Transcript trombofilní stavy

HEMATOLOGIE
TROMBOFILNÍ
STAVY
ÚSTAV PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE 1.LF UK V PRAZE
http://patf.lf1.cuni.cz
OTÁZKY A PŘIPOMÍNKY K TÉTO PREZENTACI: MUDr. PAVEL KLENER, Ph.D., [email protected]
TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH
A. Úvod do problematiky
B. Trombofilní stavy vrozené
C. Trombofilní stavy získané
D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA
(TTP, HUS)
E. Principy diagnostiky
F. Principy terapie a profylaxe
G. Algoritmy
A. Úvod do problematiky
FYZIOLOGICKÉ ASPEKTY HEMOSTÁZY
Primární a sekundární hemostáza
Primární hemostáza:
-reakce mezi (poraněnou) cévou a trombocyty
-vazokonstrikce cévy
-adheze, aktivace a agregace trombocytů na
dysfunkční endotel či subendoteliální matrix
(kolagen)
 Vytvoření primárního destičkového trombu
Sekundární hemostáza:
-kaskádovitá reakce plazmatických koagulačních
faktorů
 vytvoření fibrinové sítě zpevňující primární
destičkový trombus
Endotel a endoteliální dysfunkce
Endotelové buňky tvoří vnitřní výstelku cévní stěny. Svými produkty, které secernují
do okolí nebo exprimují na svém povrchu působí antiagregačně a antikoagulačně.
Zdravý endotel nemůže iniciovat spouštění koagulační kaskády.
Antiagregační a antikoagulační působení endotelu
Endotelie secernují:
-prostacyklin (PGI2) a oxid dusnatý (NO)- abluminálně působí relaxaci hladkých
svalových buněk, luminálně inhibují agregaci trombocytů
-protein S (je produkován také v játrech a megakaryocytech, ale hlavní zdroj
plasmatického proteinu S jsou endotelové buňky)
-AT-III (hlavním zdrojem plasmatického AT-III jsou játra)
-TFPI (tissue factor pathway inhibitor)- inhibuje fXa v komplexu TF-TFPI-f.Xa-f.VIIa
-tPA (tissue plasminogen activator)- hlavní zdroj
plasmatického tPA jsou endotelové buňky
Endotelie exprimují na svém povrchu:
-glykosaminoglykany (GAG) a heparan-sulfátyfungují jako kofaktor AT-III
-trombomodulin (TM)- kofaktor trombinu
nezbytný pro aktivaci proteinu C
-receptor pro protein C (EPCR)
-ADPázu (CD39)- inhibuje agregaci trombocytů
štěpením ADP na AMP
Fyziologická protrombotická a prokoagulační role endotelu
Endotelové buňky exprimují na svém povrchu multimery von Willebrandova faktoru.
-vWf je v endotelových buňkách skladován ve Weibel-Palladeho tělíscích.
-vWf je produkován také v játrech (= hlavní zdroj plazmatického vWf)
-vWf je produkován také v megakaryocytech (skladován v alfa granulech destiček).
vWf je hlavní adhezivní molekulou pro destičky- váže se na destičkový gp Ib-IX-V
Trombocyty
Trombocyty jsou bezjaderné fragmenty megakaryocytů.
Trombocyty přežívají v cirkulaci 9-10 dní.
Asi 1/3 trombocytů je sekvestrována ve slezině.
Normální počet trombocytů je cca 150-400x109/L.
Na povrchu trombocytů se nacházejí glykoproteinové receptory zprostředkovávající adhezi
a agregaci destiček. Nejdůležitější jsou:
gp Ib-IX-V= receptor pro von Willebrandův faktor (vWf)
gp Ia-IIa (=a2b1 integrin), gpIV, gpVI= receptory pro kolagen
gp IIb-IIIa (=aIIbb3 integrin = CD41-CD61)= receptor pro fibrinogen
Adheze trombocytů na endotel
Glykoproteinový komplex Ib-IX-V = receptor pro von Willebrandův faktor (vWf).
Nedostatek vWf  von Willebrandova nemoc
Chybění gp komplexu Ib-IX-V (Ib podjednotky) = morbus Bernard-Soulier
Aktivní místo komplexu, které váže vWf, je odkryto pouze následkem střižného tahu
vznikajícího ve vysokotlakém tepenném řečišti. Střižný tah způsobuje též rozvinutí
multimerů vWf v plazmě (tzv. „unwinding“).
Klidové trombocyty (např. ve zkumavce) von Willebrandův faktor nevážou- to se v
laboratorních podmínkách obchází inkubací trombocytů s ristocetinem (=tzv.
ristocetin-kofaktor), který způsobí odkrytí vazebného místa gpIb-IX-V pro vWf bez
nutnosti střižného tahu  aglutinace destiček.
RiCo (=Risctocetin-Cofactor Assay)= laboratorní
vyšetření, které stanoví schopnost plazmy pacienta
aglutinovat formalinem fixované „standardní“
destičky v přítomnosti ristocetinu. Míra ristocetinemnavozené aglutinace destiček je přímo úměrná
množství vWf v plazmě pacienta. RiCo bude tudíž
snížená u pacientů s vW nemocí, ale normální u
pacientů s m. Bernard-Soulier.
Aktivace trombocytů
Kolagen a další molekuly subendoteliální matrix
-subendoteliální kolagen aktivuje destičky působením na glykoproteinové receptory
gpIV, gpVI a gpIaIIa.
ADP, serotonin a další molekuly uvolněné z delta granul destiček během aktivace
destiček
-např. ADP podporuje aktivaci destiček vazbou na specifické destičkové receptory (P2Y1
a P2Y12).
Thromboxan A2 (TXA2) a další molekuly syntetizované během aktivace destiček
-váže se na tromboxanový receptor. Je syntetizován z kyseliny arachidonové působením
enzymu cyklooxygenázy (COX) během aktivace destiček.
Trombin= ústřední proteáza sekundární koagulační kaskáda
-aktivuje destičky vazbou na receptory PAR1 (protease-activated receptor 1)
Adrenalin= hlavní stresový hormon, evolučně podmíněná příprava organismu na boj a
krvácení
Aktivace trombocytů  degranulace
Trombocyty obsahují dva hlavní typy granul:
d-granula (denzní)- obsahují destičkové agonisty (ADP, ATP, serotonin, Ca2+)
a-granula- obsahují adhezivní proteiny (fibrinogen, vWf, fibronectin, vitronectin),
koagulační faktory (fV, fXI, HMWK, protein S, PAI-1) a růstové faktory (PF4, PDGF,
trombospondin, TGFb)
Adheze aktivace agregace
Agregace trombocytů je
zprostředkována z větší části
vazbou dvou sousedících destiček
na stejnou molekulu fibrinogenu
(receptor= gpIIbIIIa).
Schopnost trombocytů agregovat
je výrazně zesílena změnami
indukovanými v průběhu aktivace,
zejm. zvýšením počtu receptorů
gpIIbIIIa na povrchu trombocytu a
dále také zvýšením jejich afinity k
fibrinogenu.
SEKUNDÁRNÍ HEMOSTÁZA
PORANĚNÍ CÉVY
f.VIII
Protein C (+EPCR) + Protein S
AMPLIFIKACE
TF + fVIIa
TFPI
XIa
f.VIIIa
f.VIIIi
XI
Tenázový
komplex=
f.IXa+f.VIIIa+Ca2++FL
AMPLIFIKACE
f.Va
f.Vi
f.IIa+TM
Protrombinázový
komplex=
f.Xa+f.Va+Ca2++FL
AKTIVACE DESTIČEK= f.III
AMPLIFIKACE
f.V
II
AT-III+heparin
IIa
I
Ia
FIBRINOLÝZA
XIII
XIIIa
D-dimery
Přirozené inhibitory koagulace
1. TFPI: inhibuje spouštění
zevní koagulační kaskády (v
komplexu TFPI-f.Xa-TF-f.VIIa)
3. Antitrombin III + heparin:
inhibují f.Xa a f.IIa (a dále též
f.IXa a f.XIa)
2. Protein C + Protein S: inhibují kofaktory
Va a VIIIa (a tím blokují aktivitu tenázového
a protrombinázového komplexu)
PORANĚNÍ CÉVY
Protein C (+EPCR) + Protein S
TF + fVIIa
f.VIIIa
f.VIIIi
TFPI
Tenázový
komplex=
f.IXa+f.VIIIa+Ca2++FL
f.Va
f.Vi
f.IIa+TM
Protrombinázový
komplex=
AT-III+heparin
f.Xa+f.Va+Ca2++FL
II
IIa
I
Ia
FIBRINOLÝZA
XIII
XIIIa
D-dimery
PATOFYZIOLOGICKÉ ASPEKTY
HEMOSTÁZY
Trombóza a trombembolismus
Trombóza= MULTIFAKTORIÁLNÍ choroba
Trombóza:
-arteriální
-žilní
-mikrocirkulace
Tromembolismus:
-uzávěr cirkulace utrženým trombem (nejčastěji embolizace
žilního trombu z hlubokých žil DK do plicního řečiště).
Trombofilní stavy: definice a rozdělení
Trombofilní stavy= vrozené či získané stavy asociované s rizikem rozvoje
trombembolismu, které statisticky významně přesahuje riziko trombembolismu
ve „zdravé“ populaci.
Trombofilní stavy jsou asociovány s trombembolismem:
1. Žilním (např. deficity přirozených inhibitorů koagulace, těhotenství, imobilita, obezita)
2. Tepenným (např. asociované s aterosklerózou (na podkladě hypercholesterolémie,
hyperTAG, dysbalance lipoproteinu (Lp(a)), hyperhomocysteinémie)
3. Smíšeným (např. antifosfolipidový syndrom, HITT, trombózy u MPN, chronických
hemolytických anémií)
Patofyziologické aspekty vaskulárního systému
Tepny, mikrocirkulace a vény= tři rozdílné systémy, které se liší stavbou cévní stěny,
tlakovými poměry a složením krve.
Arteriální systém je vysokotlaký.
Tepny jsou elastické, hůře stlačitelné než vény.
Tepny bývají již od časného dospělého věku postiženy aterosklerózou.
 v arteriálním systému často dochází k turbulentnímu proudění krve
 v arteriálním systému dochází ke vzniku trombóz nejčastěji na podkladě aktivace
primární hemostázy.
Venózní systém je nízkotlaký.
Vény jsou snadno stlačitelné, jsou tudíž náchylnější na obstrukci zvnějšku (zánětem,
tumorem, hematomem aj.).
Vény starších osob mají poměrně často insuficientní chlopně. Venózní krev je oproti
krvi arteriální více koncentrovaná, neboť část plasmy se odfiltrovala do lymfatického
systému při průchodu krve mikrocirkulací.
 Ve venózním systému dochází často ke stáze krve (venostáza).
 Ve venózním systému dochází ke vzniku trombóz obvykle na podkladě aktivace
sekundární hemostázy.
Patofyziologické aspekty vzniku tepenné trombózy
TEPENNÝ uzávěr vzniká obvykle následkem patologické
aktivace PRIMÁRNÍ hemostázy.
Adhezí, aktivací a agregací trombocytů vzniká tzv. BÍLÝ
TROMBUS bohatý na destičky.
K profylaxi tepenného trombembolismu se používají tzv. ANTIAGREGANCIA (tj.
protidestičkové léky, např. aspirin, clopidogrel aj.).
K terapii tepenného trombembolismu se používáji tzv. TROMBOLYTIKA (např.
bakteriální či rekombinantní lidské aktivátory plasminogenu: streptokináza,
rekombinantní tPA).
V některých případech je nutné vynětí trombu chirurgicky (trombembolektomie).
Bezprostřední dopad tepenné trombózy
Akutní tepenný uzávěr je (na rozdíl od většiny žilních uzávěrů) vždy spojen s
iminentním rizikem ISCHÉMIE a NEKRÓZY té části tkáně/orgánu, který je danou tepnou
zásoben (např. myokard, končetina, mozková tkáň).
 Akutní arteriální uzávěr je nutné rekanalizovat v co nejkratší možné době po vzniku
trombózy, např. trombolýzou, angioplastikou či trombembolektomií.
Rizikové faktory a příklady tepenných uzávěrů
Rizikové faktory vzniku tepenných uzávěrů:
=kardiovaskulární rizikové faktory (=rizikové faktory aterosklerózy)
-hyperlipidémie (hypercholesterolémie, hyperTAG)
-diabetes mellitus
-hypertenze
-kouření
-vaskulitidy
-trombocytóza aj.
Příklady tepenných uzávěrů:
-infarkt myokardu na podkladě uzávěru ateroskleroticky zúžených věnčitých tepen
-ischemický iktus (mozková mrtvice), TIA (tranzientní ischemická ataka)
-kritická ischémie končetin na podkladě uzávěru periferních tepen
-tepenné trombózy u APS (antifosfolipidový syndrom) a HITT (heparinem-indukovaná
trombocytopenie s trombózou)
Patofyziologické aspekty vzniku žilní trombózy
ŽILNÍ uzávěr vzniká obvykle následkem patologické
aktivace SEKUNDÁRNÍ hemostázy.
Aktivací koagulační kaskády vzniká tzv. ČERVENÝ
TROMBUS bohatý na fibrin a erytrocyty.
K profylaxi a léčbě žilního trombembolismu se používají tzv. ANTITROMBOTIKA (=léky
inhibující f.Xa, např. nízkomolekulární hepariny, fondaparinux) a ANTIKOAGULANCIA
(=léky inhibující f.IIa, např. nefrakcionovaný heparin, warfarin, hirudin).
V některých případech je nutné vynětí trombu chirurgicky (trombembolektomie).
Rizikové faktory a příklady žilních uzávěrů
Rizikové faktory vzniku žilní trombózy:
-útlak cévy zvnějšku (např. trombóza hlubokých žil levé dolní končetiny je cca 3x častější
než pravé dolní končetiny…. Proč?)
-hyperviskozita (dehydratace, polyglobulie, leukémie, hyperfibrinogenémie aj.)
-městnání krve v žilním systému (deficientní chlopně žil, útlak žil zvnějšku)
-imobilita
-obezita
-nadměrná aktivace sekundární hemostázy (např. u infekcí, zánětů, malignit, v těhotenství)
-samostatnou kapitolou jsou vrozené trombofilní stavy.
Příklady žilních uzávěrů:
-flebotrombóza DK= trombóza hlubokých žil dolních končetin
-tromboflebitida DK= trombóza povrchových žil dolních končetin
-plicní trombembolismus
-trombóza viscerálních žil (např. trombóza vrátnicové žíly, trombóza jaterních žil: tzv. BuddChiariho syndrom)
-Trousseauův příznak (migrující tromboflebitida u nádorových onemocnění)
-samostatnou kapitolou jsou žilní uzávěry u chronických hemolytických anémií a
klonálních poruch krvetvorby (MPN, PNH)
Trombóza hlubokých žil levé dolní končetiny vzniká
cca 3x častěji než trombóza pravé dolní končetiny
TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH
A. Úvod do problematiky
B. Trombofilní stavy vrozené
C. Trombofilní stavy získané
D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA
(TTP, HUS)
E. Principy diagnostiky
F. Principy terapie a profylaxe
G. Algoritmy
B. Trombofilní stavy vrozené
Vrozené trombofilní stavy jsou způsobené vrozenou mutací genů kódujících
přirozené inhibitory koagulace (tj. protein C, protein S a AT-III), koagulační faktory
(f.II, f.V, f.XII), enzymy (cystathion-beta syntháza), nebo se jedná o stavy asociované
s jinými vrozenými onemocněními (např. zvýšené riziko trombóz u chronických
hemolytických anémií).
Vrozené deficity přirozených inhibitorů koagulace:
obecné aspekty
Mezi hlavní přirozené inhibitory koagulace patří:
1. antithrombin III (AT-III) (spolu s heparinem inaktivuje fIIa, fXa, v menší míře i fXIIa,
fXIa, fIXa)
2. protein C + protein S (inaktivují fVIIIa a fVa)
Obecně lze konstatovat, že inaktivační mutace obou alel (tj. homozygotní mutace)
genů kódujících přirozené inhibitory koagulace jsou obvykle neslučitelné se životem (v
případě homozygotní formy mutace AT-III) nebo se novorozenec rodí s těžkým, život
ohrožujícím stavem (purpura fulminans u homozygotní mutace proteinu C a proteinu
S).
Deficity přirozených inhibitorů koagulace v heterozygotní konstituci jsou asociovány se
zvýšeným rizikem rozvoje žilního trombembolismu během života.
Vrozené deficity přirozených inhibitorů koagulace
Mezi vrozené trombofilie s nejvyšším rizikem trombembolismu patří deficit AT-III, který
zvyšuje riziko vzniku trombembolismu cca 10x.
Prevalence heterozygotní mutace AT-III v ČR = <0.1%
Deficit proteinu C a proteinu S zvyšují riziko trombembolismu cca 7-8x.
Prevalence heterozygotní mutace proteinu C v ČR = 0.1-0.5%
Leidenská mutace f.V= tzv. APC rezistence (rezistence fV na
aktivovaný protein C)= nejčastější vrozený trombofilní stav
V naprosté většině případů je APC rezistence způsobena bodovou mutací (Arg506Gln)
v genu pro koagulační faktor V (= tzv. leidenská mutace, fV Leiden), která vede k
rezistenci fV vůči proteolytickému štěpení aktivovaným proteinem C.
Prevalence leidenské mutace fV v heterozygotní konstituci v České republice= cca 7%
 v České republice se jedná se o nejčastější vrozený trombofilní stav.
Heterozygoti mají cca 5x vyšší riziko žilního trombembolismu
Homozygoti mají cca 50-80x vyšší riziko žilního trombembolismu
Další vrozené trombofilní stavy
1. Bodová mutace genu pro prothrombin (20210 GA)
-je asociována pouze s cca 2-3x vyšším rizikem
-prevalence v ČR = cca 2% populace.
2. Těžká hyperhomocysteinémie
-způsobená vrozenou mutací enzymu cystation-b-syntházy, která vede k extrémně
vysokým hladinám homocysteinu v séru (>100mmol/L, norma = <15mmol/L) 
tepenné a žilní trombózy v mladém věku (< 30 let).
Mutace (ani homozygotní) enzymu methylen-tetrahydrofolát-reduktázy (MTHFR)
spojená s mírnou hyperhomocysteinémií (<25mmol/L) NENÍ uznaným trombofilním
stavem.
Terapie pacientů s lehkou hyperhomocysteinémií pomocí substituce kyselinou listovou
a vitaminem B12 neměly ve velké randomizované studii na snížení incidence
trombóz žádný vliv.
3. Těžký deficit f.XII (<5%)
 Žilní a tepenné trombózy, ale pacienti mají prodloužené aPTT.
Chronické hemolytické anémie
Chronické hemolytické anémie, zejména srpkovitá anémie a thalassémie jsou
asociovány s vysokým rizikem vzniku trombóz.
U srpkovité anémie dochází ke vzniku devastujících ischemických cévních mozkových
příhod. Dále dochází k vazookluzivním krizím.
1. Tromboembolické komplikace (zejména trombóza mozkových cév).
Jedná se obvykle o uzávěr velkých cév (10% pacientů je mladších 20 let !!!  devastující
následky).
Relativní riziko vzniku iktu je u pacientů se srpkovitou anémií 400x vyšší než ve zdravé
populaci.
2. Vazookluzivní krize= porucha mikrocirkulace (viz. další snímek)
Vazookluzivní krize u srpkovité anémie
Na precipitaci vazookluzivní krize se podílí zvýšená adhezivita srpkovitých
erytrocytů k endotelovým buňkám postkapilárních venul. Primární ucpání
mikrocirkulace zvýšeně lepivými erytrocyty k endoteliím vede ke stáze buněk, jejich
deoxygenaci, indukci srpkovatění a sekundární vazookluzi.
Fibrinolytický systém a poruchy hemostázy
Neexistuje žádný validní důkaz o tom, že by poruchy fibrinolytického systému (které
jsou sami o sobě velmi vzácné) vedly k zvýšenému výskytu trombembolismu.
 Vyšetřování fibrinolýzy nemá v diagnostickém algoritmu trombofilních stavů
žádné definované místo
Na druhou stranu, deficity inhibitorů fibrinolýzy (a2antiplazminu a PAI-1) jsou
asociované se zvýšeným výskytem krvácivých projevů.
TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH
A. Úvod do problematiky
B. Trombofilní stavy vrozené
C. Trombofilní stavy získané
D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA
(TTP, HUS)
E. Principy diagnostiky
F. Principy terapie a profylaxe
G. Algoritmy
C. Trombofilní stavy získané
Získané trombofilní stavy jsou asociované s celou řadou získaných chorob, např. s
nádorovými onemocněními, s klonálními poruchami krvetvorby (zejména s
myeloproliferativními syndromy a paroxysmální noční hemoglobinurií), s
nefrotickým syndromem, jsou způsobené patologickou aktivací hemostázy
autoprotilátkami (HITT, APS), jsou asociované s těhotenstvím, imobilitou,
obezitou, léky aj.
Těhotenství a šestinedělí
V těhotenství a šestinedělí je cca 6x vyšší riziko rozvoje trombembolismu.
Protrombotické změny během těhotenství:
-zvýšený počet trombocytů
-zvýšená hladina vWf
-zvýšená hladina fVIII
-zvýšená hladina fibrinogenu
-snížená hladina proteinu S
-snížená hladina AT-III
-snížená aktivita proteázy štěpící multimery vWf (ADAMTS13)
Tlak zvětšené dělohy na vena cava  ztížený odtok krve z dolních končetin.
Pooperační stavy
Protrombotické změny během pooperačního období:
1. Prozánětlivé změny a stresová reakce organismu
-zvýšený počet trombocytů
-zvýšená hladina fibrinogenu
-aktivace koagulace
2. Imobilita
3. Další faktory
-dehydratace pacienta (následkem restrikce tekutin v rámci přípravy na celkovou
anestezii)
-infekční komplikace
Hyperviskozní stavy
Hyperviskozita ovlivňuje významným způsobem reologické vlastnosti krve a
predisponuje ke vzniku žilního trombembolismu.
Možné příčiny rozvoje hyperviskozity jsou:
1. Dehydratace
2. Polycytémie / polyglobulie- ať již primární či sekundární stavy
3. Hyperfibrinogenémie- zánět, těhotenství, nádorová onemocnění
4. Leukémie (zejména myeloidní)
5. Hypergammaglobulinémie (mnohočetný myelom a další monoklonální gamapatie)
6. Snížená deformabilita erytrocytů (srpkovitá anémie)
Maligní onemocnění
Příčiny zvýšeného výskytu trombembolismu:
1.Související s chorobou
2.Související s léčbou (kortikoidy, chemoterapie)
Řada hematologických malignit je spojena s hyperviskozitou, např. mnohočetný
myelom, leukémie, myeloproliferativní neoplazmata (polycytémia vera, esenciální
trombocytémie, chronická myeloidní leukémie).
Většina solidních tumorů indukuje novotvorbu funkčně méněcenných cév (tzv.
neovaskularizace, angiogeneze). Nádorová vaskulatura je však anatomicky i funkčně
abnormální, méněcenná. Proto v nádorech často dochází jak k hemoragiím, tak ke
vzniku trombóz.
Řada nádorů působí přímo prokoagulačně produkcí tromboplastinům podobných látek.
Maligní onemocnění jsou třetí nejčastější příčinou vzniku DIC (po infekci a traumatech).
Samostatnou kapitolu v rámci nádorových onemocnění tvoří některé klonální poruchy
krvetvorby- zejména myeloproliferativní neoplazmata a paroxysmální noční
hemoglobinurie.
Myeloproliferativní neoplazmata (MPN)
Myeloproliferativní neoplazmata, zejména esenciální trombocytémie a
polycytemia vera, patří mezi důležité získané trombofilní stavy.
Až 1/3 výše uvedených myeloproliferativních neoplazmat se manifestuje
trombózou, často postihující splanchnickou oblast.
V patofyziologii vzniku trombóz u MPN hraje důležitou roli trombocytóza s
trombocytopatií (jedná se o klonální poruchu krvetvorby postihující též
megakaryopoézu), dále zvýšená viskozita krve a endoteliální dysfunkce.
Trombózy u MPN:
-žilní (často viscerální řečiště: Budd-Chiariho syndrom= trombóza jaterních žil,
trombóza v. portae, trombóza lienální žíly aj.)
-arteriální (ikty, infarkt myokardu)
-erytromelalgie (specifická forma trombotické mikroangiopatie postihující dolní
končetiny (mikrocirkulaci nohou))
Erytromelalgie
Erytromelalgie:
Vzácné onemocnění precipitované teplem, nejčastěji
postihuje nohy a ruce. Je způsobeno okluzí mikrocirkulace
destičkovými mikrotromby.
Je charakterizována triádou: palčivá bolest, erytém, pocit
horka.
Idiopatická erytromelalgie: příčina není odhalena.
Sekundární erytromelalgie: asociovaná nejčastěji s
některými myeloproliferativními neoplazmaty, ale i s DM,
hypertenzí, neurologickými chorobami či autoimunitními
onemocněními (lupus erytematodes)
Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)
PNH je získaná klonální porucha krvetvorby projevující se:
1. Hemolytickou anémií
2. Selháním krvetvorby (=sekundární aplastická anémie)
3. Tromboembolickými komplikacemi (PNH= trombofilní stav).
Trombóza= nejčastější příčina úmrtí pacientů s PNH!!!
Patofyziologie vzniku trombóz není plně objasněna, ale je v přímé souvislosti s
hemolytickým procesem, s aktivací komplementu a chyběním GPI-vázaných
proteinů na erytrocytech a destičkách.
Trombózy u PNH:
-venózní > arteriální
-velké cévy > mirkocirkulace (v. portae, lienální žíla, renální žíly, jaterní žíly,
mezenterické žíly, mozkové cévy)
Patofyziologie paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)
Získaná mutace genu PIG-A v hematopoetické kmenové buňce má za následek
kompletní chybění membránových proteinů ukotvených pomocí tzv. GPI kotvy
(GPI= glycosyl-phosphoinositol). Mezi GPI-dependentní proteiny patří mimo jiné
molekuly také inhibitory komplementové kaskády (CD55/DAF= decay
accelerating factor a CD59/MIRL= membrane inhibitor of reactive lysis). Defekt
GPI-dependentních molekul lze detekovat na všech krevních buňkách (kromě
erytrocytů též např. monocyty či granulocyty)
Následkem defektní inhibice komplementové kaskády dochází k intravaskulární
hemolýze. Volný hemoglobin z rozpadlých erytrocytů na sebe váže oxid dusný,
což vyvolá spazmy hladkého svalstva (jícnové spasmy) a snížený průtok ledvinami
s hrozbou renální insuficience.
Na podkladě imunitně-zprostředkované destrukce hematopoetických progenitorů
v kostní dřeni může vzniknout získaná aplastická anémie projevující se
pancytopenií.
Lupus antikoagulans (LAC) a antifosfolipidový syndrom (APS)
LAC= získaný trombofilní stav způsobený autoprotilátkami
Lupus antikoagulans = zavádějící název z hlediska převažujících klinických symptomů
-byť LAC laboratorně prodlužuje aPTT, jedná se o získaný trombofilní stav asociovaný s
vysokým rizikem jak žilních a tepenných trombóz (cca 10x oproti zdravé populaci), tak
uzávěrů mikrocirkulace.
Lupus antikoagulans= tzv. anti-fosfolipidové (auto)protilátky (např. ACLA= anticardiolipine antibodies)
Autoprotilátky jsou namířeny proti proteinům, nejčastěji proti beta2-glykoproteinu-1
(b2-GP1), protrombinu či annexinu-V, které se zvýšeně vážou na negativně nabité
fosfolipidy.
 Autoprotilátky interferují s procesem hemostázy probíhajícím na negativně nabitých
fosfolipidových površích.
Lupus antikoagulans (LAC) a antifosfolipidový syndrom (APS)
Primární LAC= opakovaný laboratorní průkaz antifosfolipidových autoprotilátek (např.
pomocí ELISA) bez souvislosti s jiným známým onemocněním
Sekundární LAC= opakovaný laboratorní průkaz antifosfolipidových autoprotilátek v
souvislosti s jiným známým onemocněním (např. autoimunitní chorobou, malignitou,
imunodeficitem aj.)
APS= LAC + klinický průkaz trombózy (včetně anamnestického údaje o trombóze) nebo
těhotenské morbidity (spontánní potraty).
Typický laboratorní nález u pacientů s LAC:
aPTT: prodloužný (aPTT je test vysoce citlivý na antifosfolipidové protilátky, parciální
tromboplastin= fosfolipidy)
PT (Quick): normální či pouze mírně prodloužený
TT: normální
Principy terapie:
1.Izolovaný LAC: antiagregace (aspirin)
2.LAC/APS: antikoagulace
3.LAC s trombocytopenií <20x109/L: imunosuprese (kortikoidy)
HITT= heparinem-indukovaná trombocytopenie s trombózou
HITT= získaný trombofilní stav způsobený autoprotilátkami
HITT je způsoben autoprotilátkou proti destičkovému faktoru 4 (PF4) navázanému na
negativně nabitý heparin. Komplex PF4-heparin-protilátka se váže na destičky přes FcgRII
a působí jejich aktivaci a agregaci. Dochází k rozvoji nezvladatelných trombóz (jak žilních,
tak tepenných).
Na HITT je nutné myslet u všech pacientů,
u kterých dojde na terapii / profylaxi
nefrakcionovaným heparinem či
nízkomolekulárními hepariny k jinak
nevysvětlitelnému poklesu trombocytů či
klinickému rozvoji trombózy.
HITT se typicky rozvíjí 5-10 dní po zahájení
terapie hepariny.
HITT= heparinem-indukovaná trombocytopenie s trombózou
Diagnóza je klinická.
Definitivní potvrzení= laboratorní detekce
autoprotilátek proti kompexu heparin-PF4.
V terpaii HITT je nutné použít záložní antikoagulancia,
např. přímé inhibitory trombinu (lepirudin) nebo
syntetické pentasacharidy (fondaparinux).
Warfarinem-indukovaná kožní nekróza
-vzniká na podkladě získaného deficitu proteinu C.
Protein C= vit. K-dependentní faktor (jaké jsou další vitamin K-dependentní faktory?)
Z vitamin K-dependentních faktorů má protein C nejkratší biologický poločas
 zahájení antikoagulační terapie antagonisty vitaminu K (např. warfarinem) navozuje
přechodný trombofilní stav a může být „paradoxně“ komplikováno vznikem trombózy
(tzv. warfarinem-indukovaná kožní nekróza). Jejím podkladem je warfarinem-navozený
deficit proteinu C (protein C je díky krátkému biologickému poločasu nejdříve
odbourán). Tato komplikace hrozí zejména u pacientů s nerozpoznaným vrozeným
deficitem proteinu C.
Warfarinem-indukovaná kožní nekróza
Nefrotický syndrom
Nefrotický syndrom vzniká na podkladě poruchy glomerulokapilární membrány.
Následkem je těžká proteinurie (gramy až desítky gramů za den), rozsáhlé edémy na
podkladě těžké hypoalbuminémie a dysbalance plasmatických lipidů (hyperlipidémie)
na podkladě dysbalance plasmatických apolipoproteinů.
Příčiny: glomerulonefritidy, diabetes mellitus
Nefrotický syndrom= trombofilní stav (kumulativní riziko vzniku trombembolických
komplikací u pacientů s nefrotickým syndromem je téměř 50%) žilní > arteriální
trombózy (časté jsou trombózy renálních žil)
Patogeneze:
-dysbalance plasmatických koagulačních faktorů
 zvýšená hladina fV, fVIII, vWF, fVII a fibrinogenu.
 snížená hladina AT-III
-hyperagregabilita krevních destiček následkem těžké hypoalbuminémie
-endoteliální dysfunkce
Léky
-antikoncepce (heterzygotní mutace f.V Leiden= 5x vyšší riziko trombembolismu,
antikoncepce + heterzygotní mutace f.V Leiden= 80x vyšší riziko)
-hormonální terapie (estrogeny)
-kortikoidy
-chemoterapie (thalidomid, lenalidomid)
Trombóza= multifaktoriální choroba
Příklady:
1. Ležící, obézní pacient, s nádorovým onemocněním, s infekcí, na kortikoidech a
chemoterapii.
2. Mladá dívka, bere antikoncepci, má nepoznanou heterozygotní mutaci fV-Leiden, jde
na operaci slepého střeva, 12h před operací a 12h po operaci nepije, na lůžku.
3. Žena v postmenopauze bere hormonální terapii, s autoimunitní chorobou,
antifosfolipidovými protilátkami a mutací genu pro protrombin.
Trombofilní riziko je třeba stanovit u každého jednotlivého pacienta na základě důkladné
anamnézy, fyzikálního vyšetření a laboratorních nálezů!!!!
Trombocytopenie a riziko trombózy
Trombocytopenie není automaticky profylaxí vzniku trombózy !!!
TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH
A. Úvod do problematiky
B. Trombofilní stavy vrozené
C. Trombofilní stavy získané
D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA
(TTP, HUS)
E. Principy diagnostiky
F. Principy terapie a profylaxe
G. Algoritmy
D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a
TMA (TTP, HUS)
Patofyziologické aspekty uzávěru mikrocirkulace
V mikrocirkulaci dosahuje poměr mezi povrchem endotelové výstelky cévy a
objemem krve protékající cévou největších hodnot.
 okluze mikrocirkulace vzniká nejčastěji následkem endoteliální dysfunkce:
Endoteliální dysfunkce
-vyvolá změnu fyziologického antikoagulačního a antiagregačního fenotypu
endotelových buněk v patologický fenotyp trombogenní, a to na základě:
1. zvýšené sekrece a exprese prokoagulačních a adhezivních molekul, např. TF,
velkých multimerů vWf z Weibel-Paladeho tělísek, f.V, TxA2, endotelinů, negativně
nabitých fosfolipidů (zejména fosfatidylserinu) aj.
2a. snížené sekrece / zvýšené degradace antikoagulačních a antiagregačních
molekul (např. proteinu S, AT-III, prostacyklinu, oxidu dusnatého, t-PA aj.)
2b. snížené membránové exprese / zvýšeného odštěpování antikoagulačních
molekul (např. trombomodulinu, EPCR, TFPI)
3. odštěpováním mikropartikulí / mikrovezikul z povrchu endoteliálních buněk s
vysoce prokoagulační aktivitou do cirkulace
Příčiny poškození endotelu
-mohou být různé:
1. hypoxie (na podkladě kolapsu cirkulace při septickém šoku, následkem
trombotizace mikrocirkulace, traumatu aj.)
2. bakteriální toxiny (nejčastěji toxin gram- bakterií: LPS/endotoxin)
3. viry (přímo infekcí endotelových buněk, nepřímo aktivací imunity)
4. „stresové“ cytokiny (TNFa, IL1)
5. radio/chemoterapie (přímé poškození endotelu)
6. imunitně zprostředkované poškození (komplementem, autoprotilátkami,
imunokomplexy či buněčnou imunitou u autoimunitních vaskulitid, po alogenní
transplantaci kostní dřeně aj.)
Endoteliální dysfunkce spouští proces primární a/nebo
sekundární hemostázy
Převažující prokoagulační změny (např. indukovaná exprese TF na luminálním povrchu
endotelových buněk a monocytů + odštěpování prokoagulačních mikrovezikul těchto
do cirkulace)
aktivace sekundární hemostázy v mikrocirkulaci
 diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC)
Převažující proadhezivní a proagregační změny (např. indukovaná sekrece/exprese
abnormálně velkých multimerů vWf z Weibel-Paladeho tělísek endotelu + zvýšená
produkce TxA2)
aktivace primární hemostázy v mikrocirkulaci
 trombotická mikroangiopatie (TMA)
DIC= diseminovaná intravaskulární
koagulace
DIC, diseminovaná intravaskulární koagulace
-projevuje se aberantní aktivací sekundární hemostázy s následnou aktivací fibrinolýzy.
Excesivní aktivace trombinu a plazminu je zodpovědná za většinu projevů DIC.
Trombotická fáze DIC se projevuje uzávěrem mikrocirkulace (vysoké D-dimery),
konzumpcí destiček (trombocytopenie) a koagulačních faktorů (hypofibrinogenémie),
což vede k prodloužení laboratorních koagulačních testů (Quick, aPTT, TT).
Hemoragická fáze DIC se projevuje krvácením na podkladě extenzivní fibrinolýzy.
Mezi tři nejčastější vyvolávající příčiny DIC patří:
1. traumata
2. infekce
3. nádorová onemocnění
Společným patofyziologickým spouštěčem všech forem DIC je tkáňový faktor (TF), ať se
jedná o masivní vyplavení TF do cirkulace nebo o aberantní expresi tkáňového faktoru
(TF) na endoteliích či jiných buňkách přítomných v cirkulaci (nádorové buňky, monocyty).
DIC na podkladě traumat a nádorů
Hlavním patofyziologickým spouštěcím momentem DIC u (poly)traumat je masivní
vyplavení TF do cirkulace.
Příklady (poly)traumat: mnohočetné fraktury, rozsáhlé popáleniny, abrupce
placenty, crush syndromy aj.
Také u nádorů je hlavním patofyziologickým spouštěčem DIC tkáňový faktor, a to
aberantně zvýšená exprese TF jak na samotných nádorových buňkách, tak na
buňkách nádorového mikroprostředí (zejména na endotelových buňkách nádorové
vaskulatury).
Nádorová vaskulatura vznikající procesem angiogeneze je vždy funkčně méněcenná,
chaotická, dysfunkční. Dochází v ní proto jak k častým hemoragiím, tak k častým
trombózám.
Další faktory:
-řada nádorů produkuje tromboplastinům podobné látky.
-většina nádorů je spojena s hyperviskozitou krve na podkladě hyperfibrinogenémie,
u hematologických malignit přistupuje navíc častá polyglobulie (leukémie,
myeloproliferativní neoplazmata) či paraproteinémie (myelom).
DIC na podkladě sepse
V průběhu sepse dochází k indukci exprese TF na endotelových buňkách (=endoteliální
dysfunkce) a na buňkách monocyto-makrofágového systému. V průběhu sepse dochází
k odštěpování vysoce prokoagulačních mikropartikulí / mikrovezikul z těchto buněk.
Mikropartikule exprimují na svém povrchu kromě TF též negativně nabité fosfolipidy
(zejména fosfatidylserin) následkem ztráty asymetrie cytoplasmatické membrány, což
dále usnadňuje aktivaci sekundární hemostázy.
K indukci exprese TF a odštěpování prokoagulačních mikropartikulí dochází v průběhu
sepse následkem řady přímých a nepřímých stimulů:
-toxinů gram- bakterií (LPS/endotoxin,
verotoxin) a gram+ bakterií
(peptidoglykany, exotoxiny, hemolyziny)
-hypoxie (následkem septického šoku a
uzávěru mikrocirkulace)
-imunního poškození endotelu
(komplementem, protilátkami,
protilátkovými komplexy)
-“stresových“ cytokinů (TNFa, IL1)
-proteáz vznikajících následkem aktivace
sekundární hemostázy (trombin, f.Xa)
DIC na podkladě sepse
Kromě zvýšené exprese prokoagulačních molekul (TF, mikročástice) dochází v
průběhu sepse k blokádě sekrece/exprese molekul s přímým či nepřímým
antikoagulačním a antiagregačním působením: AT-III, inhibitoru tkáňového faktoru
(TFPI), heparan-sulfátů, trombomodulinu (TM), endoteliálního receptoru pro protein
C (EPCR), proteinu S, t-PA, prostacykliu, oxidu dusnatého aj.)
Substituce rekombinantními přirozenými inhibitory koagulace, tj. antitrombinem-III
a rekombinantním aktivovaným proteinem C (Xigris) se zkouší v terapii těžkých,
život ohrožujících septických DIC, např. purpury fulminans nebo WaterhouseFriederichsenova syndromu (krvácení do nadledvin), které vznikají nejčastěji na
podkladě fulminantně probíhající meningokokcémie, primoinfekce varicella zoster,
pneumokokové sepse, sepse vyvolané beta-hemolytickými streptokoky aj.
Nekróza prstů na podkladě trombotické
fáze DIC u meningokokcémie
Nolan J , Sinclair R Br. J. Anaesth. 2001;86:581-586
©2001 by Oxford University Press
Purpura fulminans- krvácení do kůže a sliznic na
podkladě hemoragické fáze DIC u meningokokcémie
Nolan J , Sinclair R Br. J. Anaesth. 2001;86:581-586
©2001 by Oxford University Press
TMA= trombotická
mikroangiopatie
TMA, trombotická mikroangiopatie
-je vazookluzivní stav mikrocirkulace vznikající následkem patologické adheze /
agregace aktivovaných trombocytů na dysfunkční endotel
1. TMA může vznikat na podkladě snížené aktivity depolymerázy štěpící abnormálně
velké multimery vWf (ADAMTS13)
 primární TTP (vrozená/kongenitální= mutace genu pro depolymerázu,
získaná/idiopatická= autoprotilátka proti depolymeráze)
2. TMA může vznikat na podkladě endoteliální dysfunkce.
Vlastní příčina poškození endotelu může být různá: hypoxie, bakteriální toxiny, viry,
cytokiny, radio/chemoterapie, maligní hypertenze, imunitně zprostředkované
poškození (autoimunitní vaskulitidy, po alogenní transplantaci kostní dřeně) aj. Na
patofyziologii se pravděpodobně významným způsobem podílí stresová sekrece
abnormálně velkých multimerů vWf z dysfunkčního endotelu do cirkulace.
 sekundární TTP
3. TMA může vznikat též na podkladě trombocytopatie, tj. zvýšené adhezivity a
agregability dysfunkčních trombocytů, např. u myeloproliferačních neoplazmat (zejm.
u esenciální trombocytémie a primární polycytémie).
 erytromelalgie (viz. snímek 46)
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
TTP= těžká forma trombotické mikroangiopatie (TMA) způsobená sníženou aktivitou
depolymerázy specificky štěpící abnormálně velké multimery von Willebrandova
faktoru (ADAMTS13).
TTP se dělí na:
1. Vrozenou= primární
kongenitální TTP (na podkladě
mutace genu pro depolymerázu=
Upshaw-Schulmanův syndrom)
2. Získanou= primární idiopatická
TTP (na podkladě autoprotilátky
proti depolymeráze)
Role abnormálně velikých multimerů vWf v patogenezi TTP
Normální cirkulace:
TTP:
TTP- patofyziologie
Vrozená mutace genu kódujícího depolymerázu vWf nebo
získaná autoprotilátka proti depolymeráze ADAMTS13
Snížené štěpení multimerů vWf
produkovaných endoteliemi
Zvýšená adheze trombocytů na
nenaštěpené multimery vWf
Trombocytopenie
Hypoperfuze
orgánů
Trombotizace
mikrocirkulace
Rozbíjení erytrocytů
o mikrotromby
SCHISTOCYTY=
erytrocytární
fragmenty
Mikroangiopatická
hemolýza (MAHA)
Tkáňová
hypoxie
Elevace
LDH
Orgánové
příznaky
(neurologické
>> renální)
TTP- příznaky
TTP se projevuje:
1. Trombocytopenií
2. Přítomností SCHISTOCYTŮ na nátěru periferní krve
3. Mikroangiopatickou hemolýzou (MAHA)  zvýšená hladina LDH
4. Horečkami (příčiny není objasněna)
5. Příznaky ze snížené perfuze orgánů (=hypoxie) na podkladě
trombotizace mikrocirkulace
1. = neurologické příznaky (často dominují klinickému obrazu,
zmatenost až komatózní stav)
2. = známky renální insuficience (obvykle méně závažné)
TTP- průběh
TTP typicky postihuje mladé ženy ve věku 30-40 let.
Neléčená TTP končí až v 90-100% případech úmrtím !!!
Léčená TTP končí naopak v 90% případů zaléčením ataky.
 JE NAPROSTO NEZBYTNÉ NA TOTO ONEMOCNĚNÍ MYSLET V RÁMCI
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZY TROMBOCYTOPENIÍ.
TTP- principy terapie
Metodou volby u TTP je plasmaferéza.
Plasmaferéza vede k:
1. Odstranění autoprotilátky proti depolymeráze vWf z plazmy pacienta
2. Odstranění nenaštěpených multimerů vWf z plazmy pacienta
Podpůrná terapie=
1. Imunosuprese (kortikoidy)
 Blokáda tvorby patologického klonu produkujícího autoprotilátku
2. Splenektomie (odstranění místa předpokládané tvorby patologického
lymfocytárního klonu)
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS)
=orgánově specifické TMA, které v klinickém obraze dominuje renálního selhání na
podkladě poškození endotelu vaskulatury glomerulů.
HUS má dvě hlavní formy lišící se patofyziologicky:
1. D+ HUS (diarrhea+ HUS), tzv. epidemická forma HUS (= 90% HUS)
= TMA na podkladě poškození endotelu bakteriálním toxinem (shiga-like toxin,
verotoxin) při střevní infekci enteropatogenními kmeny E. Coli.
V patofyziologii HUS se patrně významným způsobem uplatňuje toxinem-indukovaná
sekrece abnormálně velkých multimerů vWf z dysfunkčních endotelií.
2. D- HUS, tzv. atypická forma HUS (= 10% HUS)
=TMA na podkladě vrozeného (mutace) či získaného (autoprotilátka) deficitu
regulačních proteinů komplementové kaskády (faktor H, faktor I aj.).
Střevní infekce enteropatogenními kmeny E.
coli produkujícími shiga-like toxin/verotoxin
Patofyziologie D+ HUS
Hemoragické průjmy a horečky
Vyplavení toxinu do cirkulace
Toxinem-navozené orgánověspecifické poškození endotelu v
mikrocirkulaci (ledviny>>CNS)
Trombotizace mikrocirkulace
glomerulů a (méně) CNS
Fragmentace
erytrocyů o
mikrotromby
Oligo-anurické
renální selhání
Neurologické příznaky
(obvykle mírné)
Trombocytopenie
SCHISTOCYTY=erytrocytární
fragmenty
Mikroangiopatická
hemolýza (MAHA)
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS)- příznaky
HUS postihuje typicky malé děti (5-6 let) a je významnou příčinou získané chronické
renální insuficience dospělých.
Příznaky D+ HUS:
-krvavé průjmy s horečkami
-mikroangiopatická hemolýza se schistocyty
-trombocytopenie
-akutní oligoanurické renální selhání
-neurologická symptomatika (obvyklé mírná)
Terapie: symptomatická
Společné patofyziologické rysy TTP a HUS
TMA na podkladě jiných chorob= sekundární TTP
Sekundární TTP může vznikat v souvislosti s jiným onemocněními:
1. Maligní choroby (karcinom prsu, plic (SCLC), lymfomy)
2. Septické stavy
3. Alogenní transplantace kostní dřeně
4. Léky (chemoterapie, imunosuprese)
5. Maligní hypertenze
6. Těhotenství (HELLP syndrom= hemolysis, elevated liver tests, low platelet count)
7. Vaskulitidy a jiné imunitně podmíněné choroby
Společným patofyziologickým podkladem sekundární TTP je poškození endotelu s
následným rozvojem trombotické mikroangiopatie, konzumpční trombocytopenie a
mikroangiopatické hemolytické anémie s přítomností schistocytů v periferním nátěru.
TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH
A. Úvod do problematiky
B. Trombofilní stavy vrozené
C. Trombofilní stavy získané
D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA
(TTP, HUS)
E. Principy diagnostiky
F. Principy terapie a profylaxe
G. Algoritmy
E. Principy diagnostiky
Principy diagnostiky trombofilních stavů: Q, APTT, TT
Primární hemostáza
-počet a morfologie
trombocytů
-ristocetin-kofaktorová esej
(vyšetření na vWf)
Sekundární hemostáza
-protrombinový čas (Quick, INR)
-aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT, R)
-trombinový čas (TT)
-anti-Xa aktivita
-adhezivita a agregabilita
trombocytů
-PFA-100 (platelet function
analyzer 100)
-D-dimery
-fibrinogen
-AT-III
Protrombinový čas (PT, Quick)
-základní test pro hodnocení zevního koagulačního systému
 citrátová plazma + tromboplastin (=fosfolipidy + tkáňový faktor) + Ca2+
Norma= 12-15s (INR=0,8 – 1,2)
Prodloužení PT: Při deficitu koagulačních faktorů VII, X, V, IX, VIII, II, I
Izolované prodloužení PT: izolovaný deficit f.VII
aPTT= aktivovaný parciální tromboplastinový čas
-základní test pro hodnocení vnitřního koagulačního systému.
citrátová plazma + kaolin + parciální tromboplastin (=fosfolipidy) + Ca2+
Norma= 26-40s (R=0,8 - 1,2)
Prodloužení aPTT: při deficitu koagulačních faktorů f.XII, XI, IX, X, VIII, V, II, I.
-test je nastaven tak, že vychází prodloužený při poklesu f.VIII<30%.
Izolované prodloužení aPTT: deficit f.XII, LAC
Trombinový čas (TT)
-monitoruje vznik fibrinu z fibrinogenu (f.I) účinkem trombinem (f.IIa)
 citrátová plazma + trombin
Norma= do 12-18s
Prodloužení TT: při hypo/dysfibrinogenémii
Izolované prodloužení TT: terapie malými
dávkami heparinu (TT je extrémně citlivý
na přítomnost heparinu a fibrin
degradačních produktů).
Fibrinogen (FBG)= 2-4g/L
Test na anti-Xa aktivitu
-monitoruje účinnosti inhibice f.Xa antitrombotiky (LMWH, pentasacharidy)- jediná
možnost, jak monitorovat účinnost terapie pomocí těchto látek
 f.Xa + chromogenní substrát + plasma  spektrofotometrie  odečet z kalibrační
křivky (ta musí být specifická pro testovaný přípravek, tj. konkrétní LMWH, pentasacharid
atp.)
Norma= do 0,2 IU/L
Profylaktická hladina= 0,2-0,4 IU/L
Terapeutická hladina= 0,5-1,0 IU/L (při dávkování 2xdenně)
= 1,0-1,8 IU/L (při dávkování 1xdenně)
-důležité je dodržovat čas náběru= 3-4 hodiny po aplikaci LMWH
Princip metody: Faktor Xa je v konstantním množství přidán ke směsi specifického
chromogenního substrátu a testované plazmy. Dochází k inhibici faktoru Xa komplexem
LMWH-antitrombin a k hydrolýze chromogenního substrátu zbylým faktorem Xastanovuje se spektrofotometricky. S testem neinterferují fibrin degradační produkty
(FDP) ani zvýšené hladiny f.VIII, tedy složky které výrazně ovlivňují aPTT.
D-dimery
D-dimery jsou specifické štěpné produkty fibrinu vznikající při fibrinolýze trombu.
Hladina D-dimerů se stanovuje latex-aglutinací.
Normální hladina= <200mcg/L
D-dimery mají excelentní negativní prediktivní
hodnotu, tj. jsou-li negativní, lze prakticky vyloučit
klinicky závažnou trombózu, jsou-li pozitivní,
trombóza být může, ale nemusí.
TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH
A. Úvod do problematiky
B. Trombofilní stavy vrozené
C. Trombofilní stavy získané
D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA
(TTP, HUS)
E. Principy diagnostiky
F. Principy terapie a profylaxe
G. Algoritmy
F. Principy terapie a profylaxe
Antiagregační terapie
Antiagregační terapie (=protidestičkové léky)
-používá se k profylaxi tepenných trombóz (např. sekundární profylaxe infarktu
myokardu, iktu aj)
1. Ireverzibilní inhibice cyklooxygenázy trombocytů (↓TxA2) a endotelu
(↓prostacyklin)
-kyselina acetylsalicylová (Aspirin, Godasal, Aspegic)
2. Inhibitory fosfodiesterázy
-dipyridamol (Aggrenox)
3. Inhibitory receptorů pro ADP (prolátky)
-clopidogrel (Plavix)
-ticlopidin (Ticlid)
4. Inhibitory receptorů pro fibrinogen (tj. gpIIb-IIIa (aIIbb3))
-monoklonální protilátka abciximab (Reo-Pro)
-heptapeptid eptifibatid (Integrillin)
-nízkomolekulární látka tirofiban (Aggestat)
Trombolytická terapie
Trombolytická terapie
-používá se k terapii tepenných trombóz u indikovaných pacientů (např. k léčbě
infarktu myokardu, ischemických iktů, uzávěrů končetinových tepen apod.)
Indikace: obvykle do 3 hodin od vzniku příznaků
Možné postupy:
-intravenózní= systémová trombolýza
-intraarteriální= lokální trombolýza (LIT)
Trombolytika
-bakteriální či rekombinantní lidské proteiny, které nepřímo či přímo aktivují
plasminogen na plasmin.
Trombolytika způsobují ve větší či menší míře kromě rozpuštění samotného trombu (tj.
štěpení fibrinu) též systémovou fibrinogenolýzu (tj. štěpení fibrinogenu v plasmě s
následnou hypofibrinogenémií). Jejich aplikace je tudíž spojena s vysokým rizikem
krvácivých komplikací.
Přípravky: streptokináza, urokináza, altepláza (rt-PA, recombinant tissue plasminogen
activator, Actilyse)
Monitorace: TT
Úspěšná trombolýza arteria mesenterica superior
100
Angioplastika, stenting
Perkutánní koronární intervence (PCI)= léčebný zákrok, při kterém je zúžené místo
koronární tepny rozšířeno balónkem a zpravidla zpevněno zavedenou „výztuží“ –
koronárním stentem.
Antitrombotická a antikoagulační terapie
Antitrombotická terapie= inhibice f.Xa
Antikoagulační terapie= inhibice f.IIa (trombinu)
Hepariny
-hepariny jsou polysacharidy
-používají se k profylaxi a léčbě žilních trombóz
(např. flebotrombózy DK, plicního trombembolismu aj.)
-hepariny patří mezi nepřímé inhibitory trombinu, neboť fungují nepřímo, jako
kofaktory AT-III. Účinnost heparinů závisí tudíž na účinné hladině AT-III !!!
U pacientů s deficitem AT-III nebude heparin fungovat.
-minimální délka polysacharidového řetězce nezbytná k inhibici f.IIa= 18 sacharidových
jednotek
-minimální délka polysacharidového řetězce nezbytná k inhibici f.Xa= 5 sacharidových
jednotek (heparinový pentasacharid)
UFH= unfractionated heparin, nefrakcionovaný heparin
-průměrná velikost polysacharidového řetězce= cca 15kD
Poměr aktivity anti-Xa/anti-IIa =1
Biologický poločas: cca 1h
Přípravky: heparin
-pouze k parenterální aplikaci
Antidotum: protamin-sulfát
Monitorace:
-aPTT
-anti-Xa aktivita (křivka musí být kalibrována na pentasacharidy)
Přirozeným inhibitorem heparinu je destičkový faktor 4 (PF4)  arteriální tromby
bohaté na destičky mohou lokálně narůstat i v přítomnosti heparinu
LMWH (low-molecular weight
heparins), nízkomolekulární hepariny
-průměrná velikost polysacharidového řetězce= cca 5kD (LMWH obsahují pouze 2550% molekul s >18 sacharidovými jednotkami (=minimální délka řetězce nezbytná k
účinné inhibici f.IIa))
Poměr aktivity anti-Xa/anti-IIa= 2-4/1
(podle typu přípravku)
Biologický poločas: cca 5h
Přípravky: enoxaparin (Clexan), dalteparin (Fragmin), nadroparin (Fraxiparin)
-pouze k parenterální aplikaci
Antidotum: protamin-sulfát blokuje pouze anti-IIa aktivitu LMWH, menší molekuly
zodpovědné za anti-Xa aktivitu se na protamin nevážou
Monitorace:
-anti-Xa aktivita (odběr 3 hodiny po s.c. aplikaci !!!)
Syntetické pentasacharidy
-jsou složeny z pentasacharidu, tj. z 5 sacharidových jednotek nezbytných pro vazbu
na AT-III a následnou inhibici f.Xa. Pro účinnou inhibici f.IIa je zapotřebí minimálně
18 sacharidových jednotek.
Syntetické pentasacharidy (1,7kD) vykazují selektivní anti-Xa účinek
Biologický poločas: cca 17h
Přípravky: fondaparinux (Arixtra) (pouze k parenterální aplikaci)
Antidotum: není
Monitorace:
-anti-Xa aktivita (křivka musí být kalibrována na pentasacharidy)
UFH, LMWH, pentasacharidy
Monitorace:
1. aPTT (pouze UFH)
2. anti-Xa aktivita (heparin, LMWH, pentasacharidy)
Závažné komplikace (kromě krvácení):
Heparinem-indukovaná trombocytopenie s trombózou (HITT)
-patří mezi nejtěžší trombofilní stavy, často vedoucí k nutnosti amputace končetin či k
úmrtí pacienta
-vzniká nejčastěji po UFH, méně často po LMWH, nevzniká po pentasacharidech, které
lze použít k terapii HITT
Antagonisté vitaminu K: kumariny
-vitamin K= kofaktor γ-karboxylace koagulačních faktorů
-γ-karboxylace = nezbytná posttranslační úprava faktorů
II, VII, IX, X, proteinu C a proteinu S (=vitamin Kdependentní faktory).
-antagonisté vitaminu K vedou ke vzniku nefunkčních
koagulačních faktorů, tzv. PIVKA (proteins induced by
vitamin K absence)
Přípravky: warfarin
-pouze perorální forma
Biologický poločas: cca 40h
Antidotum: vitamin-K
Warfarin
Monitorace: PT (Quick)
Závažné komplikace (kromě krvácení):
Warfarinem-indukovaná kožní nekróza
-protein C má ze všech vitamin K-dependentních faktorů nejkratší biologický poločas
(cca 5h)  při preexistujícím deficitu proteinu C hrozí během úvodní fáze terapie
warfarinem navození kožních trombóz a následně nekróz (tzv. warfarin-induced skin
necrosis).
Hirudiny
-používají se k intravenózní léčbě žilních trombóz při kontraindikaci terapie
hepariny a kumariny, např. u HITT.
-patří mezi přímé inhibitory trombinu, mají selektivní anti-IIa účinek.
Přípravky: lepirudin (Refludan)
-pouze intravenózní aplikace
Monitorace: aPTT
Antidotum: není
Komplikace: krvácení
TROMBOFILNÍ STAVY: PREZENTACE V BODECH
A. Úvod do problematiky
B. Trombofilní stavy vrozené
C. Trombofilní stavy získané
D. Uzávěry mikrocirkulace: DIC a TMA
(TTP, HUS)
E. Principy diagnostiky
F. Principy terapie a profylaxe
G. Algoritmy
Algoritmy
Žilní trombóza
Anamnéza + status praesens
Patologický nález
Vyluč možnou systémovou
příčinu: malignita,
vaskulitida, nefrotický
syndrom, PNH,
myeloproliferace,
chronické hemolytické
anémie, paraprotein aj.
Bez patologického nálezu
(s výjimkou trombózy)
Známý vyvolávající
moment trombózy
Trombóza vznikla bez
zřejmé vyvolávající
příčiny
Vyluč deficit AT-III,
protein C, protein S,
f.V-Leiden, LAC/APS
Vyluč mutaci protrombinu,
hyperhomocysteinémii
Arteriální
trombóza
Arteriografie
Ateroskleróza
Zaměř se na sekundární profylaxi
rizikových faktorů aterosklerózy:
hyperlipidémie, DM,
hyperhomocysteinémie, kouření,
hypertenze
Zvaž indikaci k přemosťující operaci
(bypass) či angioplastice se stentingem
Bez významné
aterosklerózy
Vyluč:
embolizaci,
LAC/APS, Lp(a)
Diagnostický algoritmus flebotrombózy DK
Klinické známky trombózy DK
(teplý otok, bolest, hluboká
palpace lýtek +, Homans +)
Vysoké Ddimery
Duplexní sonografie
hlubokých žil DK s
nálezem trombózy
Zahaj antikoagulační
terapii
(nízkomolekulární
hepariny + warfarin)
Diagnostický algoritmus plicní embolie
Klinické známky embolizace
do plic (náhle vzniklá
dušnost, bolest na hrudi,
kašel, hemoptýza…)
Vysoké D-dimery
Angio-CT nebo ventilačněperfuzní plicní scan (VP
scan) s potvrzením
embolizace
Zahaj antikoagulační terapii
(nízkomolekulární hepariny +
warfarin)
Podpůrné známky:
-EKG: nově vzniklá blokáda
pravého Tawarova raménka
-projevy pravostranného
srdečního selhávání (zvýšená
náplň krčních žil,
hepatomegalie)
Duplexní sonografie
hlubokých žil DK s
nálezem trombózy
Děkuji za pozornost
http://home.ccr.cancer.gov/oncology/oncogenomics/WEBHemOncFiles/Plate
let%20Disorders.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fc
gi?book=eurekah&part=A6855