Transcript 分子病

第9章 分子病与先天性
代谢病
第1节 分子病
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分子病 (molecular disease)
----由于基因突变导致蛋白质分子结构和
数量的异常，从而引起机体结构功能障碍的
一类疾病。
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分子病
1
血红蛋白病
2
血浆蛋白病
3
受体蛋白病
4
膜转运载体蛋白病
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一、血红蛋白病
（hemoglobinopathy）
一类与珠蛋白缺陷有
关的疾病。
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1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变
血红蛋白是一种
复合蛋白，由四个亚
单位构成四聚体。
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1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变
每个亚单位由一
条珠蛋白肽链和一个
血红素辅基构成。
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1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变
珠蛋白肽链有 6种：α、β、Gγ-Aγ、 δ[`deltE] 、
ε [ep`sailEn] 、 ζ [ksai] 。
组成血红蛋白的珠蛋白构成：
一对α链（或ζ链，含141个氨基酸）
一对非α链（β, γ, δ或ε链，
含146个氨基酸）
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1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变
发育阶段
胚胎
血红蛋白类型
分子组成
Hb Gower1
 2 2
Hb Gower2
2 2
Hb Portland
 2G  2
 2A  2
胎儿
Hb F
 2G  2
 2A  2
成人
Hb A（97％）
 2 2
Hb A2（2％）
Hb F（1％）
22
 2G  2  2A  2
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人类珠蛋白基因簇
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α珠蛋白基因簇
16p13.2-pter

 1 2
1
5‘
3’
1 31 32 99 100
141
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β珠蛋白基因簇
11p15.4
ε
5’
G
A
ψ1
δ
β
3’
1 30 31 104 105
146
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Percentage of
globin synthesis(%)
1、人类正常血红蛋白的组成和发育演变
α
100
80
60
40
20
ζ ε
α
0
γ
β
2
δ
4
6
8
Birth 2
4
6
8
Months
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2、血红蛋白病
1、异常血红蛋白病----基因异常所致
2、地中海贫血----基因缺失或缺陷所致
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1、异常血红蛋白病
分子基础：（1）单个碱基取代-----点突变
占异常血红蛋白病病因的90％以上。
 错义突变
HbS (镰状细胞贫血)
β链
谷氨酸 6 缬氨酸
GAG → GTG
HbE(中国人比较常见)
β链
谷氨酸 26 赖氨酸
GAG → AAG
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 无义突变
Hb McKees-Rock
β链 ： UAU (Tyr酪氨酸) 145 UAA
 终止密码子突变
Hb Constant Spring
α链 ：UAA 142 CAA (Gln谷氨酰胺)
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（2）移码突变
----珠蛋白基因的正常序列中插入或缺
失1～2个碱基，使变化点以下的氨基酸顺序
改变，最终使珠蛋白肽链延长或缩短。
Hb Wayne
α链：
UCC(138位)丢失一个“C”
肽链由142位延伸到147位
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（3）密码子插入和缺失
----密码子缺失或插入一个或多个，使
珠蛋白肽链增加相应的一个或多个氨基酸。
Hb Grady
α链： 第119～120位氨基酸之间插入 Pro苯丙-
Thr苏-Phe脯
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（4）融合基因
----某些异常血红蛋白肽链由两种不同
的肽链连接而成。
 Hb Lepore：非α链由δ、β链连接而成
5’

G
δ
A
1


3’
β
 

Lepore


Anti Lepore
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 Hb Lepore：减数分裂时同源染色体之间错位
配对引起不等交换所致。

δ


β
Anti Lepore
δ
β

Lepore
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异常血红蛋白症主要类型
（1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia ）
----因β珠蛋白基因点突变所引起的
一种疾病，属AR。 （案例9-1）
HbS ：
β链:
谷氨酸 6 缬氨酸
GAG → GTG
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镰状细胞贫血
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镰状细胞贫血
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（2）不稳定血红蛋白病
 病因：氨基酸改变或缺失----改变Hb分子构
型---- Hb不稳定----形成变性珠蛋白小体
（Heinz小体） ----黏附于红细胞----膜通透性、
硬度等改变----红细胞变形性降低----溶血性贫
血。
 遗传方式：AD不完全显性
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（3）Hb M病
 高铁血红蛋白症，为AD遗传病。
 病因：组氨酸发生替代，Fe2+ 变成Fe3+ ，形成高
 症状：紫绀、继发性红细胞增多。
铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供
 氧不足。
杂合子HbM含量在30%即出现症状；
成活率低，难见纯合子患者。
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地中海贫血
由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺如，
造成α链和非α链不平衡，多余的珠蛋白链沉
积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，
引起溶血性贫血，又称为地中海贫血。
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α地中海贫血
（α-thalassemia，α-thal，简称α地贫）
2个基因
都缺失
α0地贫
1个基因
缺失
α+地贫
（指1条16号染色体）
（指1条16号染色体）
纯合子： α0α0
纯合子： α+α+
杂合子： αAα0
杂合子： αAα+
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α地中海贫血
1、Hb Barts 胎儿水肿综合征（ α0 α0 ）
Hb Bart对氧亲和力高，在氧分压低的
组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎
儿水肿。
多于妊娠30～40周死亡或早产，且早
产亦常在半小时内死亡。
患儿是α0地贫纯合子，其父母多为α0
地贫的杂合子αAα0，若再生育，生出Hb
Bartˊs胎儿的可能性为1/4。
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2、HbH disease （ α0 α+ ）
Hb H不稳定，易解聚、沉淀以致红
细胞破坏，导致轻、中度贫血。
患者双亲之一的基因型多为α0地贫
杂合子αAα0，另一双亲多为α+地贫杂
合子αAα+或纯合子α+α+。双亲的基因
型分别为αAα0和αAα+时，再生子女将
有正常、α0地贫杂合子、α+地贫杂合子
、HbH病患儿各1/4 。
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3、轻型（标准型） （Mild anemia） （ α0
αA 或 α+ α+ ）
能合成相当量的α珠蛋白链，仅表现
轻度溶血性贫血或无症状。
我国轻型患者多为α0αA ，这种人往
往是Hb Bartˊs胎儿水肿综合征和HbH病
的父母。
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4、静止型 （Silent Carrier）（ α+ αA ）
临床上无症状，仅在出生时血液中可检
出1-5%的Hb Bart。
该个体与轻型α0地贫杂合子结婚，有1/4
可能生出HbH病患儿 。
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β地中海贫血
（β thalassemia，β-thal，简称β地贫）
基因缺失或突变
β链完全不能合成
β 0地贫
部分β链合成
β +地贫
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β地中海贫血
⑴ 重
型（β0/β0或β+/β+、β0/β+）
 几乎不能合成β链或量很少，α链大大
“过剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶
血反应，同时代偿性γ链表达使Hb F升高。
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“地中海贫血面容”：
骨髓增生、骨质疏松，
可出现鼻塌眼肿、上颌
前突、头大额隆等。
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β地中海贫血
（2） 中间型
 基因型：β+/β+（高F）或β+/δβ+；
 症状：介于重型和轻型之间。
（3） 轻 型
 基因型：β0/βA 或β+/βA ，临床只有轻
度贫血，甚至可代偿性无症状。
 特点：Hb A2和Hb F升高。
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近年，对于重型镰状细胞贫血患儿已通过采
用血液干细胞移植技术使部分患儿获得痊
愈。
地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通过
遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿的
出生。
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（3）地中海贫血的分子遗传基础
 一组具有高度遗传异质性的单基因病，根据珠蛋白基
因缺陷的状况，分为：
（1）缺失型：大多数α地贫是由基因缺失引起；
（2）非缺失型：绝大多数β地贫为非缺失型，即点突变
引起。 珠蛋白基因突变，不同程度影响mRNA的合成，
生成无功能mRNA，或mRNA合成量减少，产生无功
能珠蛋白链或合成减少。另外，突变导致RNA加工障
碍或翻译受阻，或使mRNA链不稳定，从而产生不稳
定的珠蛋白链。
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二、血浆蛋白病
 血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能
重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、
凝血和免疫防御等作用。
 基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷引起
血浆蛋白病。
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血友病 （hemophilia）
 血友病：凝血因子遗传性缺乏引起严重凝
血功能障碍的出血性疾病。 （案例9-3）
甲型（A型，凝血因子VIII缺乏），最高
乙型（B型，凝血因子IX缺乏）
丙型（C型，凝血因子XI缺乏）
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甲型血友病
凝血因子VIII
遗传性缺乏
抗血友病球蛋白（AHG）
 临床表现：轻、中、重
 遗传方式：XR ，男性发病为主
 AHG基因定位：Xq28，长186kb
 突变类型：内含子22倒位和错义突变最常见
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三、受体蛋白病
受体蛋白特异性与某一信号分子结合，通过受体
蛋白构象变化或化学变化把信号分子带来的信息
转化为细胞内部的第二信使，引发细胞内反应。
如果受体蛋白无法合成或缺陷，则引起细胞内一
系列的代谢改变，产生受体蛋白病（receptor
protein disease）。
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家族性高胆固醇血症（familial
hypercholesterolemia，FH）
由于细胞膜上
低密度脂蛋白
（LDL）受体遗
传性缺陷，导
致血液中胆固
醇含量升高而
致病。
图9-15：LDL受体在细胞内的代谢和5种突变所改变的代谢类型
受体在内质网合成后被转运到高尔基复合体，受体以小泡形式被运到细胞表面，陷入有被小窝中，相继形
成有被小泡和内体（溶酶体前体）。正常情况下机体可以防止游离胆固醇的累积，因为游离胆固醇增加，
（A）LDL受体合成减少，（B）游离胆固醇合成减少，（C）增加胆固醇脂的贮藏。基因突变会使每一步
代谢产生改变。
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家族性高胆固醇血症（familial
hypercholesterolemia，FH）
临床表现为在皮肤等多处有黄瘤形成，胆固醇沉
积于冠状动脉发生冠心病。通常30岁左右就会出
现上述表现。
LDL受体基因定位于19P13.1～P13.3，全长45kb，
编码839个氨基酸的受体蛋白。
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根据LDL受体基因突变的表型效应可分为五类：
①Ⅰ型突变：是最常见的突变类型。多是LDL受体
基因大片段缺失，几乎不能产生LDL受体。
②Ⅱ型突变：LDL受体转运障碍。
③Ⅲ型突变： LDL受体结合域结构异常。
④Ⅳ型突变：突变基因合成的LDL受体可与LDL结
合，但因不能形成有被小窝而出现内吞障碍。
⑤Ⅴ型突变：变异LDL受体的小泡与内吞体结合后，
受体不能与LDL分离，使受体不能再循环。受体蛋
白不能重返细胞膜而被降解 。
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四、膜转运载体蛋白病
若基因缺陷使转运蛋白的质和量发生变化，导
致功能障碍，则会影响某种物质的转运，继而
发生相应的膜转运载体蛋白病（membrane
transport carrier protein disease）。
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肝豆状核变性（hepatolenticular
degeneration）
 又称Wilson病（Wilsonˊs disease，WD）。表现为铜代
谢障碍所致的以基底神经节为主的中枢神经系统病变及肝
脏损害，发病率为0.3/10万～3/10万。
 ATP7B基因突变引起。该基因编码P型铜转运ATP酶，在高
尔基体内与原铜蓝蛋白结合，使其转变为有生物学活性的
全铜蓝蛋白，促使铜排泄到胆汁有效清除体内过多的铜。
 患者ATP7Base功能降低或表失，导致铜在肝、肾、脑等器
官组织蓄积，损伤并致肝细胞死亡。肝细胞崩解把铜释入
血浆，又致肝外组织铜沉积，引起受累器官组织的结构和
功能病变。
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肝豆状核变性（hepatolenticular
degeneration）
AR，基因定位于13q14.3。基因全长约80kb。
是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗
时期与疗效有很大的关系。
直接检测该基因致病突变是早期基因诊断的最可
靠方法。如果能获得早期诊断，恰当地进行长期
系统的驱铜治疗，往往可使患者享受与健康人一
样的生活和寿命。
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第9章 分子病与先天性
代谢病
第2节 先天性代谢缺陷病
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先天性代谢缺陷病
又称遗传性酶病：
----编码酶蛋白的基因发生突变导致
合成的酶结构或数量改变所引发
的机体代谢紊乱。
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广义上，先天性代谢缺陷病也属于分子病，因
为酶的本质是蛋白质。
代谢过程来看，有本质差异：分子病是蛋白质
改变直接引起机体功能障碍的一类疾病，而先
天性代谢缺陷病是通过干扰酶促反应而产生的
代谢障碍。
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遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图
反馈抑制
S1
E1
S2
E2
S3
S4
S1：底物 S2、S3：中间产物
P：终产物
E3
P
S5
S4、S5：副产物
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先天性代谢病
1
氨基酸代谢病
2
糖代谢病
3
嘌呤代谢病
4
脂类代谢病
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一、氨基酸代谢病
•苯丙酮尿症（案例9-4）
•氨基酸在合成、分解、
•眼皮肤白化病
转化等过程中某种酶遗传
③
性缺陷引起的疾病。
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（一）苯丙酮尿症(PKU)

AR，我国发病率1/11188
×
 病 因：
经典型：PAH基因突变导
致PAH缺乏；
③
非经典型：生物蝶呤代谢
缺陷引起。
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经典型苯丙酮尿症(PKU I)
苯丙氨酸
×
对中枢神经
毒性作用
酪氨酸
多巴神经功能
抑制大脑正常发育
智力低下
黑色素
毛发皮肤变浅
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非经典型苯丙酮尿症(PKU II)
苯丙氨酸 +O2
PAH √
×辅酶：四氢生物蝶呤
酪氨酸 +H2O
。。。
二氢生物蝶呤
二氢生物蝶呤还原酶
多巴胺、5-羟色胺
加重神经功能损害
症状更重
又称恶性苯丙酮尿症
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（一）苯丙酮尿症(PKU)
临 床 表 现：
出生后3～6个月开始出现症状
毛发变黄，皮肤眼睛颜色变浅
不同程度智力发育障碍，随年龄加重
尿液和汗液伴鼠臭味
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（一）苯丙酮尿症(PKU)
基 因 定 位：
PAH基因：12q24.1；13个外显子，编码
451个氨基酸
突变类型广泛，呈现明显的遗传异质性
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（一）苯丙酮尿症(PKU)
诊断与治疗：
新生儿筛查法：苯丙氨酸浓度>240umol/L
即为初筛阳性
一旦确诊，立即治疗
----低苯丙氨酸饮食治疗
----越早治疗，预后越好
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（二）眼皮肤白化病(albinism)
AR，发病率：1/10000~1/20000
临床表现：
病因：酪氨酸基因突变导致酪氨
诊断与治疗：
•皮肤、毛发白色
基
因 定 位：11q14-q21，
酸酶缺乏
•目前无有效方法
•畏光、眼球震颤、严重视力低
含5个外显子，编码529个
•最根本策略：进行遗传咨

×
③
下等
氨基酸。
询和产前诊断
•易患皮肤癌
•注意区别与PKU的表现
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二、糖代谢病
（一）半乳糖血症(galactosemia)：AR （案例9-5）
③
二磷酸尿
苷半乳糖
2-磷酸尿
苷葡萄糖
ATP ADP
半乳糖
②
1-磷酸半乳糖
2-磷酸尿苷葡萄糖
1-磷酸葡萄糖
①
半乳糖醇
① 半乳糖激酶
6-磷酸葡萄糖
② 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶
③ 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶
半乳糖体内代谢途径
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半乳糖血症Ⅰ型（最多、最重）
半乳糖血症Ⅱ型（白内障）
半乳糖血症Ⅲ型
半乳糖-1-磷酸
尿苷转移酶
可无症状
半乳糖激酶
基因定位：
9p13
基因定位：
17q21-q22
半乳糖尿苷二
磷酸-4-异构酶
基因定位：
1p35-p36
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诊断与治疗：
一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，
辅以维生素、脂肪等喂养；
预后好坏取决于能否早诊断早治疗。
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（二）糖原贮积症
glycogen storage disease，GSD：

糖原代谢中某种酶的遗传性缺陷引起的
一组遗传性糖原代谢病。表现为糖原累积在
肝脏、肌肉等组织，也影响脑组织而出现神
经症状，最常见为低血糖脑病。临床划分为
两类：一类以肝受累为主，一类以肌肉受累
为主。多为AR。（表9-4）
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（二）糖原贮积症
cAmp依赖性激酶
分支酶
糖合成素
糖原
磷酸化酶激酶
肝、肌磷酸化酶
Ⅰ型：又名Von Gierke
病，最重的类型。葡萄
UDP
UDPG
ppi
UDPG焦磷酸化酶
糖-6-磷酸酶基因突变导
磷酸葡萄糖变位酶
UTP
致糖原分解过程中6-磷
脱支酶
1-磷酸葡萄糖
葡萄糖-6-磷酸酶
6-磷酸葡萄糖
葡萄糖
磷酸己糖异构酶（肌肉）⑧
酸-葡萄糖不能转变为葡
萄糖供组织细胞利用。
6-磷酸果糖
磷酸果糖激酶（肌肉）
1，6-二磷酸果糖
丙酮酸
乳酸
图9-20：糖原代谢途径
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基因定位：17q21，AR。
主要临床表现：肝脾肿大、低血糖，酸
中毒，生长迟缓。
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（三）粘多糖贮积病
（mucopolysaccharide storage disease，MPS）：AR / XR
一组在遗传和临床上均具有异质性的溶酶体贮积
病，以各组织中累积酸性粘多糖为特征。
细胞缺乏相应粘多糖溶酶体水解酶，粘多糖累积
在各组织细胞，引
起系列临床表现。
（表9-5）
图9-21：粘多糖贮积病Ⅰ型患者
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Hurler综合征（MPS-IH型）
进行性智力减低并伴有特殊体貌。
我国常见，新生儿发病率约为1/10万。
病因：溶酶体严重缺乏α-L-艾杜糖苷酸酶
（αIDUA），引起硫酸乙酰肝素和磷酸皮肤
素降解障碍，积留在溶酶体内，造成多器官
受损。
IDUA基因定位：4p16.3 ；AR 。
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三、嘌呤代谢病
（Purine metabolism disease）嘌呤在合成和分
解代谢过程中因遗传性酶缺陷所引起的疾病。
5-磷酸核酮糖
PRPP合成酶
磷酸核糖焦磷酸（PRPP）
1-氨基5-磷酸核糖
GMP
IMP
AMP
PRPP
鸟嘌呤 HGPRT
次黄嘌呤
黄嘌呤
尿酸
图9-22 ：嘌呤核苷酸的生物合成途径
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Lesch-Nyhan综合征
又称为自毁容貌综合征；
表现为手足徐动，反射亢进，有强迫性自残行
为，高尿酸血症，尿中排出过量的尿酸。
缺乏嘌呤代谢酶----次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转
移酶（HGPRT）。
XR。HGPRT基因定位于
Xq26～27.2；
长约1.6kb。
图9-23：Lesch-Nyhan综合征
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四、脂类代谢病
由于某些脂质在代谢中酶遗传性缺陷，导致相应
代谢物在体内沉积过多。
从广义上来说，脂类代谢异常包括血浆脂质（脂
蛋白）代谢异常、固醇类激素代谢异常、神经鞘
脂类贮积和粘脂类贮积。
经鞘脂贮积病是由于细胞膜的组成成分----神经
鞘脂类化合物代谢障碍所致。
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Gaucher病（Gaucher diease）
又称葡萄糖脑苷脂沉积病；
葡萄糖脑苷脂酶（GBA）（又称β-葡萄糖苷酶）
基因突变所致。基因定位于染色体1q21。
分型：Ⅰ型成人型，病程发展慢，无神经系统损
害，肝脾肿大，骨骼受损，再障，骨髓和各组织
器官组织中出现特征性的脂质堆积细胞。
Ⅱ型婴儿型，较罕见。急性神经系统损害，表现
为斜视、肌张力增高、颈过度后伸、吞咽困难、
眼肌麻痹、牙关紧闭、抽搐、精神迟钝，常在2岁
前死亡。酶完全缺乏。
Ⅲ型少年型，亚急性或慢性病程进展，婴儿期后
逐渐出现神经系统受累，肝脾肿大，进行性精神
迟钝。
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