Transcript 第一节血红蛋白病α链
第九章 生化遗传学 第一节 血红蛋白病 第二节 血友病 第三节 胶原蛋白病 第四节 酶蛋白病 生化遗传学 ( biochemical genetic ) 研究遗传物质的性质，以及遗传物质 对蛋白质（酶）的合成和对机体代谢调节 的控制。 分子病是指蛋白质分子合成异常引起的疾病。 酶蛋白病是遗传性酶缺陷所引起的疾病。 第一节 血红蛋白病 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 α链(α和ζ) 由141个氨基酸残 基组成，非α链 (β, γ, δ和ε) 由146个氨基酸残 基组成。 第一节 血红蛋白病 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、 ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和 一对非α链组成6类血红蛋白。 第一节 血红蛋白病 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 发育阶段 胚胎 血红蛋白类型 分子组成 Hb Gower1 2 2 Hb Gower2 2 2 Hb Portland 2G 2 2A 2 胎儿 Hb F 2G 2 2A 2 成人 Hb A 22 Hb A2 22 第一节 血红蛋白病 Percentage of globin synthesis(%) 一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 α 100 80 60 40 20 ζ ε α 0 γ β 2 δ 4 6 8 9 Birth 2 3 4 Months 6 8 第一节 血红蛋白病 二、珠蛋白基因的结构及表达 α珠蛋白基因簇 人类珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇 α珠蛋白基因簇 16p13.11-p13.3 1 2 1 5‘ 3’ 1 31 32 99 100 141 β珠蛋白基因簇 11p15.5 ε 5’ G A ψ1 δ β 3’ 1 30 31 104 105 146 2.珠蛋白基因的表达 β珠蛋白基因 转录 m RNA前体 加帽 加尾 GT—AG法则 剪接 珠蛋白 m RNA 珠蛋白 三、血红蛋白病的分子遗传学 血红蛋白病：是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成 异常所致的疾病。 异常血红蛋白病(abnormal hemoglobin)：由于 珠蛋白基因突变，导致合成的珠蛋白肽链的结 构和功能异常导致的疾病。 地中海贫血(thalassemia)：由于珠蛋白基因缺 失或缺陷珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。 也称珠蛋白生成障碍性贫血。 （一）异常血红蛋白 1.异常血红蛋白定义： 是由于血红蛋白基因的DNA碱基发生变化， 引起mRNA相应的碱基变化，从而导致珠蛋白的 结构发生异常。 1949年pauling发现第一种异常血红 蛋白（HbS)，现在世界上657种，国内60 多种。 2、异常血红蛋白病发病机制 单个碱基置换 单个碱基替换 目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是 由于DNA上的单个碱基发生置换(点突变)， 导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。 HbS (镰状细胞贫血) β链 6 GAG → GTG 谷氨酸 缬氨酸 HbE(中国人比较常见) β链 26 GAG → AAG 谷氨酸 赖氨酸 3、异常血红蛋白病发病机制 单个碱基替换 移码突变 移码突变 移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后 的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋 白。 HbWayne：α链UCC(138位)丢失一个“C”肽链延 伸到147位 3、异常血红蛋白病发病机制 单个碱基替换 移码突变 整码突变 整码突变 整码突变：指密码子的三个碱基 同时缺失或插入。 Hb Grady： α链 第 116 位 脯氨 酸 后插 入 了苯 丙 -苏 -脯 （Thr-Pro-Phe），以后的氨基酸都是正常 的。 （染色体的错误配对） 3、异常血红蛋白病发病机制 单个碱基替换 移码突变 整码突变 融合基因 融合基因 Hb Lepore： 非α链由δ、β链连接而成 5’ G δ β δ β δ A 1 β 3’ 融合基因 Hb Lepore： 非α链由δ、β链连接而成 Anti Lepore Lepore 3、异常血红蛋白病发病机制 单个碱基替换 移码突变 整码突变 融合基因 终止密码突变 & 无义突变 终止密码突变 Hbα 141AA Hbβ 146AA 142位为终止密码子 147位为终止密码子 例： Hb Constant Spring 病因：α珠蛋白142位UAA突变CAA mRNA不稳定 α链合成减少 α链延长172AA α+地中海贫血 无义突变 mRNA可读密码 突变为终止密码 点突变 例如 Hb McKees-Rock 肽链合成提前终止 3、异常血红蛋白病例 镰状细胞贫血 镰 状 细 胞 贫 血 (sickle cell anemia)是因β珠蛋白基因缺陷所 引起的一种疾病，为常染色体隐性 遗传(AR)。 镰状细胞贫血 Sickle cell disease (HbS) 镰状细胞贫血 Beta chain 6 Glu Val A→T 镰状细胞贫血 Hb AHb A ：正常 Hb AHb S ：携带者 轻度贫血 Hb SHb S ：患者:血管堵塞危象， 引起不同部位异常反映，另有 严重溶血性贫血及脾肿大。 (二）地中海贫血 定义：由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成速率降 低，造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血性贫血。 (二）地中海贫血 α地中海贫血 β地中海贫血 1.α地中海贫血 α链完全不能合成者，称为 0 地贫 尚有部分α链合成者，称为 ＋ 地贫 Types Genotype Deletion Alpha protein Hemoglobin Barts 0/0 －－/－－ 0 HbH disease +/0 －/－－ 25% Mild anemia A/0 /－－ 50% +/+ －/ － Silent Carrier A/+ / － 75% Normal A/A / 100% Hb Barts：0/0 有很高的氧亲和力，组织严重 缺养胎儿严重水肿，导致自发性流产 或出生后死于严重水肿 HbH disease：+/0低色素小细胞溶血性贫血， 患者有黄疸和肝脾肿大。 Mild anemia： A/0 +/+轻度小细胞贫血 Silent Carrier：A/+正常血象，可无临床症状。 α地中海贫血的分子机制 缺失型 1）α+地贫： 左侧缺失：α2基因 右侧缺失：α2基因 3ˊ端和α1基因5ˊ 端构成融合基因 α地中海贫血的分子机制 缺失型 2) α0地贫： ①缺失α珠蛋白到α1基 因5ˊ端缺25kb ②只有ζ基因 缺17.4kb ③保留ζ和Ψζ基因，缺 17.5kb ④ 缺失α2基因和α1基 因5ˊ端缺5.2kb α地中海贫血的分子机制 非缺失型 非缺失型α地贫 中国人非缺失型HbH病 病因：α2基因的125位密码子CTG（亮）突 变CCG（脯),妨碍α1β 1二聚体的形 成，导致贫血。 2. β地中海贫血 是β珠蛋白基因突变和部分缺失导致 β链合成速率降低或缺如。 β链完全不能合成者，称为 0 地贫 尚有部分β链合成者，称为 ＋ 地贫 1）重型β地中海贫血： β0/β0 和β0/β+ 2）轻型β地中海贫血： β0/βA 和β+/ βA 3）δβ地中海贫血： β链、δ链不能合成 病因：突变引起转录翻译障碍或转录产 物加工缺陷。 1）无功能mRNA突变型 ： 无义突变或移码突变导致合成无功能的 mRNA。中国人中密码子41-42有（TCTT） 缺失造成移码突变，提前终止β链的合成， 造成贫血。 2）RNA加工障碍突变型：GT—AG突变，G（A） T形成不稳定mRNA 3) 转录调控区突变型：TATA框，位于转录起 始点上游30bp，对转录起调控作用。 4) RNA裂解信号突变型： 3ˊ侧翼序列中有一段保守 序列AATAAA,是核内裂解和加接polyA （100～200）的重要信号。在下游裂解去除10～15 个核苷酸后，才能进行多聚腺苷酸化。 若RNA裂 解信号突 变，引起 转录的过 度延长。 地中海贫血发病机制 α地中海贫血 —— 基因缺失 β地中海贫血 — 非编码区点突变 转录缺陷 翻译障碍 转录产物加工缺陷 第二节 血友病（hemophilia) 一、甲型血友病 概念： 抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin,AHG)遗传性缺乏所致 临床表现： 出血不止 成份： FⅧ C FⅧ Ag ⅧVWF: 分子基础：FⅧ 位于Xq28由26个外显子（9kb）25个 内含子（177kb）编码2351个氨基酸。 机理： 1/3有基因突变所致，点突变（80）插 入（6）缺失（ 7 种小60种大） 二、乙型血友病 概念： 凝血因子Ⅸ 即血浆凝血活成分（PTC ）遗传性缺乏 临床表现： 出血部位：肌肉、关节、深部组织 分子基础： FⅨ位于Xq27，长度34kb，8个外显子 FⅨ前体 461个AA，N端46个AA为信号肽，成熟FⅨ415个AA 组成 机理： 574种基因突变 点突变（524）缺失（38）插 入（9）缺失和插入（3） 第三节 胶原蛋白病 胶原与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质 1.胶原的化学组成和结构 结构：三条α链缠绕而成，直径1.5nm，长300nm 2.胶原的类型 理论上合成1000种以上的胶原， 迄今发现10多种胶原 3.胶原的形成 胶原基因约30-40kb, 右外显子 50个左 4.胶原的功能 1）在组织中起弹性、韧性、网架 结构作用 2）与细胞表面受体结合，连成组 织器官 胶原蛋白病 病因：1）转录、翻译过程缺陷 2）翻译后各种修饰酶缺陷 1.爱当综合征（Ehlers-Danlos EDS) 临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，创伤 不易愈合 病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，使胶原结构改变 遗传方式：AD、AR、XR 2.蜘蛛指（趾)综合征：眼；心血管；骨骼 3.成骨不全（OI)：骨折；耳聋；蓝色巩膜 第四节 酶蛋白病 酶蛋白病(enzyme protein disease)： 编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋 白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋 白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。 200多种病的酶缺陷已 清楚，多数为AR，少数为 XR、AD 一、氨基酸代谢病 概念:氨基酸分解代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的氨 基酸代谢缺陷。 苯丙酮尿症（PKU)（AR) 病因： 肝苯丙氨酸羟化酶缺 乏（PAH) PAH基因12q24 13个外显子 氨基酸代谢途径 苯丙氨酸 苯乙酸 抑制 抑制 L-谷氨酸 5-羟色氨 脱羧酶 脱羧酶 r氨基丁 5-羟色 酸减少 氨减少 影响大脑的发育 尿黑酸尿症： 尿黑酸氧化酶缺乏。 临床症状：尿布黑褐色斑点，成人期除尿 黑酸外，褐黄病。在皮肤、耳 廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性 色素沉着。 二、糖代谢病 概念：糖类代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的糖类代谢病 1.半乳糖血症(AR) 半乳糖血症Ⅰ型：半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏9p13 临床表现：智力低下，肝硬化，白内障 2.糖原贮积症 是一组有糖原合成和降解酶缺 陷引起的疾病，至少有12种类型。 糖原贮积症Ⅰ型 病因：葡萄糖-6-磷酸酶缺乏 临床表现：累及肝、 肾、肠胃粘膜； 肝肿大伴低血糖，酸中毒，发育不 良，消瘦，身体矮小。 三、溶酶体贮积症 概念： 溶酶体中某种或某几种水解酶缺乏时，将导致有关 底物降解受阻，底物在溶酶体中堆积而引起疾病 粘多糖贮积症（MPS) 粘多糖是蛋白质和氨基多糖构成的糖蛋白 病因： 糖苷酶或硫酸酯酶缺乏，使酸性粘多糖部分产物在各种组 织贮积而致病 硫酸皮肤素 硫酸乙酰肝素 产生酸性粘多糖 临床表现： 面容粗糙，骨骼畸形，有的可有智力障碍和肝、脾、 心等器官损伤 四、嘌呤代谢病 自残综合症（X(Lesch-Nyhan） 1964年Lesch和Nyhan描 述此病而得名 病因： 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核 糖转移酶(HGPRT)缺乏 Xq26-q27 临床表现： 智力发育不全，舞蹈样 动作，和强迫性自残行 为，伴有高尿酸血症、 尿酸尿、血尿、尿道结 石和痛风 五、受体蛋白病 概念：受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病 为遗传性高脂蛋白血症Ⅱ型 家族性高胆固醇血症（FH)： 病因：细胞膜上缺乏 低密度脂蛋白（LDL） 受体。 临床表现： Aa出现角膜弓，冠 心病， LDL受体为 正常人40%，AA儿童 期发生冠心病，引 发心脏病而死亡。 五、受体蛋白病 遗传方式： AD，LDL受体基因 19p13.1-p13.2，45kb， 18个外显子核苷酸取代、缺失、插入 胆固醇的来源： 1) LDL受体摄入 胆固醇 反馈抑制 2）细胞内合成 LDL受体的合成 六、膜转运载体蛋白病 概念： 载体蛋白的遗传性缺陷，会引起代谢紊 乱而致病 胱氨酸尿症 病因： 1）肾小管对肾小球滤出的原尿中四种AA（胱AA、 赖、精、 鸟）重吸收发生障碍 2）小肠粘膜上皮细胞的主动运输也有缺陷 临床表现：胱AA不溶于水，当胱氨酸超过饱和浓度，从尿液 中吸出，形成结晶，造成尿路结石，堵塞肾通道， 引起肾损伤 Emphasis 分子病的概念 异常血红蛋白病及发病机制 地中海贫血及发病机制 酶蛋白病