Transcript 生化遗传病（C7

《医学遗传学》网络课程
主讲人：郭奕斌
中山医学院医学遗传学教研室
第七章、生化遗传病
2020/4/24
****《医学遗传学》CAI教学 ****
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蛋白病的分类
镰形细胞贫血症
不稳血红蛋白病
抗凝血 因
子缺乏症
异常血红蛋白病
氧亲和力改变
的血红蛋白病
血红蛋白病
免疫缺陷病
膜蛋白病
蛋白病
血 友 病
受体蛋白病
胶原蛋白病
酶蛋白病
其他蛋白病
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血红蛋白M病
α地贫
地 中 海 贫
血
甲型血友病
乙型血友病
丙型血友病
血管性假血友病
Hart’s水肿胎
HbH 病
标准型α地贫
静止型α地贫
β地贫
重型β地贫
轻型β地贫
中间型β地贫
HbF持续增多症
糖代谢 异 常 （如：GSD等）， 结缔组织等~
脂类代谢异常 （如：高雪病）， 金属代谢异常
氨 基 酸 ~ （如：PKU等）， 卟啉代谢异常
嘌呤和嘧啶~（如：LNS等） ， 造 血 组 织 ~
溶 酶 体 酶 ~（如：MPS等）， 其 它 类 型 ~
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第一节 分子病
一、血红蛋白病
是由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。
它是人类孟德尔遗传病（单基因病）中研究得最深入、
最透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表，是研究人类
遗传病分子机理的最好模型。据估计，全世界至少有1.5
亿人携带血红蛋白病的基因，我国南方发病率较高。
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(一) 正常血红蛋白的分子结构和发育演变
1. 分子结构：
血红蛋白是一复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成
。为四个亚单位构成的四聚体，每一亚单位由1条珠蛋
白肽链和1个血红素辅基构成。
血红蛋白的组成
(hemoglobin, Hb)
heme
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globin
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珠蛋白肽链有7种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ。大
多珠蛋白是由一对类α链和一对非α链组成，共形成6
类。
■α类：ζ或α
■β 类：ε、Gγ、 Aγ、β 或δ
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珠蛋白的三维空间结构
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血红蛋白四聚体
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血红蛋白的四级结构
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正常人体血红蛋白组成
发育阶段
胚 胎
血红蛋白类型
分子组成
Hb Gower 1
ζ2ε2
Hb Gower 2
α2ε2
ζ2 Gγ2
Hb Portland
胎 儿
成 人
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ζ2 Aγ2
Hb F
α2 Gγ2/α2 Aγ2 (70-80%)
Hb A
α2β2 （97%）
Hb A2
α2δ2 （2%）
HbF
6个月后（1%）
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人体血红蛋白肽链的发育演变
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2、各种血红蛋白的发育演变
■ 胚胎发育早期：合成ζ、ε
■ 发育早期稍后：合成α、γ
■ 发育到第8周：ζ、ε渐少，γ最多，β开始合成。
■发育至36周后：β渐增，γ逐减
■胎儿期：已合成δ链。
■出生后不久：β和γ等量合成
■出生3个月后：β速增，γ速减
■成人后：HbA↑↑，HbF↓↓
珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育过程中的
表达次序完全一致。
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3、相关概念
(1) 基因家族(gene family)：真核基因组中有许多来源相
同、结构相似、功能相关的基因，这组基因即称之。
(2) 基因簇(gene cluster)：基因家族的成员可以分布于几
条不同染色体上，也可以集中于一条染色体上。集中成簇
的一组基因就称之。如：HLA系统7个连锁基因座位，排列
成A-C-B-D-DR-DQ-DP，形成一个基因簇；类α和类β珠蛋
白基因簇分别成串排列在16p13和11p15上；组蛋白基因簇
则群集于7q32-q36。
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(3) 假基因：在基因家族中的某些成员并不产生有功能
的基因产物，称为假基因（pseudogene），如ψζ、
ψα、ψβ。假基因没有内含子结构，75%-80%碱基序
列与正常基因相同，但不能转录为结构蛋白，它们可
能是进化过程中遗留下来的“退化”基因。
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(二)珠蛋白基因的结构
1
31
32
99
100
141
1
30
31
104
105
146
α链
β链
黑框：exons；绿框：introns；黄框：侧翼序列
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1、α珠蛋白基因簇：16p13.33-p13.11，2个α基因（
α1和α2），1个ζ基因，2个假基因（ψζ、ψα1）
。 α1和α2基因高度同源，编码完全相同的肽链 。
排列顺序：5′→ζ→ψζ→ψα1→α2→α1→3′
，总长度为30kb，其中2个α基因相距3.7kb，ζ和
ψζ基因相距12kb。每个α基因有3个外显子和2个内
含子，其长度分别为95bp和125bp。它们分别插入到第
31--32以及99--100密码子之间。
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α珠蛋白基因簇
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2、β珠蛋白基因簇：11p15.5，有ε、Gγ、Aγ、δ和β
基因，以及假基因ψβ1。
排列顺序：5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ1→δ→β→3′
，总长度为70kb。每个β基因也有3个外显子和2个
IVS1和IVS2，其长度分别为130bp和850bp，它们分别
插入到外显子1、2和2、3之间。
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β珠蛋白基因簇
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（三）常见血红蛋白病及其分子机制
1、异常血红蛋白病：
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin）是指由于珠
蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表
现者称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合征。
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自1949年Pauling发现第一种异常血红蛋白(HbS)至
今，全世界已有650多种。本病常见类型有：镰型细胞
贫血症、不稳定血红蛋白病、血红蛋白M病(HbM)、氧
亲和力改变的血红蛋白病四种。
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(1) 镰状细胞贫血症 (sickle cell anemia)
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①临床症状：严重的慢性溶血性贫血
患者多在成年期死亡
②发病机理：6 GAA（谷氨酸） →
GUA（缬氨酸）
③诊断：a. 血涂片“镰变试验”阳性
b. 电泳：有一“Ｓ”区带
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■分子发生机制：
⑴错义突变：
①HbS ： 由 β 链 第 6个密码子 GAG→GTG， 氨基酸
由
Gln→Val；
② HbE ： 由 β 链 第 26 个 密 码 子 GAG→AAG ， 氨 基 酸 由
Gln→Lys.
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⑵终止密码突变：HbCS: α链第142位UAA→CAA（Gln）
→延长为172AA。导致α链合成减少，表现为α+ 地贫
。
⑶无义突变：Hb Mckees-Rock：β链的第145位TAT→TAA
，使肽链合成提前终止，形成比正常HbA β链少2个AA
的异常血红蛋白。
⑷移码突变：HbWayne: α链第138位UCC→丢失1个C→使
第142位UAA变为可读→结果至147位才终止。
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酪 丝
脯
苏 谷
….UAC AGU CCU ACA GAA…….. 正常密码子顺序
↓C ↑A
① ②
(终止) 缬
亮 谷酰
① UAA GUC CUA CAG AA……. 第一密码子缺失一个C
酪 精
丝 酪
精
② UAC AGA UCC UAC AGA A…. 第二密码插入一个A
移码突变示意图
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⑸整码缺失：
①Hb Leiden：β链第6或第7位氨基酸缺失；
②Hb Grady：α链第116位Pro后插入了3个AA（
Phe→Thr→Pro）。
⑹融合基因：①Hb Lepore：有δβ融合基因，无δ和β
基因，不稳定，是β地贫的重要原因之一；②Hb反
Lepore：有βδ融合基因，还有δ和β基因。
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异常血红蛋白 Hb Wayne 缺失图解
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1
密码子编号
AAG
列
赖
GAC
2
3
CGG
冬
AAG
GAC
插入AAA
赖
冬
精
AAA
AAG GAC
CGG
子丢失GCG
赖
冬
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GCG
ACC
丙
CGG
赖
GCG
精
ACC
精
4
CGA
ACC
丙
6
正常密码子序
苏
CGA
苏
5
精
CGA
第2与第3密码间
苏
精
第4密码
精
• 整码突变
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血红蛋白融合基因βδ和δβ形成机理
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