Transcript 類風濕關節炎 - 台中榮民總醫院

類風濕關節炎
邁向關節炎治療的美麗新世界
台中榮民總醫院 過敏免疫風濕科
蔡易成醫師 謝祖怡醫師
2010/7
Syllabus
►Introduction
►Arthritis
and Extra-articular symptoms
►Diagnosis and Activity evaluation
►Subtypes: seronegative, EORA, Felty’s
syndrome, Caplan’s syndrome, …
►Treatment and Prognosis
類風濕關節炎
關節炎之王
► 關節炎中破壞力最廣最強者，首推類風濕關
節炎，也是國人常見的慢性關節疾病。目前
盛行率約為0.4%。(World-wide: 0.5%-1%)
► 類風濕關節炎為全民健保重大傷病之一種，
以全身對稱性之週邊關節慢性發炎為主要症
狀，但也會有內臟器官之發炎。
► 若未好好治療，病患會成殘廢，內臟病變影
響所及，也使其平均壽命較短。
類風濕關節炎不再無藥可救
►
►
類風濕關節炎在三十年前
幾乎無藥可治，依據當時
之研究，類風濕關節炎宿
命不佳，約三分之二病人，
週邊關節到處受破壞，注
定殘廢。醫師及大眾對類
風濕關節炎曾頗為悲觀，
而有「一日類風濕，終身
類風濕」之說法。
但時隔三十年之現在，類
風濕關節炎能早期診斷及
改變病程抗風濕藥物
(DMARDs)之及早治療，已
使得部份骨侵蝕之早期類
風濕病患，侵蝕處又回復
完好，此為類風濕關節炎
病患之曙光。
類風濕關節炎的初期症狀
► 約有三分之二的病人起初只有一些不典型的
不適，例如疲倦、噁心、全身無力、骨頭肌
肉隱隱作痛．之後才出現滑囊膜發炎。
► 有大約三分之一的病人起始是以局限在一個
或數個關節炎
► 約有10％的人是以急性多發性關節炎、關節
疼痛來表現，多伴隨有全身性症狀，包括發
燒、淋巴腺腫大或脾臟腫大
關節症狀
► 類風濕關節炎會造成滑囊膜發炎引起關節腫
脹、壓痛、活動不良
► 最常見的關節症狀是疼痛，活動時加劇
► 關節僵硬則出現於長期間不活動之後，例如
清晨剛睡醒時
關節症狀
► 典型的侵犯關節是在手腕，
手部的PIP和MCP關節。
► 早期的手肘侵犯會引起伸屈
不良，膝關節侵犯則易引起
慢性關節積液，或造成貝克
氏囊腫。腳部、腳踝也會受
侵犯
► 以上肢為主的多發性、對稱
性發炎性關節炎
關節痛V.S.關節炎
► 關節痛
► 關節炎
 疼痛: Pain on range of motion
 腫脹
 局部灼熱
 發紅(少見)
關節的計數方法
►單一關節炎:僅一個關節影響
►寡關節炎:二至四個關節影響
►多關節炎:大於四個關節影響
Diagnostic spectrum
Mono..(1)
Oligo..(2-4) Poly..(>=5)
OA
septic
gout
pseudo gout
OA
psoriatic
reactive
enteropathic
AS
septic
sarcoid
OA
psoriatic
RA
crystal
CTDs
sarcoid
關節炎發作模式
►急性發作:
數分鐘至幾小時
►亞急性發作: 數小時至幾天
►慢性發作: 超過 2 星期
關節炎發作模式
►偶發性:
►游走性:
發
炎
強
度
Pain-free
interval
►加成性:
時間
關節炎發作模式
►偶發性:
►游走性:
發
炎
強
度
►加成性:
時間
關節炎發作模式
►偶發性
►游走性
發
炎
強
度
第一個關節痛到最痛時、第二個關節開始
疼痛
第二個關節痛到最痛時、第一個
關節已經不痛
沒有pain-free interval
►加成性
時間
關節症狀
► 脊椎則易侵犯頸椎，嚴重的話會引起第1、2
節頸椎半脫臼、壓迫脊柱神經引起
myelopathy。
► 長期的發炎之後，類風濕關節炎會引起特定
的關節變形
類風濕關節炎:手部變形
► Ulnar
deviation
► Volar subluxation
► Intrinsic muscle
atrophy
► Swan-neck
deform.
► Boutanere’s deform.
► Z-shape deform.
► Tendon rupture
晚期類風濕關節炎:足部變形
足部變形, 導致穿鞋困難及容易受傷
► 姆趾外翻 Hallus vulgus
► 鎚狀趾 Hammer toes
晚期類風濕關節炎:足部變形
足部變形
► 姆趾外翻
► 鎚狀趾
類風濕關節炎是全身性疾病
► 類風濕關節炎也可以影響身體其他器官，
如眼睛、皮膚、肺部、心包膜和血管等。
► 類風濕因子指數高的患者，容易罹患關節
外侵犯
類風濕結節
► 由於局部的血管炎演變而來的。主要發生於關節週
圍及伸張側。
► 也會在頭部枕骨,脊椎突出部, 腳跟處發現
Rheumatoid nodule of eyes
關節外侵犯
► 眼睛
 乾眼症、鞏膜炎 (Scleritis)。
► 血管炎
 包括手指動脈炎、週邊神經病變、表皮
潰瘍，可摸性紫斑，心包膜炎、內臟的
動脈炎。病理上可見它是全動脈炎，管
壁各層都有單核球侵犯，內膜增生可導
致血栓。
► 肺部侵犯
 動脈炎併肺動脈高壓、細支氣管炎、肺
部結節，肺間質纖維化，肋膜炎，肺炎。
關節外侵犯
Extra-articular Involvement
► 心臟
 心包膜炎、心肌炎、心內膜發炎等，多與心血管
炎或肉芽組織增生有關。
► 腎臟疾病
 類風濕關節炎很少侵犯腎臟，大多是間接的原因
使腎臟受傷，例如Amyloidosis以及藥物治療的
副作用所致命。
 少數侵犯腎臟者以FSGS (Focal segmental
glomerular sclerosis) 為多
類風濕關節炎之診斷
類風濕關節炎主要是一個臨床診斷，醫師一般使用美國風濕病
學會的建議(西元1987年)作標準，若符合下列四個或以上條
件便可達成診斷
1. 晨醒關節僵硬，而且僵硬不適的感覺超過一小時以上。
► 2. 三個或以上關節發炎。
► 3. 手指關節發炎。
► 4. 對稱性關節發炎。
► 5. 在身體特定部位可摸到皮下結節（類風濕結節）。
► 6. 血清類風濕因子（一種自體抗體）呈陽性反應。
► 7. 關節的X光檢查存在病變。
►
1-4項需持續6weeks以上
Images
► 與clinical
assessment & serology 同等重要
► 每半年至少要照
估
X-ray of hands & feet做為評
Rheumatoid arthritis: 早期
Rheumatoid arthritis: 中期
Rheumatoid arthritis: 晚期
Progression of Erosion
類風濕關節炎病情X光分期
X光分期
I期(早期)
X 光 表 現
關節周圍骨質疏鬆，可有軟組織腫脹，但無骨質破壞
II期(早~中期) 骨質疏鬆，關節腔輕度狹窄，個別有軟骨下骨破壞
III期(中期)
軟骨及骨破壞明顯，有關節變形、脫位，無纖維性或
骨性強直
IV期(晚期)
III期加上纖維性或骨性強直(bony ankylosis)
Rheumatoid arthritis
► Large
joints: Knee, Hip, Shoulders
 symmertrical joint space narrowing of joint
space without prominent erosion
 無明顯侵蝕之對稱性廣泛關節腔狹窄
RA C spine involvement
C1-2 subluxation
第一二節頸椎滑脫
類風濕關節炎的關節功能分級
功能分級
描
述
I期
功能狀態完好，能完成平常任務(包括日常、職業和業餘活動)
II期
能從事自理和職業活動，但業餘活動有受限
III期
能從事自理活動，但職業活動和業餘活動均有受限
IV期
不能從事自理、職業和業餘活動
特殊類風濕關節炎亞型
Seronegative RA 血清陰性類風濕關節炎
Felty’s syndrome
Caplan’s syndrome
Elderly onset Rheumatoid arthritis EORA
類風濕因子 Rhematoid Factor
► Anti-human
IgG Fc Ab
► 一般是指 anti-IgG IgM (RF-IgM)
► 許多狀況均可呈陽性, 不是類風濕因子陽性加
關節炎就是類風濕關節炎
 Autoimmune disease: RA, S.S.,SLE
 Infection:Bacterial:
► SBE
► HCV-infection
► TB/Fungal
 Malignancy
infection
類風濕因子與類風濕關節炎的關係
(1)RF可在RA患者臨床症狀發生之前出現
(2)RA患者的IgM-RF的陽性率為70%~90%，高效價
的IgM-RF一般而言有更嚴重的關節病變及關節外
侵犯
(3)RF陽性患者多具RA易感基因HLA-DR4/DR1，顯
示RF與RA發病及病變演變的密切關係
(4)RF陽性不能確診RA，RF陰性也不能排除RA，
需要結合臨床綜合考慮
Seronegative RA
► 20%
of total RA cases
► Initially regarded as better prognosis
► Few extra-articular manifestation
► Very few with rheumatoid nodule
Felty’s Syndrome
► RA with
splenomegaly & leukopenia
► Clinical characteristics
 In long standing cases
 High titer rheumatoid factor
 Rheumatoid nodules
► 1/3
without active synovitis during Felty’s
syndrome developed
► Lower limb vasculitis/infarction
► Pulmonary fibrosis
Felty’s syndrome
► Increased
risk of bacterial infection
► Increased incidence of lymphoprolferative
malignancy
Felty’s syndrome
► Laboratory




data
Leukopenia, thrombocytopenia
Very high titer RF
Presence of immunocomplex-coated granulocytes
Granulocyte-specific antinuclear Ab
► Treatment
 DMARDs are most important
 Steroid with short term effect
 Splenectomy is not effective
Caplan’s syndrome
► RA with
Pulmonary
nodules in peripheral
lung & pneumoconiosis
 Nodules usually > 1cm
► Usually
associated to
exposure to coal or
silicon
老年類風濕關節炎與60歲前發病的
類風濕關節炎的區別
項
目
年齡≤59歲
老年RA(年齡≥60歲)
性別
女性多見
男性多見
起病形式
不定
較急
起病關節
多為小關節
多為大關節
晨僵
明顯
十分明顯
手、背和前臂浮腫
少見
多見
皮下結節
較常見
低
RF陽性率
高
少見
HLA-DR4
高
很高
非類固醇抗炎藥
效果良好
效果欠佳
早期診斷及預後評估之輔助方法
人類白血球抗原HLA檢查:
► 國人之早期類風濕關節炎，其遺傳基因若有
一個HLA-DR4(0401、0405、0406)亞形，則
預後較差，二個以上之HLA-DR4亞形則更差，
治療需更積極。若有HLA-B27，則需考慮血
清陰性脊椎關節病變。
CCP Ab/Anti-keratin 抗角質蛋白抗體:
► 早期類風濕關節炎患者的IgG型抗角質蛋白
抗體陽生率為40%左右，有此抗體者，予後
較壞。
Related serological markers for
RA other than RF
► Anti-perinuclear
factor (1964)
► Anti-keratin antibodies (1979)
► Anti-filaggrin antibodies (1993)
► Anti-Sa (1995)
► Anti-citrullinated peptides (1998)
Proved to be citrullinated antigens
Cyclic Citrullinated Peptide: CCP
cfc1-cyc HQCHQESTXGRSRGRCGRSGS
►
Cyclisation of the peptide enhances its recognition by
RA autoantibodies
Schellekens et al. Arthritis Rheum 2000, 43:155-163
惡性類風濕關節炎
► 類風濕關節炎之病程可分為良性及惡性
► 惡性類風濕關節炎病患的臨床特色為






發病來勢洶洶，同時出現較多關節發炎
類風濕因子效價較高
血小板增加
C反應蛋白在2mg/dl以上
人類白血球抗原具有一個或二個HLA-DR4亞型
對類固醇之使用反應不佳
► 惡性類風濕關節炎須及早使用藥物聯合療法
治療，否則關節容易被侵蝕，造成殘廢
Cytokine Networks in RA
改變病情藥物(DMARDs)的
定義及起效緩慢的原因
項目
說
明
定義
又叫慢作用抗風濕藥，該類藥物起效緩慢(1~3個月起效)，
6~12個月作用達高峰)，但有改變病程作用。它們包括MTX、
hydoxychloroquine、D-Penicillamine和Sulfasalazine
等
起效緩慢
原因
研究發現，A型滑膜細胞更新的半衰期為3~6個月，這與許
多改變病情的抗風濕藥物的起效時間一致，提示這些藥物
的藥理作用是抑制產生新的A型滑膜細胞，並隨原有的A型
滑膜細胞壽命終結而逐漸發揮療效
類風濕關節炎的治療原則
(1)早期治療:
盡早應用二線或慢作用抗風濕藥以控制RA病變的進展。控制病情的最佳
時機是早期滑膜炎階段(約發病2年內)，一般認為以下情況應加用二
線藥物:
RA診斷明確
持續滑膜炎，病情活動>3個月
關節糜爛性改變發生之前或首次發現
關節有持續疼痛或關節功能受損
非類固醇抗炎藥效果不佳或依賴糖皮質激素
無禁忌証
(2)聯合用藥:
聯合應用幾種作用機制不同的二線抗風濕藥可抑制RA免疫或炎症損傷，
使療效增加，而不良反應較少重疊(藥物毒性主要與所用劑量和持續
時間相關)
(3)復健治療: 加強關節功能鍛鍊，以保持正常關節功能
藥物治療
治療類風濕關節炎藥物的種類繁多，
主要可分為四大類
NSAID, Steroids,
DMARDs, Biologic agents
非類固醇消炎藥物
► 這類藥物有消炎、鎮痛及消腫的功效。
► 其效果出現快，通常在數小時或數日內見效，但其效
果會因患者及其病情而異。
 因此，醫師可能需要試用多種不同屬於這類的藥物，才可
替患者找出最合適的一種。
► 這類藥物的副作用是胃腸不適、胃及十二指腸潰瘍、
胃出血、水和鹽分排除減少、血壓增高和腎功能障礙
等。
► 目前已有「第二型環氧化酵素COX2抑制藥」上市，對
於有消化性潰瘍或出血之虞的患者或年紀較大者，可
考慮使用，
 但對於有高血壓或腎功能異常者，仍需注意其不良影響。
類固醇 (俗稱美國仙丹)
► 這類藥物對類風濕關節炎的急性發炎有卓著的療
效，能迅速消炎、止痛與消腫，
► 據最近的醫學報告，顯示口服類固醇
prednisolone每日小於7.5mg，共二至四年，可有
效減低病情的嚴重度及防止關節被侵蝕。
► 但長期而且較大劑量（每日大於7.5mg）的使用，
可能會有一些副作用。
 因此，當病情好轉時，醫師便會慢慢減低劑量，甚至
完全停止服用。
► 長期服用類固醇的患者，切忌不要突然停服，尤
其要接受任何手術時。
改變病程的抗風濕藥物
► 這類藥物常用者包括羥氯奎寧
(hydroxychloroquine)、斯樂(sulfasalazine）、甲
氨喋呤 (methotrexate，MTX) 、移護寧(Imuran,
Azathioprine) 、環孢素A（Cyclosporin A）和最近
上市的艾炎寧（Arava/lefunamide）等等
► 這類藥物通常要服用較長時間後（約四至八週），
才會出現療效，而且使用初期時可能會有較嚴重的
副作用（包括白血球降低、肝功能異常等），但發
生率不高，且只要定期監測調整劑量及加藥速度即
可將避免絕大多數的併發症。因此，服用此類藥物
大致都很安全的。部分患者雖使用上述藥物合併治
療，仍無法有效控制病情，則需加上，其效果不錯，
但仍需注意對腎功能與血壓的影響。
藥物聯合治療
改變類風濕關節炎之病程，使其緩解之藥物稱為
「改變病程之抗風濕藥物」(DMARDs, Disease
Modifying Anti-rheumatic Drugs)，DMARDs藥物
聯合治療方法，有下列五種，即金字塔、下台階、
上台階、鋸齒形、及平行並進模式，孰優孰劣，
現已有定論。
► 對於良性之類風濕關節炎，以上台階模式，逐漸
加用各種DMARD，常可奏效
► 但對惡性類風濕關節炎，一開始就必需三種或三
種以上之DMARDs藥物，平行並進，聯合治療，
才能使疾病控制下來。
►
藥物聯合治療
► 甲氨喋呤(methotrexate,
MTX)與柳氮磺胺咇
啶(sulfasalazine)、羥氯奎
(Hydroxychloroquine)三種DMARD藥物平行
並進聯合治療法，已成為目前惡性類風濕關
炎化學治療之黃金組合。而先使用甲氨喋呤，
而以上台階模式漸加用他種DMARD藥物，則
適用於良性之類風濕關節炎。
抗細胞素之生物製劑
► 由於細胞素，如腫瘤壞死因子，在類風濕關
節炎的致病機轉佔有重要的角色。隨著醫藥
科技的進步，一些細胞素的拮抗劑已陸續上
市。
► Etanercept ( Enbrel 恩博)
Adalimumab (Humira 復邁)
► Retuximab (Mabthera 莫須瘤)
物理（復健）治療
► 適當的物理治療和適當的運動，將可改善關
節的活動度、增進血液循環、加強關節相關
肌肉的力量、增加肌腱與韌帶的柔軟度，進
而改善身體關節的功能。