Krvácení Látky ovlivňující proces srážení krve. MUDr. Vladimír Moravec Hemostáza • 1.vazokonstrikce cév • 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus) • 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus) • 4.aktivace.
Download ReportTranscript Krvácení Látky ovlivňující proces srážení krve. MUDr. Vladimír Moravec Hemostáza • 1.vazokonstrikce cév • 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus) • 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus) • 4.aktivace.
Krvácení Látky ovlivňující proces srážení krve. MUDr. Vladimír Moravec Hemostáza • 1.vazokonstrikce cév • 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus) • 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus) • 4.aktivace enzymů rozpouštějících fibrin (fibrinolýza) The in vitro contact system (intrinsic pathway) The in vivo pathway (extrinsic pathway) Contact Tissue damage (e.g. with endoth) Tissue factor VIIa PL Ca2+ XIIa XIa IXa XI Platelets IX VIIIa, PL, Ca2+ X + + Xa Va, PL, Ca2+ II (Prothrombin XII + XIII Ca2+ IIa (Thrombin) XIIIa Fibrinogen Fibrin Stabilised fibrin PORUCHY SRÁŽENÍ KRVE 1. 2. 3. 4. 5. Antikoagulancia - srážlivost krve Fibrinolytika - rozpouští trombus Antiagregancia - proti destičkové agregaci Hemostatika - lokální vazokonstrikce Antifibrinolytika - tlumí zvýš. fibrinolýzu. Léčiva účinná zejména v případě „bílého trombu“ protidestičkové látky fibrinolytika „červeného trombu“ antikoagulancia inhibitory trombinu ANTIKOAGULANCIA 1. přímá - Heparin X Protamin sulfát, Antitrombin III., Nízkomolekulární heparin. , Heparinoidy - lokální aplikace 2. nepřímá - Warfarin X Vit K, Pelentan • Indikace: • terapie a prevence hlubokých žilních tromboz a komplikací, prevence embolií. Monitorování koagulace • In vitro testy. 1. Vnitřní koagulační cesta - komponenty obsažené v plazmě - aPTT 2. Zevní koagulační cesta - účast tkáňových komponent - Protrombinový čas (Quickův test), INR Pentasacharidový řetězec heparinuvazebné místo pro ATIII H2COSO36 5 O O 4 O (or –H) H2COSO3- COO- 1 O COO- O 2 NHCOCH3 (nebo –SO3-) N-acetyl glucosamin 6-O-sulfát O OSO3- OH OH O NHSO3- OH kyselina glukuronová O O O OH 3 H2COSO3- N-sulfonovaný glukozamin 3,6-O-disulfát OH NHSO3 OSO3- kyselina iduronová (2-O-sulfát) N-sulfonovaný glukozamin (6-O-sulfát) ANTIKOAGULANCIA 1. Přímá O - Heparin a Nízkomolekulární heparin Obr.7. Interakce heparinu, AT III a koagulačních faktorů F IIa IIa AT III UH H UH H AT III IIa LMWH H F Xa AT III Xa UH H UH - nefrakcionovaný heparin ATIII – antitrombin III LMWH – nízkomolekulární heparin AT III LMWH H Xa heparin i.v. podání- kinetika: není absorbován z GIT, podáván i.v. (účinek nastupuje okamžitě) nebo s.c.(úč. za 1-2 h), maximum na 3 h, úč. přetrvává 12-18 hod. t1/2 = 40-90 min (eliminace vazbou na makrofágy a endotel + ledvinami), neprostupuje placentou ani do mléka Monitorování účinku: APTT 2-4krát prodloužen Nežádoucí účinky: • krvácení vyžaduje protamin sulfát i.v. (s heparinem tvoří inaktivní komplex), dávka: na 100 IU heparinu v těle /1 mg PS i.v. • trombocytopenie - přechodná i závažná (tvorba protilátek IgM , IgG proti komplexu heparin+ dest.f 4), Protilátky se váží na receptory destiček agregace, paradoxní tromboembolismus mortalita 30%. • osteoporóza (terapie > 6 měsíců) heparin A n t i k o a g u l a n c i a i n v i v o i in vitro heparin nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d nízkomolekulární (LMWH) MW - < 5 000 d v granulech mastocytů, extahován z hovězích plic a střevní sliznice vepřů, standardizován biologicky, udáván v IU. Dynamika: • váže se na AT III a potencuje jeho inhibiční účinky na trombin (f IIa) a f Xa • inhibuje agregaci destiček heparin Podání i.v.inj. intermitentně nebo kontinuální infúzí Dávkování: iniciální dávka, dávky udržovací podle výsledku APTT na př. nemocnému s proximální hlubokou žilní trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová). Pokračuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25 IU/kg za hod. Low-molecular-weight heparin LMWH farmakodynamika: blokáda f Xa, (také z endotelií vyplavují inhibitor tkáňového faktoru TFPI- a tkáňový inhibitor plazminogenu - tPA). farmakokinetika s.c. podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den) účinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není třeba monitorovat (ev. stanovení f Xa, není běžně dostupné) Nežádoucí účinky: • krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml nadroparinu) • menší nebezpečí trombocytopenie Low-molecular-weight heparin Generický název: Dalteparin antiXa/IIa t 1/2 (hod) 2:1 119-139 3,2 : 1 132-162 2,7 : 1 129-180 1,9 : 1 111 sodium Nadroparin calcium Enoxaparin sodium Tinzaparin sodium Low-molecular-weight heparin Ind: • profylaxe a terapie tromboembolické nemoci • terapie hluboké žilní trombózy (včetně gravidních žen) u nemocných se středním a vysokým rizikem (náhrada kyčelního kloubu) • nestabilní angina pectoris výhody(vs. UH heparin): 1-2 dávky denně (t1/2), vyšší biol. dostupnost (nižší vazba na bílk) dávkování /kg hmotnosti (účinek snáze predikován) není třeba monitorovat (kromě dětí s renální nedostatečností, pak se používá HEPTEST (hodnota anti Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 U/ml) Hirudin Hirudin je účinný a selektivní inhibitor trombinu, přirozeně se vyskytující v příroděHirudo medicinalis dostupný v rekombinantní formě -lepirudin účinek není závislý na ATIII monitorování APTT, antidotum není dostupné ANTIKOAGULANCIA 2. Nepřímá - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan Chemical strukture: vit. K and warfarinu ONa O R CH3 C6H5 CHCH2COCH2 O O O Vitamin K Warfarin (vit.K antagonist) Nepřímá antikoagulancia • Perorálně, antagonisté Vitaminu K (epoxidreduktáza) - f. VII, IX, X, II • dikumarol - Etylbiskumacetát (Pelentan) • monokumarin - Warfarin , 1xd Warfarin-Mechanismus účinku Vitamin K Vitamin K Utilization Reduced VII IX X II Warfarin Synthesis of Dysfunctional Coagulation Factors Obr.4. Vzorec vitaminu K a warfarinu Chemická struktura vit.K a warfarinu ONa O R CH3 C6H5 CHCH2 COCH2 O O O Vitamin K Warfarin (antagonista vit.K) I. Látky snižující hemostázu Obr.5. Schéma účinku kumarinových antikoagulancií Dekarboxylované formy F II, F VII, F IX, F X Karboxylované formy F II, F VII, F IX, FX -karboxyláza CH2 CH2 OH COOH KH2 CH3 O R R OH - CH COOCOO- O CH3 O vitamín K epoxid reduktáza vitamín K chinon reduktáza O CH3 R O O O R ONa Warfarin - CH2 KO Nepřímá antikoagulancia warfarin FD : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 h FK : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. bílkoviny, Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní) biodegradace: CYP 450 prochází placentární bariérou - první trimestr těhotenství! riziko před porodem a během porodu, neprochází do mléka Nepřímá antikoagulancia Srovnání farmakodynamiky a kinetiky warfarinu a Pelentanu (etylbiskumacetátu) Farmakokinetika absorpce z GIT vazba na bílk. eliminace přestup placentou do mateřského mléka warfarin rychlá kompletní >90% ledviny + játra + - Farmakodynamika dosažení max. účinku (h) přetrvávání účinku (h) 36-48 h 42-96 h Pelentan rychlá kompletní asi 90% ledviny + + 12-24 36-48 h Interakce p.o. antikoagulancií • vazba na plazmat. Bílkoviny • interakce:(salicyláty, PAS, NSPLZ, kys. Etakrynová, antidiabetika, sulfonamidy) • prodl. účinek: alopurinol, kotrimoxazol, sulfonamidy, disulfiran, metronidazol • synergie: anabolika, fenothiaziny, salicyláty, chinidin. • Nižší účinek: GIT absorbce, stimulace mikrosomálních enzymů I. Látky snižující hemostázu - warfarin, Pelentan Monitorování účinku warfarinu protrombinový čas - INR, obvykle 2-3 Faktory ovlivňující účinek warfarinu: snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění • inhibice biodegradace w. blokádou CYP P450: (amiodaron. kotrimoxazol) • kompetice o vazbu na plasm.bílkoviny: NSAID • snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB • protidest. látky (aspirin) • příjem vit K (včetně potravy-brokolice), • induktory CYP450 (karbamazepin) Trombolytika - FIBRINOLYTIKA • Degradace fibrinu, aktivace plazminogenu na plazmin • Indikace - Aku IM, Hluboká žilní tromboza, masivní plicní embolie, arteriální trombozy, KPR. • vždy navazuje antikoagulační léčba heparinem. • NÚ - krvácení, alergie, anafylaxe • KI - po operacích, krvácení, poruchy jater a ledvin, HT, koagulopatie, DM-retinopatie Fibrinolysis Plasminogen Activation Various stimuli + Blood Blood + proactivator activator + t-PA Inhibition Antiactivators - Activator + Plasmin + Degradation products + Thrombin Fibrinogen Fibrin Fibrin split products fibrinolytika ideální účinek: působení místní bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci. trombolytika 1. generace : streptokináza, urokináza, nejsou selektivní, dochází k systémové fibrinolýze trombolytika 2. generace: tkáňový aktivátor plazminogenu - tPA a jeho rekombinantní formy : rt-PA a Altepláza Anistrepláza (ASPAC) acetylovaný komplex - působí selektivně nutnost včasného podání během několika hod obtíží (lýza je tím horší, čím je trombus starší) po vzniku FIBRINOLYTICS Plasminogen Activation Various stimuli + Blood Blood + proactivator activator urokinase + - Inhibition Antiactivators - Streptokinase Activator Proactivator t-PA Anistreplase Degradation products + Plasmin + + Thrombin Fibrinogen Fibrin Fibrin split products fibrinolytika Nežádoucí účinky • krvácení (hlavně v místě vpichu), riziko intrakr. krvácení (1%) • alergie (strepto trombolytika 1. generace kináza) Monitorování: trombinový čas (1,5-4násobek) normální hodnoty. TČ není spolehlivě predikujícím bioindikátorem! Vzhledem k riziku krvácení a limitované možnosti monitorování je nutno ji správně indikovat, tj.vytipovat nemocné, kteří budou mít z terapie jednoznačný prospěch při minimálním riziku fibrinolytika KI: stejná jako u antikoagulancií • aktivní krvácení z traumatu, při vaskulárních poruchách při nádoru • závažná hypertenze a jiné riziko krvácení •IND: k obnovení tkáňové perfúže při emboliích a trombozách • při plicní embolii, trombóze hlubokých žil a arteriální okluzi • při akutním IM Látky podporující hemostázu (zástavu krácení) ve fázi cévní vazokonstrikční látky: vazopresin a analoga, alfamimetika ve fázi destičkové usnadněním agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat ve fázi koagulace • m í s t n ě : želatina, želatinová houba, kolagen (působí mechanicky a poskytují matrici usnadňující koagulaci) • c e l k o v ě : plazma, koagulační faktory konjugované estrogeny (inhibice ATIII) vit K a protamin sulfát (antidota), desmopressin ( f VIII uvolněním z endoteliálních II. Látky podporující hemostázu (zástavu krácení) ve fázi fibrinolýzy- ANTIFIBRINOLYTIKA • snižují aktivaci plasminogenu kyselina epsilonaminokapronová (EACA) kyselina para-aminometylbenzoová (PAMBA) • inhibují aktivovaný plazmin (inhibitory proteáz) aprotinin Ind. • předávkování fibrinolytiky • operace na orgánech s rizikem AKTIVACE endogenních aktivátorů fibrinolýzy (transplantace jater, resekce plicní tkáně) ANTIFIBRINOLYTIKA Plasminogen Inhibition Activation Various stimuli + Blood Blood + proactivator activator - T-PA Activator aminocaproic acid + - Plasmin + Degradation products aprotinin + Thrombin Fibrinogen Fibrin Fibrin split products Antitrombotika: Protidestičkové látky • • • • • • Antiagregancia Funkce destiček: aktivace destičkových receptorů adheze destiček sekrece destičkových faktorů agregace destiček Nejčastěji užívané protidestičkové látky • • • • • • • ASA Ticlopidin, Klopidogrel Dipyridamol Indobufen Sulfinpyrazon Abciximab - parenterální Fibany - orální Protidestičkové látky •v d e s t i č k o v é fázi ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY dipyridamol snižuje adhezivitu destiček k • d e s t i č k o vendotelu, é fázi poškozenému podporuje účinek PGI2 ANTIAGREGAČNÍ (PROTIDESTIČKOVÉ) LÁTKY tiklopidin a klopidogrel inhibují agregaci destiček (ADP) abciximab Fab fragment monoklonální protilátky proti GPIIb/IIIa destičkovému receptoru , vede k blokádě receptoru ind: u nemocných v riziku při angioplastice a j. Perorální protidestičkové látky Mechanismus účinku clopidogrel Dipyridamol ticlopidine ADP Ä ADP IIb/IIIa antagonisté Gp IIb/IIIa (Fibrinogenový Receptor) Aktivace Prostacyclin Kolagen Trombin TXA2 COX TXA2 Aspirin ADP = adenosine difosfát, TXA22 = tromboxan A22, COX = cyklooxygenása. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209. Děkuji všem za pozornost