용 및 기간에 큰 문제는 없어 보이는가?
4. 증례기록서 검토
1) 증례기록서 설계 원칙
(1) 임상시험에서 요구되는 모든 자료의 획득
(2) 임상시험과 관련된 모든 이상반응에 대한 정보 획득
(3) 불필요한 정보나 중복되는 정보의 획득을 피할 것
(4) 향후 전산자료 처리를 고려하여 설계할 것.
2) 증례기록서 검토 시 확인 사항
(1) 구성
Screening – Visit record – Adverse event – SAE – Concurrent medication
- Comment log – Drug accountability – Follow-up visit
– Unscheduled visit
(2) 임상시험에서 요구되는 모든 자료의 획득
(3) 임상시험과 관련된 모든 이상반응에 대한 정보 획득
(4) 불필요한 정보나 중복되는 정보의 획득을 피할 것
(5) 향후 전산자료 처리를 고려하여 설계할 것.
3) 실무적인 측면에서의 확인 사항
(1) Form : Paper CRF or Web-CRF
(2) Lab.: Central lab. or local lab.
(3) 부가적 기록사항 및 삽입되어야 하는 내용물 확인
설문지, 기록카드, 검사 결과 등
(4) Guideline
5. 연구자/시험자 모임
연구 참여자 모두 한 자리에 모여서 연구와 관련된
사항을 교육하고 토론하는 모임

1)
2)
3)
4)
진행되는 내용들
환영 및 소개
약물 소개
스폰서 인적 구성원 소개
임상시험계획서 검토 /
시간적 진행과정
5) 임상시험을 위한 공급품
6) 무작위배정
7) 임상시험 행위 및 증례기록서
8) 모니터링, 점검
9) 연구자책임
10) 토론
11) 질의 응답
12) 기타 임상시험마다의 특징적인
정보
6. KFDA & IRB 승인
KFDA
2002년 12월 개정된 내용
Global study
활성화
(1) 피험자의 인권보호, 신약개발 촉진
(2) 개발 중인 신약의 다국가 동시 임상시험 가능
(3) 국내임상시험 자료의 외국허가자료 제출
(4) 외국 허가기관의 국내 실태조사 가능
FDA의
Inspection이
가능해 짐
임상시험은 다음의 조건에서 시행되어야 한다
(1) Protocol - 식약청장이 승인
(2) Site - 식약청장이 지정
(3) 적절한 PI
(4) 동의서 취득 후 실시
(5) Subject 의 안전대책을 강구
(6) 임상시험용의약품은
임상시험 목적 외 사용금지
(treatment IND,
Imergency- IND 예외)
(7) IB - 제공
(8) 승인일로부터 1년 이내에
시험을 개시
(9) 새로운 정보제공 및 IB 의
정기적인 Update
(10) GMP에 따라 제조된
의약품 사용
(11) 임상시험실시 상황보고
(매년 2월말)
(12) 종료 후 20일 이내
식약청장에게 종료 보고
(13) 임상시험 실시 관련 자료
- 10년간 보존
승인
GMP
Protocol
식품의약품안전청
* 승인 후 1년 이내 임상시험 시작
* 임상시험실시 상황보고
(매년 2월말)
* 20일 이내 종료보고 작성
* 문서 -10년 보존
제약회사
KGCP
적절한 PI에 의한
동의 취득, 피험자 보상 규칙
지정된 기관
임상연구
사전 계획 상담
심의 자료
IRB에 심의
제출
자료 제출
의뢰자에게
-승인
-조건부승인
보고서 제출
IRB 심의
-보류(재심)
-반려
IRB 심의
임상연구
연구계획변경
중간보고
계약 체결
중대한 이상반응보고
IRB에 결과
결과 보고서
임상연구
보고서 제출
제출
진행
-연구등록
-약품코드
등록
- OCS 연
계
7. 시설 및 부서 협조 절차 조정
원활한 임상시험을 위한 중요한 업무

시설 : 입원실, 진단의학적 검사 지원, sample 보관 등 확인

부서 : 병동 / 검사실 / 수술실 – 각종 procedure가 시행되는 곳

역할 : Delegation에 따른 역할에 충실한 상호 보완

업무 흐름 : 피험자 방문부터 종료까지의 업무 흐름을 예상해 보고
발생할 수 있는 문제점 등을 미리 해결.
8. 임상시험 인력의 사전 교육
임상시험을 시작하기 전에 진행을 위해 필요한 교육을 하게 된다.

Web-CRF training
- 일정 사향 이상의 컴퓨터가 준비되어야 한다
- CRF의 Web-training을 통한 사용법을 숙지

Randomization
- IVRS (Interact Voice Response System)
- E-System

부가적인 교육
- 기본적인 프로토콜 이외에 임상시험 디자인 중 발생하는 별도의
교육내용
9. 근거문서 준비
" 기록 되지 않은 것은 일 한 것이 아니다"
1) Source document templates
*
①
②
③
④
⑤
⑥
⑦
포함되어야 할 사항들
동의취득에 관한 기록 항목(informed consent obtain)
활력 증후(vital sign)
인구통계학적인 정보(demographic information)
질병과 관련된 과거력
일반적인 과거력
신체검진
병용 약물
⑧ 임상병리 검사가 선정/제외 기준에 포함되어 있는
경우 결과 임상병리 검사 시행 여부
⑨ 선정/제외기준
⑩ 이상반응 기록 항목
⑪ 약물 배분/반납과 관련 기록 항목
⑫ 증상 위주의 신체 검진
⑬ 각 방문마다 임상시험계획서에서 별도로 요구했던 항목들.
2) Unscheduled Visit
3) Telephone Log


Protocol과 CRF에 따라 그 내용은 달라져야 합니다.
Source document는 임상시험을 직접 진행하는 임상연구코디네이터
가 프로토콜과 CRF 그리고 기관의 사정 및 SOP를 고려하여 작성하
는 것이 바람직하다
10. 임상시험관련 물품 수령 및 보관
Initiation Meeting 전 도착하는 물품들







Investigator brochure
Protocol / CRF
Central Lab. KIT / Shipping materials
임상시험 동안 사용되는 물품들
- 체온계
- 기타 임상시험과 관련되어 측정 도구들
- 심전도 기기
- 기록 카드
- 설문지
- 피험자 선물
Study Master File
Manual Binder
Lab. Oriented Binder
11. 위탁연구의 계약
1) 임상시험관리기준 규정 (제 2장 임상시험의 계약)
의뢰자는 시험기관의 장과 문서로서 임상시험 계약을 체결하여야 하
며, 다 기관 임상시험을 실시하고자 하는 경우에는 대표되는 하나의
시험기관의 장과 총괄하여 계약할 수 있다.
2) 계약의 시기
임상시험 계획서의 승인 있은 후 체결
3) 계약의 해지/ 해제
해지:향후에 효력 발생이 소실
해제:과거의 효력까지 소실
12. 개시 모임
1) 사전 준비
- 일정 조정
- 장소 섭외
- 준비 물품 확인
2) 진행 일정
- 임상시험에 대한 성격, 공동기관, 연구자
등의 소개
- 임상시험계획서 검토
- 임상시험관리기준 연습 / 연구자 책임 강조
- 임상시험 제공 물품
- 필요서류에 대한 서명 획득
- 질의 및 응답
- 홍보 및 피험자 등록 계획 확인
- 모니터링 및 기타 일정 소개
- 일정 부분에 대한 협의
3) 모임 후
회의록과 유사한 개시모임에 참석한 인원, 진행
된 절차, 협의된 내용 등 개시모임에 대한 전반
적인 정보를 요약한 letter 보관
13. 임상시험에 사용되는 의약품
수령 및 보관 확인
 Phase I ~ Phase III
도착시기: 개시 모임 전
관리책임: 시험책임자 ------ 관리약사
수령 및 보관: 수령확인  시간장치, 온도 확인

Phase IV
- 일반약국에서 약품 수령
- Placebo와 관련된 임상에서는 CRC 보관 가능
Drug accountability, 온도, 보관장소 등의 규정 준수
- 피험자 약 불출 / 반납 정확히!!