Transcript Hemostáza prezentace předatestační kurz KARIM VFN 2013

Hemostáza
Viktor Kubricht
Předatestační kurz KARIM VFN 2013
[email protected]
Přehled prezentace
1.
2.
3.
4.
5.
Nástin fyziologie hemostázy
Propojení hemostázy a imunity
Diagnostika s důrazem na POCT
Hemostáza a kriticky nemocný
Přehled poruch hemostázy s ohledem na kriticky
nemocného – trombocytopenie,
trombocytopatie, DIC
6. Léčba vybraných poruch hemostázy, přehled
preparátů k léčbě poruch hemostázy
7. Přehled literatury
Fáze tvorby krevní sraženiny
• Primární hemostáza – tvorba destičkové zátky,
cca v minutách od poranění
• Sekundární hemostáza – prvotní křehká zátka
je propletená fibrinovou sítí – vzniká
definitivní koagulum (v řádu až hodin od
poranění)
• Fibrinolýza – po zhojení v řádech dnů dojde k
rozpuštění sraženiny
Trombocyt jako klíčová struktura
hemostázy
•
•
Souhrn dějů během
adheze a agregace
trombocytu –
primární hemostáza
Trombocytární
povrch je klíčové
místo pro hemostázu
– agregované
aktivované
trombocyty
exprimují
fosfolipidovou část
PF3, která je
katalytickou
doménou a místem
sekundární
hemostázy (koag.
faktory)
Buněčný model (cell based model)
hemostázy (sekundární hemostáza)
Obr. M. Hartmann a M. Hoffman
Antikoagulační mechanismy
• 3 hlavní systémy:
1. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) –
inhibuje komplex TF+VIIa (iniciaci)
2. Protein C – inhibuje fVa a fVIIIa (amplifikaci a
propagaci)
3. Antithrombin III – inhibuje thrombin (hlavně
amplifikaci)
Aktivita Proteinu C
•
•
Protein C se aktivuje pomocí komplexu thrombomodulin+thrombin. Zesílení
aktivace vede vazba PC na endothelové protein C receptor. Po aktivaci se od
receptoru odpoutá a společně s proteinem S inaktivují fVa.
fVIIIa inaktivuje také komplex APC+PS, v přítomnosti fV je inaktivace silnější.
Obr. Ch.T. Esmon
Aktivita antitrombinu
•
•
•
•
Antithrombin inaktivuje thrombin, f
Xa, a do určité míry i f VIIa a f Ixa.
Na endothelu se přirozeně vyskytují
heparinové peptidoglykany, které
řádově zvyšují aktivitu ATIII.
Heparinová část peptidoglykanů a
heparin užívaný léčebně se váže na
ATIII a vytváří s ním a thrombinem
pevnou vazbu.
Nízkomolekulární hepariny díky
krátkému řetězci neumí
zprostředkovat pevnou vazbu mezi
ATIII a thrombinem, zachovávají si
však tuto aktivitu vůči f X.
Obr. Ch.T. Esmon
Fibrinolýza
• Plasminogen se inkorporuje do fibrinu
• Porušením endothelu se uvolňuje tPA (tkáňový
aktivátor plasminogenu) – ten aktivuje plasminogen
na plasmin.
• Plasmin štěpí fibrin na fibrin degradační produkty
(např. tzv. D dimery – laboratorní marker)
• tPA je inhibován inhibitorem aktivátoru
plasminogenu (PAI), plasmin je inhibován
antiplasminem, antitrypsinem a dalšími
Tvorba fibrinu a definitivní zátky
• Fibrinogen má tři řetězce α, β, γ a tři globulární domény (2x D a 1x
E)
• Trombin odštěpí jejich části, fibrin se spojí do rozpustného fibrin
polymeru
• Trombinem aktivovaný f XIII propojí vlákna, fibrin se stane
nerozpustným
Obr. Practical-Hemostasis.com
Hemostáza a zánět
• Fylogeneticky jde o dva velmi příbuzné a provázané děje.
• Během zánětu dochází k dějům, které jednak potencují
prokoagulační, jednak potlačují antikoagulační aktivitu
• Klíčová je exprese fosfolipidových částic na povrchu buněk
(endothel, bílé krvinky). Tuto expresi spouští komplement (C5b9).
Komplement je aktivován jak infekcí samotnou, tak např. velmi
intenzivně i CRP.
• V experimentech samotná aplikace f Xa nebo TNF vedla jen k malé
aktivaci koagulace, při současné aplikace fosfolipidu došlo k
významné augmentaci koagulace.
• Prozánětlivé faktory (TNF, IL-1β) a endotoxin indukují syntézu a
vyplavení f VII na monocytech a makrofágách.
• Thrombin aktivuje leukocyty indukcí exprese P-selektinu na
endothelu a trombocytech, ten váže leukocyty a aktivuje je.
• IL-6 aktivuje trombocyty a zvyšuje jejich schopnost adheze a
agregace
Inhibice antikoagulace při zánětu
Diagnostické techniky
• Klinické – viz propedeutika
• Laboratorní – desítky možných
• Laboratorní v místě péče o pacienta (point of
care testing – POCT).
Můžeme věřit výsledkům?
Význam správného odběru a zacházení se
vzorkem
• Incidence nějaké chyby při laboratorním testování se udává až k
10% vzorků s cca 2-7% následných zavádějících léčebných opatření.
Plebani M. Errors in clinical laboratories or errors in laboratory medicine? Clin Chem Lab Med.
2006;44:750–759.
• Vlivy, které mohou vést k chybě:
1.
2.
3.
4.
5.
•
Špatná identifikace pacienta a metody, špatná identifikace zkumavky, záměna
vzorků
Chybný odběr – nesprávná zkumavka, nesprávná odběrová technika
Chybné skladování a transport vzorku
Chyby v laboratoři
Záměna výsledků na oddělení
Ad 2 – častá je kontaminace heparinem. Správný postup pro odběr z
heparinizované linky:
- odběr co nejblíže vstupu
- proplach 10ml FR do pacienta
- odtah 10 ml z linky
- odběr vzorku
aPTT
Aktivovaný
parciální
tromboplastinový čas
„vnitřní cesta“ koagulace, deficity faktorů,
aktivita heparinu, DIC, norma 20-30 s
aPTT se při deficitech prodlužuje až při
poklesu jednotlivých faktorů na cca 20%
normy. Prodloužení aPTT je při lupus, při
rev. arthritidě, při alergické reakci na PNC.
PT
Prothrombin
ový čas
„vnější cesta“ koagulace, deficity faktorů,
aktivita warfarinu resp. deficit vit. K.
Stejně jako aPTT jde o statickou laboratorní
techniku
Sledují čas do vzniku koagula v upravené
plazmě
Při dif. dg. deficience faktoru a působení
antikoagulační látky lze použít mixing testy,
kdy se provede aPTT a PT s plazmou
pacienta a plazmou pacienta smíchanou s
plazmou zdravého jedince
TT
Thrombinový čas
Určení hypokoagulace z nedostatku
fibrinogenu nebo z poruchy jeho funkce
Aktivace plazmy pacienta externě dodaným
thrombinem
Klinicky relevantní poklesy pod cca 60%
Snížení hladin se vyskytuje u sepse/SIRS,
DIC, malignit, jaterní postižení
ATIII
Další laboratorní testy
•
•
•
•
•
•
•
D-dimer
Plasminogen
Anti Xa aktivita
Koncentrace jednotlivých faktorů
Heparinové protilátky
Hladiny Proteinu C a S
Genetická vyšetření (Leidenská mutace f V, mutace
Prothrombinu 20210)
• Další…
POCT
• Aktivovaný koagulační čas – ACT: nízká senzitivita, levný,
rychlý. K určení účinku vyšších dávek heparinu. Neužívat u s.c.
heparinu a nízkých dávek.
• Metody založené na měření viskoelastických vlastností
koagula. Komplexní testování hemostázy (všech složek).
Principy velmi podobné, různé metody, většinou s názvy podle
vyrábějících firem.
• Tradiční technikou je thrombelastografie (TEG), od ní se
odvinula thrombelastometrie (TEM, ROTEM), viskoelasticitu
měří i Sonoclot.
Princip měření viskoelastických vlastností
koagula
Měří se střižný moment
koagula (dyn/cm2) – jde
vlastně o tlak, kterým působí
srážející se krev na ponořenoý
píst (dyn jednotka síly, síla/m2
= tlak)
V dynamice tvorby koagula
měříme čas
Krev v mističce, pokud je
tekutá, pístem nepohybuje
Srážením se zvyšuje její
viskoelasticita, pohybuje
pístem a pohyb se přes
mechanickou elektrický
převodník převádí na křivku.
Jak TEG funguje
• Vyšetřuje kvantitu i kvalitu koagulace
• Měřenou vlastností je viskoelasticita koagula
• Hlavní veličinou měření je čas potřebný pro
vznik koagula a event. následné rozpuštění
• Možnost nastavení teploty in vitro
Hlavní parametry
• reakční doba (R – time) - popisuje hlavně tvorbu
trombinu, je ovlivněn jeho koncentrací a hladinami
koagulačních faktorů
• clot formation time (K) - popisuje hlavně tvorbu fibrinu, je
ovlivněn hladinami trombinu, fibrinogenu, destiček
• maximální amplituda (MA) – udává maximální elasticitu
koagula, výslednou sílu sraženiny. Odráží funkci i počet
destiček,fibrinogen, trombin
• úhel alfa – dynamika tvorby koagula
• fibrinolýza ve 30,60,120 min po MA
Thrombelastograf
TEG normální nález
Hyperkoagulace
TEG - fibrinolýza
TEG – komplexní porucha hemostázy
TEG léčebná dávka LMWH
TEG – monitorace hemostázy při CVVHD s
LMWH
• Vzorek s LMWH při
CVVHD
• Stejný vzorek s
heparinázou –
umožní zjistit stav
koagulace „pod“
LMWH
Hemostáza a kriticky nemocný
• Trombocytopenie je nezávislý prediktor mortality na JIP.
• Častý stav u kriticky nemocných, četnost 35-44% (<150x109
/litr), z toho až 50% má <100x109 /litr.
• Pacienti JIP s koagulační poruchou mají 4-5x vyšší riziko
krvácení než pacienti bez poruchy. Např. riziko IC krvácení při
přijetí na JIP je relativně nízké (do 0,5%), nicméně 88%
pacientů s touto komplikací má trombocyty < 100x109/litr
• Běžným jevem u pacientů na JIP jsou nízké hodnoty inhibitorů
koagulace. 40-60% pacientů s traumatem a 90% pacientů se
sepsí má snížené hodnoty AT III a Proteinu C.
• Častým nálezem jsou vyšší hodnoty D-dimeru, 42% pacientů
JIP, 80% pacientů s traumatem a 99% pacientů se sepsí.
Trombocytopenie
• Mírná (50-100x109/ litr), závažná (20, případně 10x109 /litr)
• Pokles trombocytů u JIP pacienta často znamená probíhající
hyperkoagulaci, která vede k poruchám mikrocirkulace a
orgánovému selhávání.
• Dána buď vyšší spotřebou nebo nedostatečnou tvorbou nebo
ztrátou
• Krvácení, sepse, trombotické trombocytopenické angiopatie,
protilátky, léková suprese
• Trigger pro transfuzi se různí dle klinického stavu a rizika
krvácení
• Nepodávat trombocytární náplav u HIT a trombotické
trombocytopenické purpury.
Trombocytopenie na JIP – dif. dg.
Sepse
52%
Pozitivní krevní kultury, pozitivní kriteria sepse, hematofagocytóza v
obraze kostní dřeně
Trombocytární náplav dle krvácení nebo rizika krvácení
DIC
25%
Prodloužené aPTT a PT, vyšší hladiny degradačních produktů fibrinu,
nízké hladiny AT III a proteinu C
Trombocytární náplav dle krvácení nebo rizika krvácení
Významná krevní ztráta
7-8%
Krvácení, nízký Hb a Hct, prodloužené aPTT a PT
Trombocytární náplav dle krvácení nebo rizika krvácení
Trombotická
mikroangiopatie
< 1%
Schistocyty v krevním obraze, teplota, neurologické příznaky,
případně renální selhávání, hemolýza s negativním Coombs testem.
Heparinem indukovaná
trombocytopenie
Cca 1%
Léčba heparinem (alespoň několik dní), pozitivní test na heparinové
protilátky, cca 50% pacientů má trombózu, zvýšení trombocytů po
vysazení heparinu.
Vysadit heparin, nepodávat trombo náplav, nepodávat warfarin,
užít trombin inhibitory, fondaparin.
Imunitní
trombocytopenie
3-4 %
Protilátky proti destičkám, normální nebo vyšší počet megakaryocytů
v kostní dřeni
Nepodávat trombocyty, léčba steroidy nebo imunoglobulinem
Poléková
trombocytopenie
Až 10%
Léky s potenciálem k trombocytopenii v anamnéze, zvýšení
trombocytů po vysazení léků, snížený počet megakaryocytů v kostní
dřeni
Trigger pro trombonáplav: 30-50 při krvácení nebo riziku krvácení, 100 před operací, 10 bez
ohledu na absenci krvácení nebo rizika krvácení
Trombocytopenie – vybrané stavy
• Trombotické trombocytopenické mikroangiopatie –
trombotická trombocytopatické purpura, hemolyticko uremický syndrom,
maligní hypertenze, HELLP sy (hypertenze, zvýšené jaterní enzymy,
trombocytopenie).
Podkladem je poškození endothelu s adhezí a agregací destiček, tvorbou
fibrinu a potlačním fibrinolýzy. O tromby se poškozují červené krvinky –
hemolytická anémie se schistocyty, porucha mikrocirkulace v ledvinách a
mozku (renální selhání, neurologické příznaky)
• Podobný průběh, rozdílné etiologie
• TTP – nedostatek proteázy štěpící vWF (ADAMTS-13) – velké množství vWF
na endothel, potenciace aktivace, adheze a agregace destiček.
Imunosupresiva, plasmaferéza
• HUS – cytotoxin z G neg. Infekce (často E.coli serotyp O157:H7)
Trombocytopatie a intenzivní péče
• Polékové – ASA, clopidrogel, blokátory GIIb/IIIa, ale i Ca-blok,
cefalosporiny a další
• Hypotermie – velmi běžná po operacích
• Mimotělní oběh
• Urémie
• Maligní paraproteinémie
• Léčba závisí na typu, většinou pomůže odstranit vyvolávající příčinu
(ohřát, dialýza, vysadit léčbu…). Plasmaferéza u paraproteinémie.
• Trombocytární náplav
• Desmopresin (DDAVP) ne zcela známým účinkem (vyplavuje vWF a
částečně f VIII) zlepšuje adhezi a agregaci – vhodný u urémie
• Etamsylat (Dicynone) – snad zlepšuje adhezivitu destiček, zvyšuje
tonus kapilár
Disseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)
• Získaný syndrom systémové aktivace koagulace a zvýšené
fibrinolýzy
• Vede k celotělové tvorbě trombů především v malých cévách,
která v častém spojení s poruchou oběhu vede k poruše
perfuze a selhávání orgánů. V dalším průběhu vede k depleci
koagulačních faktorů a destiček a tím k případnému krvácení.
• Syndrom DIC má různé spouštěcí mechanismy a vyskytuje se z
různých primárních příčin. Není to nemoc sama o sobě, je to
přidružený syndrom. DIC z důvodu sepse nebo traumatu
zdvojnásobuj riziko úmrtí.
• V patofyziologii dominuje nerovnováha mezi prokoagulačními
a antikoagulačními ději
DIC
•
1.
2.
3.
4.
Spouštěcí mechanismy:
Tkáňový faktor
Endotoxin G- bakterií
Exotoxin G+ bakterií
Tromboplastinu podobné látky při kontaktu amniotické
tekutiny s krví
• Patofyziologie:
1. Zvýšení produkce a exprese TF díky stimulaci IL-6
2. Inhibice antikoagulačních mechanismů (PC/PS) a aktivizace
plasminogen aktivátor inhibitoru (PAI-1) vede ke zvýšené
trombóze a snížené degradaci fibrinu.
DIC
• Hlavní klinické stavy, které mohou vést k DIC:
1. Sepse – 30-50% pacientů s G- sepsí
2. SIRS různého původu (trauma (50-70% nemocných, obzvlášť pokud
je i poranění mozku), popáleniny, prodloužená resuscitace), DIC se
rozvíjí, pokud SIRS trvá cca 2 dny.
3. Zhoubné tumory – 10-15% pacientů s metastatickým rozsevem,
15% pacientů s leukemií, většinou pomalý, plíživý průběh DIC
4. Aortální aneurysma – cca 1% pacientů
Známky trombózy:
• Neurologické – delirium, kóma
• Kožní – nekrózy
• Renální – selhávání, azotémie
• GI – ulcerace
• Plicní - ARDS
Známky krvácení:
• Neurologické – krvácení do CNS
• Kožní – petechie, ekchymózy
• Renální – hematurie
• GI – krvácení
• Slizniční – krvácení z dásní, epistaxe
DIC
• Diagnostická kritéria dle International Society of Thrombosis and
Hemostasis (ISTH) 2001
1. Je přítomno nějaké základní onemocnění – podmínka pro výskyt
DIC, pokud ano, pak provést: počet trombocytů (KO), FDP nebo
rozpustný fibrin, PT, fibrinogen
2. Trombocyty: <50 2 body, 50-100 1 bod, >100 0 bodů
3. Fibrinové produkty: významné zvýšení 3 body, mírné zvýšení 2
body, nezvýšené 0 bodů
4. PT: prodloužení v sekundách oproti kontrole > 6 s 2 body, 3-6 s 1
bod, <3 s 0 bodů
5. Fibrinogen: <1 gram 1 bod
DIC přítomna při 5 a více bodech
Vysoká senzitivita
DIC - léčba
• Základem je léčba vyvolávajícího onemocnění
Podpůrná léčba:
• Postavení heparinu – není žádná větší studie, která by ukázala
jeho výrazný účinek. Lze užít LMWH u pacientů bez známek
krvácení a se známkami tkáňové ischémie
• Plazma a trombocyty – jen u pacientů s krvácením nebo s
rizikem krvácení při případné intervenci
• Inhibitory koagulace – AT III neprokázal významný léčebný
benefit
Protein C se doporučuje při jeho snížených hladinách u
pacientů, kteří netrpí krvácením nebo nemají riziko krvácení a
kteří mají DIC z důvodu sepse
Příklad doporučení pro substituci krevními
přípravky při různých laboratorních nálezech
Preparáty k léčbě koagulačních poruchpříklady
• Čerstvě zmražená plazma (FFP) – kompletní obsah všech plazmatických
složek potřebných k hemostáze. Při hrubších poruchách koagulace
nevýhoda nutnosti velkého objemu. Všechna doporučení zdůrazňují
podání plazmy jen při koagulopatickém krvácení nebo při riziku krvácení,
nikdy ne jen podle laboratorních výsledků.
• Prothrombinové koncentráty – obsahují na vit. K závislé faktory (II, VII, IX a
X). Užívají se při okamžité potřebě zvrátit účinek warfarinu, obzvláště
pokud je riziko z podání většího množství plazmy. Při současné
hypofibrinogenemii je výhodné současné podání fibrinogenu.
• Antifibrinolytika – aminokapronová kyselina a tranexamová kyselina se
doporučují při operačních výkonech s velkou krevní ztrátou a u stavů s
výraznou fibrinolýzou
• Rekombinantní f VIIa – registrován pro substituci nedostatku f VII. Off label
použití zmiňované u traumat, nitrolebním krvácení a po větších cévních a
kardiochirurgických výkonech.
Přehled managementu u léků, které snižují
hemostázu
•
•
•
•
•
Léky proti destičkám: ASA – účinek nelze zvrátit, při riziku krvácení nebo při
krvácení lze podat trombocytární náplav, účinný je i desmopressin. Při krvácení
při léčbě ticlopidinem, clopidrogelem nebo antagonisty GIIb/IIIA lze podat
trombocytární náplav.
Warfarin: K obnovení koagulační aktivity plazmy lze použít buď plazmu nebo
prothrombinový koncentrát. Lze podat vitamín K s odloženým efektem (cca 68 hodin po iv podání). Při INR 2 - 4.5 se doporučuje cca 1 mg vitamínu K, při
INR 4.5 - 10 2.5 - 5 mg a při INR >10 5 - 10 mg.
Heparin má krátký poločas (cca do 60min). Pokud je to nutné, lze vertovat
protaminem s ohledem na možná rizika (hypotenze, alergické reakce). 1000
jednotek heparinu se vertuje cca 10-15 mg protaminu.
Přímé inhibitory trombinu (lepirudin apod.) nemají antidotum. V závažných
případech se dle některých case studies dá použít rekombinantní f VIIa.
Fibrinolytika mají velmi krátký poločas a při krvácení při jejich léčbě stačí
většinou jen přerušit podávání. Při závažném krvácení lze podat plazmu, při
krvácení do CNS se doporučuje i podání trombocytárního náplavu.
Studie, které je dobré znát – sepse a
antikoagulační faktory
• Prowess (NEJM 2001) – aplikace aPC snižuje koncentraci D
dimeru a IL-6. Snížení absolutní mortality z 30,6% na 24,5%.
Zvýšení rizika krvácení ze 2,0% na 3,5%. To vše u pacientů se
sepsí.
• Optimist (JAMA 2003) – podávání rTFPI nevedlo ke změně
mortality u septických nemocných.
• KyberSept (JAMA 2001) – léčba vysokými dávkami ATIII
nevedla ke snížení mortality u pacientů se sepsí. Při
současném podávání heparinu byla vyšší četnost krvácivých
komplikací
Studijní tipy
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Michálek, Stern, Štádler et al. Anestezie a pooperační péče v cévní chirurgii,
Galén 2012
Ševčík a kol. Intenzivní medicína, 2. vydání
Vincent, Fink. Textbook of Critical Care. 6th edition
Levi, Opal. Coagulation abnormalities in critically ill patients, review Critical
Care 2006, 10:222, http://ccforum.com/content/10/4/222
BJH guideline: Guidelines for the diagnosis and management of disseminated
intravascular coagulation. British Journal of Haematology, 145, 24–33
Ganter MT. Coagulation Monitoring: Current Techniques and Clinical Use of
Viscoelastic Point-of-Care Coagulation Devices. Anesthesia and Analgesia, Vol.
106, No. 5, May 2008
Rice T. Coagulopathy in Critically Ill Patients Part 1: Platelet Disorders. CHEST
2009; 136:1622–1630
Wheeler A. Coagulopathy in Critically Ill Patients Part 2—Soluble Clotting
Factors and Hemostatic Testing CHEST 2010; 137(1):185–194
Rossaint R. et al. Management of bleeding following major trauma: an
updated European guideline. Critical Care 2010, 14:R52
http://ccforum.com/content/14/2/R52
Díky za pozornost, hodně štěstí
[email protected]