Transcript Sideropenická anémie

HEMATOLOGIE
ANÉMIE II.,
HEMOCHROMATÓZA
ÚSTAV PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE 1.LF UK V PRAZE
http://patf.lf1.cuni.cz
OTÁZKY A PŘIPOMÍNKY K VÝUCE HEMATOLOGIE: MUDr. PAVEL KLENER, Ph.D., [email protected]
ANÉMIE II.- PREZENTACE V BODECH
1. Mikrocytární anémie
A. Metabolismus železa
B. Přetížení železem: hereditární hemochromatóza a sekundární hemosideróza
C. Sideropenická anémie a chronická ztráta krve
D. Anémie chronických onemocnění
E. Další mikrocytární anémie
2. Megaloblastové a další makrocytární anémie
A. Megaloblastové anémie
B. Další makrocytární anémie
3. Autoimmunní hemolytické anémie (AIHA): získané, Coombs-pozitivní
4. Mikroangiopatické hemolytické anémie (MAHA): získané, Coombs-negativní
1. MIKROCYTÁRNÍ ANÉMIE
1.A. METABOLISMUS ŽELEZA
Metabolismus železa
Denní spotřeba železa při krvetvorbě = cca 25mg Fe.
Opakování z minulé přednášky:
Vypočítaný celkový objem krve u dospělého člověka (80kg)= 70x80= cca 5.600mL.
Životnost erytrocytu = cca 120 dní, tj. 1/120 celkového objemu krve se musí
denně vytvořit. 5.600/120= 46,6= cca 50mL / 1den.
Obsah železa v 50mL plné krve= ½, tj. 25mg.
Denní spotřeba je však z větší míry pokryta recyklací železa. Přestárlé
erytrocyty jsou vychytávány ve slezině, játrech, event. makrofázích a hemové
železo je znovu použito při produkci nových erytrocytů.Díky tomu je nutné
vstřebat každý den pouze cca 1-2mg železa / 1den.
Železo se vstřebává v duodenu.
Metabolismus železa
Metabolismus železa
Účinnost vstřebávání železa z potravy=cca 10% podaného železa (při
sideropenii stoupá účinnost ke 20%).
Některé látky vstřebávání železa usnadňují (kyselina ascorbová, kyselina
citronová, aminokyseliny), jiné blokují (fytáty, taniny, antacida).
Některé prvky soutěží s železem o stejné transportní proteiny (zinek,
magnézium, olovo, kobalt aj.)
Metabolismus železa
Železo musí být nejprve redukováno (Fe3+  Fe2+), poté je aktivně transportováno
do enterocytu duodenální sliznice přes transportní systém DMT1 (divalent metal
transporter 1).
Z enterocytu je následně Fe2+ transportováno do krevního oběhu pomocí
transportéru zvaného ferroportin. Na krevní straně je železo opět
oxidováno (Fe3+  Fe2+) a váže se na transferin (TF).
Metabolismus železa: transportní a vazebné proteiny
Jedna molekula TF je schopna vázat dva atomy železa: transferin s navázaným
jedním a dvěma atomy železa se nazývá monoferický, respektive diferický
transferin. Monoferický TF je převažující formou transferinu u sideropenických
pacientů. Tím je dosaženo rovnoměrnější dodávka zbývajícího železa mezi
erytroidní progenitory.
Po vazbě na transferin je komplex Fe2+TF transportován krví do místa spotřeby,
zejména do krvetvorné tkáně kostní
dřeně. Erytroidní progenitory exprimují
na svém povrchu cca 800.000
transferinových receptorů typu 1 (TFR1).
Po navázání komplexu Fe2+-TF na
TFR1 dochází k endocytóze komplexu
Fe2+-TF-TFR1 a následnému uvolnění
železa do cytosolu a opětovnému
vystavení prázdných transferinových
receptorů na povrch buňky.
Metabolismus železa: transportní a vazebné proteiny
V cytosolu dochází k vazbě železa na feritin, který je schopen reverzibilně
vázat cca 4.500 atomů železa.
Feritin přímo odráží stav zásob železa v organismu.
NEEXISTUJE nespecifické snížení hladiny ferritinu.
Proto vždy platí, že nízký feritin= sideropenie.
Odpadní a reaktivní formy železa
Kromě TFR1 existuje ještě transferinový receptor 2 (TFR2)- ten hraje roli v
regulaci příjmu železa.
Hemosiderin= konglomerát částečně degradovaných molekul feritinu a
dalších proteinů. Hemosiderin přestavuje odpadní formu železa, kterou
buňka neumí metabolicky využít.
Malá část železa (<1%) se v plazmě vyskytuje ve volném stavu (nenavázané
na transferin)= non-transferrin-bound iron (NTBI). NTBI představuje
reaktivní formu železa, která má tendenci katalýzou oxidativních procesů
poškozovat buněčné membrány a tkáně.
Základní laboratorní hodnoty metabolismu železa
Plazmatické železo= 6-28mmol/L
Feritin= 10-290mg/L
Hladina feritinu 50-150mg/L (ve zdravé populaci) odpovídá cca 400-1200mg
zásobního Fe (1mg/L ferritinu = cca 8mg zásobního Fe).
Transferin (TF)= 2-3,6g/L
Další laboratorní hodnoty metabolismu železa
Celková vazebná kapacita transferinu pro železo (TIBC= total iron binding
capacity)= množství železa, které se naváže na trasferin při 100% saturaci.
TIBC= 40-75mmol/L
Saturace transferinu železem je vypočítaná hodnota= Fe / TIBC
Saturace TF= 20-30%
Volné transferinové receptory
(fTFR)= solubilní TFR v plazmě.
MEDEA:
fTFR= 1,7-3,7mg/L
Příjem a vylučování železa
Lidské tělo nedisponuje žádným známým systémem vylučování prvkového
železa z organismu. Jedinou možností zůstává tudíž exkrece hemového
železa spolu s přestárlými a nefunkčními erytrocyty, případně krevní ztrátou.
Hlavním membránovým transportérem prvkového železa je ferroportin. Ten
však transportuje železo vždy do krve (resp. plazmy), a to z duodenálních
enterocytů (železo z potravy), ze slezinných makrofágů (recyklované železo)
a z hepatocytů (zásobní železo jaterního parenchymu).
Hepcidin a ferroportin
Hlavním regulátorem vstřebávání železa je hormon HEPCIDIN.
Hepcidin je syntetizován v játrech.
Hlavním mechanismem, kterým hepcidin reguluje vstřebávání železa, je
degradace ferroportinu.
Následkem degradace ferroportinu je inhibována dodávka železa do krve
(resp. plazmy) a to ze všech tří hlavních zdrojů železa, které představují:
1. Nutriční železo (duodenální enterocyty GIT)
2. Recyklované železo (slezinné a jaterní makrofágy)
3. Zásobní železo (hepatocyty jaterního parenchymu)
Čtyři hlavní regulační dráhy exprese hepcidinu
1
Železo v plazmě
3
Erytropoetin
Diferický TRANSFERIN
2
Zánět
Hypoxie
StabilitaTFR2
HIF1
Stabilita komplexu
TFR2-HFE-HJV
IL6
SMAD4
HEPCIDIN
STAT3
GDP15
FERROPORTIN
Erytropoéza
4
Železo v plazmě
TFR2= transferinový
receptor 2
HIF1= hypoxiainducing factor 1
GDP15= Growth
and Differentiation
Protein 15
Hepcidin
Erythroidní hyperplazie s
neefektivní erytropoézou
nadbytek železa
hypoxie
HEPCIDIN
Infekce / systémová
zánětlivá odpověď
nedostatek
železa
Hereditární
hemochromatóza
Infekce/zánět
Erythroidní hyperplazie s
neefektivní erytropoézou
Hereditární
hemochromatóza
HEPCIDIN
Přetížení železem
1.B. PŘETÍŽENÍ ŽELEZEM:
HEREDITÁRNÍ HEMOCHROMATÓZA
A SEKUNDÁRNÍ HEMOSIDERÓZA
Přetížení železem
Patologickou akumulaci železa v organizmu mohou způsobit dvě hlavní
skupiny onemocnění:
1. Hereditární hemochromatóza (HH)- skupina onemocnění
charakterizovaná vrozenou mutací genů, které regulují příjem železa
(např. HFE, hemojuvelin, hepcidin, ferroportin)=
2. (Sekundární) hemosideróza= zvýšený příjem a akumulace železa v
organismu, přičemž geny regulující příjem železa nejsou primárně
postiženy.
Hereditární hemochromatóza (HH)
Patofyziologie: HH je skupina vrozených chorob, charakterizovaná
patologicky zvýšeným příjmem železa a jeho akumulací v organismu.
Všechny známé formy HH jsou způsobeny vrozenou mutací genů
vyvolávajících poruchu interakce mezi hepcidinem a ferroportinem.
Nemocní s HH nejsou schopni zvýšit expresi hepcidinu v odpověď na
přetížení železem, nejsou tudíž schopni degradovat ferroportin a zastavit
další přísun železa z potravy do organismu. Absence adekvátní syntézy
hepcidinu vede proto již v mladém věku (ve 3.-4. dekádě, u juvenilních forem
i dříve) k chorobnému vstřebávání železa z potravy a jeho akumulaci v
parenchymatózních orgánech (játra, srdce, pankreas) a dalších tkáních
(gonády, kůže, klouby).
Hereditární hemochromatóza (HH)
Hemochromatóza typ 1= mutace genu HFE= nejčastější forma HH
(www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/235200)
Hemochromatóza typ 2A= mutace genu HJV (hemojuvelin)
Hemochromatóza typ 2B= mutace genu HAMP (hepcidin)
Hemochromatóza typ 3= mutace genu TFR2 (transferinový receptor 2)
Hemochromatóza typ 4= mutace genu SLC40A1 (ferroportin)
Zásoby železa u pacientů s HH ve 3.-4. dekádě dosahují hodnot cca 20g železa
(ve srovnání s cca 1g na osobu ve zdravé populaci).
Sekundární hemosideróza
Sekundární hemosideróza vzniká následkem zvýšeného příjmu železa,
přičemž proteiny regulující expresi hepcidinu nejsou primárně narušeny
(např. vrozenou mutací jako u hereditární hemochromatózy).
Existují dvě hlavní příčiny rozvoje sekundární hemosiderózy:
1. Zvýšený přívod exogenního železa, téměř výlučně formou substituční
terapie (transfuze krve) u nemocných s chronickými anémiemi.
2. Iron-loading anémie (viz. podrobněji další snímek)
Krevní transfuze a sekundární hemosideróza: pamatuj, že 1TU (transfuzní
jednotka) krve (přesněji erymasa) je vyrobena z cca 450mL plné krve a
obsahuje tudíž cca 220mg prvkového železa.
U všech polytransfundovaných pacientů se po podání 10-20 TU erymas
(= cca 2,5-5g železa) vyvinou známky přetížení železem.
Iron-loading anémie
Jako tzv. „iron-loading“ anémie se označují anémie spojené s erytroidní
hyperplazií a neefektivní erytropoézou. Mezi iron-loading anémie patří např.
thalasémie, časné fáze MDS, kongenitální dyserytropoetické anémie (CDA)
aj.
V patofyziologii iron-loading anémií hraje hlavní roli hepcidin (viz. dříve):
následkem erytroidní hyperplazie dochází k inhibici exprese hepcidinu,
snížené degradaci ferroportinu a chronicky zvýšenému příjmu železa z GIT.
Tyto anémie jsou vždy spojeny s vysokou hladinou plazmatického železa a
obvykle s normální nebo zvýšenou hladinou ferritinu.
Po zahájení transfuzní terapie dochází pak nevyhnutelně k masivnímu
přetížení parenchymatózních orgánů železem.
Symptomy, diagnostika a principy terapie
Symptomy: přetížení železem postihuje nejčastěji parenchymatózní orgány: játra,
srdce a pankreas, ale i gonády, klouby a kůži: postupně dochází k rozvoji jaterního
a srdečního selhávání, bronzového diabetu mellitu, gonadální dysfunkce,
pigmentace kůže aj. Vysoká hladina reaktivního železa (NTBI) vede však k
většímu či menšímu poškození prakticky všech tkání.
Laboratoř: zvýšená hladina plazmatického železa, vysoký ferritin (tisíce mg/L),
vysoká saturace transferinu železem (>50%, ale i 100%).
Diagnóza: pro definitivní diagnózu je nutné stanovení množství železa ve vzorku
jaterního parenchymu získaného biopsií, molekulárně-genetické vyšetření stanoví
přesný typ onemocnění.
Principy terapie
A. Symptomatická terapie (= odstranění železa):
1. Flebotomie (500mL plné krve jednou týdně do poklesu zásob železa)
2. Erytrocytaferéza (oddělení erytrocytů na speciálním přístroji zvaném
separátor- šetrnější)
3. Chelátory železa (desferioxamin, deferipron, deferasirox)
B. Kauzální terapie= genová terapie (pouze experimentálně)
1.C. SIDEROPENICKÁ ANÉMIE A
CHRONICKÁ KREVNÍ ZTRÁTA
Sideropenie
Hladina plazmatického železa je snížena u sideropenické anémie, u infekcí
včetně systémových zánětlivých odpovědí a u nádorových onemocnění.
Hladina plazmatického železa je zvýšena u sideroblastické anémie, aplastické
anémie, u iron-loading anémií (MDS, thalassémie aj.) a u jaterních chorob.
Feritin<10mg/L  absence zásobního železa.
Sideropenická anémie je nejčastějším typem anémie a jedním z
nejčastějších onemocnění na světě vůbec.
Z důvodů chronické krevní ztráty (menstruace) a zvýšené spotřeby železa
(těhotenství, porod, laktace) postihuje sideropenie častěji ženy než muže.
Příčiny sideropenie a chronická ztráta krve
Nejčastější příčinou sideropenie v západních zemích je
chronická krevní ztráta.
Další možnou příčinu sideropenie představuje snížený příjem železa či
malabsorpce (např. u pacientů po resekci duodena, coeliakie aj.).
Příčiny sideropenie a chronická ztráta krve
Conditio sine qua non je vždy komplexně dovyšetřit u pacienta se
sideropenickou anémií příčinu sideropenie a z možných příčin vyloučit zejména
skryté nádorové onemocnění (především tumory GIT a urogenitálního traktu).
Kolorektální karcinom je nejčastější nádorového onemocnění u nás a
chronické okultní krvácení do GIT bývá častou příčinou sideropenické anémie,
která může být prvním projevem nádorového onemocnění.
Odeslat staršího pacienta se sideropenickou anémií na substituci železem do
domácího prostředí bez naplánování řádného dovyšetření je zločin a může mít
forenzní dopad na lékaře.
Naprosté vyšetřovací minimum= stolice na okultní krvácení, vyšetření
močového sedimentu, zobrazovací metody (rtg plic + sono břicha)
Stádia sideropenie:
1. Prelatentní= vyčerpání zásob železa
2. Latentní= sideropenická erytropoéza (ještě však nedochází k
poklesu hemoglobinu, tj. není anémie)
3. Manifestní= sideropenická anémie= pokles hemoglobinu=
mikrocytární hypochromní anémie
SIDEROPENIE
PRELATENTNÍ LATENTNÍ MANIFESTNÍ
Fe
↔
↓ (<6)
↓ (4)
Ferritin
↓ (<20)
↓ (<10)
↓ (<5)
Transferin (TF)
↔
↑
↑
Saturace TF
↔
↓(<20%)
↓ (<10%)
fTFR
↔
↑ (>5)
↑ (>8)
MCV/MCH
↔
↓
↓
Hemoglobin
↔
↔
↓
Symptomy
A. Anemický syndrom (viz. přednáška Anémie I/Porfyrie)
B. Specifické symptomy sideropenie (mimo anemický syndrom)
-vyplývají z deplece železa, které tvoří součást řady důležitých buněčných
enzymů (např. cytochromy). Dochází k poruše proliferace a funkčním defektům.
1. Pagofagie (=pojídání ledu), picca (=pojídání omítky, jílu, papíru aj.)
2. Modré skléry (ztenčení pojivové tkáně sklér následkem porušené syntézy
kolagenu)
3. Atrofická gastritida
4. Dysfagie, postkrikoideální ezofageální membrány a striktury (syndrom
Plummer-Vinson / Kelly-Peterson= dysfagie + glossitida + sideropenie)
5. Glossitida, angulární stomatitida
6. Atrofie žaludku
7. Koilonychie= lžičkovité nehty- patognomonické pro sideropenii
8. Syndrom neklidných nohou (Ekbornův syndrom)
Laboratoř
Krevní obraz: mikrocytární hypochromní anémie.
Tíže sideropenie a délka jejího trvání (tedy podle délky trvání erytropoézy
s deficitem železa) odpovídá hloubce mikrocytární hypochromní anémie,
která může díky rozvoji kompenzačních mechanismů v některých
případech dosáhnout extrémně nízkých hodnot.
Laboratoř: ↓železo, ↓ferritin, ↑transferin, ↑volné transferinové receptory,
↓saturace transferinu železem, ↑celková vazebná kapacita transferinu pro
železo
Terapie
Substituce železem: minimálně 150-200mg / den (min. 25mg železa je
nutné pro denní produkci erytrocytů (50mL), při maximální frakci perorálně
vstřebaného železa 15-20% musíme tudíž denně per os dodat cca 200mg
prvkového železa).
Preventivní podávání: 50-100mg / den
Hladinu ferritinu kontrolujeme vždy až po normalizaci hladiny hemoglobinu.
1.D. ANÉMIE CHRONICKÝCH
ONEMOCNĚNÍ (ACD)
Anémie chronických onemocnění
(ACD= anemia of chronic diseases)
Patofyziologie ACD je multifaktoriální. Patrně hlavní úlohu však patrně
hraje chronické zvýšení exprese hepcidinu (mechanismus viz. výše).
Hepcidin vede k degradaci ferroportinu,
což způsobí poruchu vstřebávání a
redistribuce železa.
ACD
Následkem je:
1. Snížení plazmatického železa (na
snížení železa v plazmě se podílí i
zvýšené uvolňování laktoferrinu ze
zánětem aktivovaných neutrofilů)
2. Zvýšení zásobního železa (stoupá
hladina ferritinu), které ale nelze
mobilizovat pro potřeby krvetvorby.
Fe
Ferritin
Transferin (TF)
Saturace TF
fTFR
MCV/MCH
Hemoglobin
↓
↔↑
↓
↔
↓
↔↓
↓
Patofyziologie ACD je multifaktoriální
Na patofyziologii ACD se podílí:
1. Deregulace metabolismu železa způsobená chronickým zvýšením
exprese hepcidinu
2. Mírně snížené přežívání erytrocytů
3. Přímá inhibice erytropoézy zánětlivými cytokiny (TNFa, IL1, IL6, IFNa)
4. Relativní deficit erytropoetinu
ACD je tudíž anémie hypoproliferační.
 retikulocytopenie
 snížená hladina transferinových receptorů, a to jak na erytroidních
progenitorech kostní dřeně, tak v plazmě (solubilní transferinové
receptory (fTFR)). fTFR jsou u sideropenické anémie naopak výrazně
zvýšené.
Diferenciální diagnóza sideropenie a ACD
1. Hladina feritinu nebývá u ACD snížená, bývá naopak zvýšená, často výrazně.
2. Solubilní transferinové receptory (fTFR) jsou u ACD snížené, zatímco u
sideropenické anémie jsou fTFR zvýšené.
3. Hladina transferinu (TF) bývá u ACD snížená (TF je negativní protein akutní
fáze), zatímco u sideropenie bývá zvýšená.
4. Saturace TF železem bývá u ACD normální (nízký TF + nízké Fe), zatímco u
sideropenické anémie je saturace TF snížená (vysoký TF + nízké Fe).
5. Celková vazebná kapacita TF pro železo bývá u ACD snížená (nízký TF),
zatímco u sideropenie bývá výrazně zvýšená (vysoký TF).
Fe
Ferritin
Transferin (TF)
Saturace TF
fTFR
MCV/MCH
Hemoglobin
SIDEROPENIE
↓↓
↓↓↓
↑
↓↓
↑↑
↓↓
↓↓
ACD
↓
↔↑
↓
↔
↓
↔↓
↓
Anémie chronických onemocnění
(ACD= anemia of chronic diseases)
ACD je asociována se systémovými zánětlivými chorobami pojiva, s
nádorovými onemocněními a s chronickými infekcemi.
Anémie u ACD bývá typicky lehčího stupně (HB >100g/L), obvykle
normocytární- normochromní, nebo pouze mírně mikrocytáníhypochromní (MCV kolem 80, saturace TF>10%)
Diagnóza se opírá o typický nález v krevním obraze, laboratoři a
klinické symptomy (systémové zánětlivé onemocnění, nádor,
autoimunita, chronická infekce aj.).
Terapie spočívá ve zaléčení základního systémového onemocnění.
1.E. DALŠÍ MIKROCYTÁRNÍ ANÉMIE
Další mikrocytární anémie
1. Hereditární sideroblastická anémie (na podkladě mutace ALAS2)
Hereditární sideroblatická anémie je vzácné onemocnění. Patří mezi tzv.
iron-loading anémie. Je pro ni charakteristická vysoká hladina železa, ferritinu,
časné projevy sekundární hemosiderózy a manifestace v dětském věku.
2. Získané sideroblastické anémie jsou obvykle vyvolány chronickým
alkoholismem, otravou olovem, deficitem mědi, nadbytkem zinku či expozici
léčivy (izoniazid, chloramfenikol). Nejčastější příčinou získané
sideroblastické anémie je chronický alkoholismus.
Terapie: Část pacientů s hereditární sideroblastickou anémií odpoví na terapii
pyridoxal-fosfátem (vitamin B6). Pyridoxal je totiž nezbytným kofaktorem ALAS.
CAVE: Sideroblastické anémie tvoří také součást myelodysplastických syndromů
(např. RARS= refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty). Sideroblastické
anémie v rámci MDS jsou však zcela jiného charakteru. Jedná se o získané
klonální poruchy krvetvorby (preleukémie) na podkladě mutací hematopoetické
kmenové buňky. Anémie u pacientů s MDS je charakteristicky makrocytární.
Další mikrocytární anémie
2. Thalasémie alfa a beta- v naších podmínkách téměř výlučně thalasémie
beta minor a thalasémie alfa silent carrier / tray (viz. dále hemoglobinopatie).
ANÉMIE II.- PREZENTACE V BODECH
1. Mikrocytární anémie
A. Metabolismus železa
B. Přetížení železem: hereditární hemochromatóza a sekundární hemosideróza
C. Sideropenická anémie a chronická ztráta krve
D. Anémie chronických onemocnění
E. Další mikrocytární anémie
2. Megaloblastové a další makrocytární anémie
A. Megaloblastové anémie
B. Další makrocytární anémie
3. Autoimmunní hemolytické anémie (AIHA): získané, Coombs-pozitivní
4. Mikroangiopatické hemolytické anémie (MAHA): získané, Coombs-negativní
2. MEGALOBLASTOVÉ A DALŠÍ
MAKROCYTÁRNÍ ANÉMIE
2.A. MEGALOBLASTOVÉ ANÉMIE
Vstřebávání vit.B12 (kobalamin)
Vstřebávání kyseliny listové (folátu)
Vitamin B12 a kyselina listová jsou
nezbytnými kofaktory při syntéze DNA
Vitamin B12 a kyselina listová (folát) hrají důležitou roli jako kofaktory
enzymů při syntéze thymidinu (tj. DNA).
MEGALOBLASTOVÉ ANÉMIE= anémie z
nedostatku vitaminu B12 a folátu
Nedostatek vit. B12 či folátu vede k poruše biosyntézy deoxythymidinu a tím
k poruše replikace DNA, nikoli však transkripce (RNA neobsahuje thymin, ale
uracyl)  postiženy jsou VŠECHNY PROLIFERUJÍCÍ BUŇKY.
Nedostatek thymidinu má za následek to, že DNA polymeráza začne zvýšeně
chybovat při vřazování bazí DNA během replikace. Následná vystřižení chybně
vložených bazí kontrolními opravnými mechanizmy DNA má za následek vznik
jednovláknových zlomů DNA, neboť thymidin pro případnou opravu není k dispozici.
To vyvolá zpomalení až zástavu replikace, v extrémním případě až programovou
buněčnou smrt (apoptózu). Díky tomu dochází k výraznému zpomalení replikace DNA,
zatímco transkripce mRNA a následná translace proteinů není narušena.
Díky opožděnému zrání jádra za cytoplazmou v populaci VŠECH
hematopoetických progenitorů v kostní dřeni a vzniká typický morfologický
obraz- MEGALOBLASTOVÁ PŘESTAVBA KOSTNÍ DŘENĚ.
Anémie z nedostatku vitaminu B12
(kobalaminu) a kyseliny listové (folátu)
Při hlubokém deficitu vit.B12 či folátu zaniká až 90% gigantických megaloblastů
ještě v kostní dřeni apoptózou v důsledku neopravitelných zlomů v DNA
vyvolaných nedostatkem thymidinu.
Následkem neefektivní hematopoézy
je PANCYTOPENIE v periferní krvi.
Typické nálezy v KO u megaloblastových anémií
Typické nálezy u megaloblastových anémií:
1. Pancytopenie v periferní krvi (makrocytární
anémie s retikulocytopenií, trombocytopenie,
leukopenie)
2. Hypersegmentované neutrofily v periferní krvi
3. Megaloblastová přestavba kostní dřeně
(=hypercelulární kostní dřeň (celularita kostní
dřeně se blíží 100%), megaloblasty- zejména
gigantické metamyelocyty a tyče)
Klinický obraz
1. Typickým nálezem u pacientů s těžkým deficitem vit.B12 či folátu je
charakteristická barva kůže a sliznic: kombinace bledého odstínu při anémii a
žlutavého zabarvení při ikteru vznikajícím následkem extravaskulární hemolýzy
(předčasnou smrtí erytroidních progenitorů v kostní řeni).
2. Dalším typickým nálezem je glossitida- červený vyhlazený jazyk bez papil s
ulceracemi po stranách jazyka (podobné projevy na jazyku a sliznicích lze vidět u
pacientů léčených cytostatiky ze skupiny antimetabolitů kyseliny listové (např.
methotrexát).
3. Epitelové dysplazie vyplývají z poruchy syntézy DNA (ta postihuje všechny
proliferující buňky. Jedná se zejména o dysplastické změny děložní sliznice a
děložního čípku. Z toho plyne snížená fertilita až sterilita.
4. Mírné kognitivní dysfunkce postihují jak pacienty s deficitem vitaminu B12,
tak kyseliny listové. Neuropsychiatrické symptomy se však vyskytují pouze u
deficitu vitaminu B12.
Laboratoř
Hladina vitaminu B12 v séru= 190-660 ng/L
Hladina kyseliny listové v séru= 3-17mg/L
Hladina kyseliny listové v erytrocytech= 180- 600mg/L
Vitamin B12 (ng/L)
>300
<200
>300
MEDEA:
Kys. Listová (mg/L)
>4
>4
<2
Deficit
Deficit nepravděpodobný
Deficit vitaminu B12
Deficit kyseliny listové
Laboratoř- metabolity
Při deficitu vitaminu B12 stoupá hladina
methylmalonátu (následkem blokády
methylmalonyl-CoA-mutázy, která katalyzuje
transformaci mehylmalonát-CoA na sukcinylCoA).
Při deficitu kyseliny listové stoupá hladina
homocysteinu (následkem blokády
homocystein-methyl-transferázy, která
remetyluje homocystein na methionin).
Normální hladina methylmalonátu v séru= 70-270nM
Normální hladina homocysteinu v séru= <15mM
Methylmalonát (nM)
Homocystein (mM)
↑
↑
↔
↔
↑
↔
Deficit
Deficit vitaminu B12 (± deficit
kyseliny listové)
Deficit folátu
Deficit nepravděpodobný
Příčiny vzniku megaloblastových anémií
Kobalamin
1. Deficit v potravě (vegetariáni)
2. Porucha vstřebávání- kobalamin má
nejsložitější vstřebávací systém ze všech
známých látek
a. Deficit či mutace transportních proteinů
(haptocorin, vnitřní faktor,
transcobalamin II)
b. Malabsorpce (coeliakie, amyloidóza)
c. Resekce žaludku či terminálního ilea,
ileitis, m. Crohn, lymfomová infiltrace
d. Syndrom stázy (syndrom slepé kličky,
divertikulóza, sklerodermie)
e. Škulovec široký (Diphylobotrium latum)
3. Perniciózní anémie
4. Léky (metformin, cholestryramin, neomycin)
Folát
1. Deficit v potravě (rozvojové země,
alkoholici, těhotné a kojící ženy)
2. Zvýšená potřeba (těhotenství, laktace,
zvýšená erytropoéza, psoriasis)
3. Porucha vstřebávání- vzácně
a. Malabsorpce (coeliakie)
b. Resekce duodena
4. Antimetabolity kyseliny listové
(methotrexát, pemetrexed)
5. Další léky: pyrimethamin, trimethoprim
(oba léky inhibují bakteriální dihydrofolátreduktázu), sulfasalazin, alkohol
Perniciózní (zhoubná) anémie
Perniciózní anémie je relativně časté onemocnění (incidence= 25/100.000).
Autoimunitní (protilátkami-zprostředkovaná) destrukce parietálních buněk
žaludeční sliznice vede k atrofické gastritidě, k deficitu produkce vnitřního
faktoru a kyseliny chlorovodíkové a tím i vstřebávání kobalaminu z potravy.
Až u 90% pacientů lze prokázat autoprotilátku proti vnitřnímu faktoru, která
brání vazbě kobalaminu na vnitřní faktor. U některých pacientů lze detekovat
autoprotilátku, která brání vazbě komplexu „vnitřní faktor-kobalamin“ na receptory
v terminálním ileu.
Diferenciální diagnóza deficitu vit. B12 a folátu
Těžký deficit folátu je v našich zeměpisných šířkách na rozdíl od deficitu vit.B12
poměrně vzácný. Lze se s ním setkat ve větší míře pouze u alkoholiků či pacientů
s malabsorpcí.
Pro deficit kobalaminu je typická neurologická symptomatologie, která se u
izolovaného deficitu folátu nevyskytuje. Její patofyziologie není zcela jasná.
Mezi charakteristické nálezy patří demyelinizace zadních míšních provazců
hrudních segmentů míchy (pozitivní Rombergův příznak), axonální degenerace,
parestezie až neuropatická bolest, zvýšený svalový tonus až progresivní
spasticita, zvýrazněné hlubkové svalové reflexy, ztrátu schopnosti vnímat vysoké
tóny ladičky (256Hz), výjimečně až psychotické stavy.
Terapie
Substituce:
-kyselina listová
-vitamin B12
Retikulocytární krize: nastartování krvetvorby se projeví 3-5 dní po zahájení
substituce extrémní retikulocytózou v periferní krvi (10-30%)
Pakliže není odpověd do 10 dní, je nutné vyšetřit kostní dřeň k vyloučení jiné příčiny
pancytopenie (zejména akutní myeloidní leukémie).
2.A. DALŠÍ MAKROCYTÁRNÍ
ANÉMIE
Makrocytární anémie- diferenciální diagnóza
1. Jaterní choroby spojené s cholestázou
2. Hypotyreóza
3. Hemolytické anémie s retikulocytózou
4. MDS
5. AML
6. Alkoholismus
7. Léky interferující se syntézou DNA (cytostatika) nebo se vstřebáváním a
metabolismem vit. B12 či kyseliny listové (viz. předešlé snímky)
ANÉMIE II.- PREZENTACE V BODECH
1. Mikrocytární anémie
A. Metabolismus železa
B. Přetížení železem: hereditární hemochromatóza a sekundární hemosideróza
C. Sideropenická anémie a chronická ztráta krve
D. Anémie chronických onemocnění
E. Další mikrocytární anémie
2. Megaloblastové a další makrocytární anémie
A. Megaloblastové anémie
B. Další makrocytární anémie
3. Autoimmunní hemolytické anémie (AIHA): získané, Coombs-pozitivní
4. Mikroangiopatické hemolytické anémie (MAHA): získané, Coombs-negativní
3. AUTOIMUNNÍ HEMOLYTICKÉ
ANÉMIE (AIHA): ZÍSKANÉ, COOMBSPOZITIVNÍ (WAIHA, CAD, PCH)
Imunní hemolytické anémie
Imunní hemolytické anémie jsou charakterizované protilátkami-mediovanou
destrukcí erytrocytů intravaskulárně a/nebo extravaskulárně (ve slezině, játrech,
event. i v kostní dřeni).
Imunní hemolytické anémie lze dělit na:
1. Autoimunní
2. Aloimunní
Aloimunní hemolýza je vyvolána aloprotilátkou (=protilátka proti cizímu antigenu),
je spojena s pozitivitou nepřímého Coombsova testu (podle okolností i pozitivitou
přímého Coombsova testu) a je doménou transfuzologie (inkompatibilní krevní
transfuze) a gynekologie / porodnictví (hemolytické onemocnění novorozence)- viz.
samostatná přednáška.
Autoimunní hemolýza je vyvolána autoprotilátkou (=protilátka proti vlastnímu
antigenu), je spojena s pozitivitou přímého Coombsova testu (podle charakteru
autoprotilátky i pozitivitou nepřímého Coombsova testu) a bude probrána v
následujících snímcích.
Přímý a nepřímý Coombsův test
Přímý Coombsův test detekuje přítomnost
autoprotilátky nebo C3 složky komplementu na
membráně vlastních erytrocytů. V přítomnosti
laboratorních a/nebo klinických známek hemolýzy je
pozitivní přímý Coombsův test korelátem
autoimunně zprostředkované hemolýzy.
Nepřímý Coombsův test detekuje přítomnost
aloprotilátky na membráně cizích erytrocytů
(dárce). V přítomnosti laboratorních a/nebo
klinických známek hemolýzy je pozitivní nepřímý
Coombsův test korelátem aloimunně
zprostředkované hemolýzy.
Autoimunní hemolytické anémie (AIHA)
Autoimunitní hemolytické anémie se dělí do třech hlavních skupin:
1. WAIHA (Warm AIHA)= AIHA s tepelnými protilátkami (obvykle třídy IgG)= cca 85%
pacientů
2. CAD (Cold agglutinin disease)= AIHA s chladovými protilátkami (třídy IgM)= cca 15%
pacientů
3. PCH (Paroxysmal cold hemoglobinuria)= paroxysmální chladová hemoglobinurie
(vyvolaná bifázickou IgG, tzv. Donath-Landsteinerovou protilátkou, která se v chladu
váže na erytrocyty a v teple vyvolává hemolýzu)= vzácné onemocnění
PROTILÁTKA (ISOTYP)
PŘÍMÝ COOMBSŮV
TEST
SPECIFICITA
AUTOPROTILÁTKY
HEMOLÝZA
TYP AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE
WAIHA
CAD
IgG, vzácněji IgA, IgM či
IgM
smíšené
IgG*
IgG a/nebo C3
C3
C3
Variabilní, primárně antigeny
Rh systému
i/I antigeny
P antigen
Primárně extravaskulární,
vzácně intravaskulární
Primárně extravaskulární
Primárně intravaskulární
Virová onemocnění,
mykoplasma, nádorová
onemocnění
Terciální stádium syfylis,
infekce parvovirem B19
B-lymfoproliferace (CLL,
lymfomy), systémové
choroby pojiva
*Bifázická IgG, tzv. Donath-Landsteinerová protilátka
ASOCIACE S
NEMOCEMI
PCH
Autoimunní hemolytické anémie (AIHA)
AIHA je akutní onemocnění, nezřídka s fulminantním průběhem ohrožujícím
pacienta na životě. Akutní hemolýza vede k těžké tkáňové hypoxii, selhání
ledvin a cirkulačnímu selhání, čímž se podobá akutní ztrátě krve např. při
poranění.
DIAGNÓZA= KLINICKÉ A LABORATORNÍ ZNÁMKY HEMOLÝZY
(zvýšený bilirubin (ikterus), zvýšené LDH, urobilinogen v moči) +
POZITIVNÍ PŘÍMÝ COOMBSŮV TEST
V krevním obraze nacházíme obraz hemolytické anémie s retikulocytózou
(makrocytóza s polychromatofilií) a četnými (mikro)sférocyty.
AIHA- rozdílné choroby=
rozdílné patofyziologie
AIHA vzniká následkem produkce autoprotilátky namířené proti membránovým
antigenům vlastních erytrocytů. Autoprotilátky produkují patologické lymfocytární klony
proliferující často ve slezině.
Autoprotilátky se vážou na erytrocyty buď v chladu (chladové autoprotilátkynejčastěji IgM) nebo při 37 st.C (tepelné autoprotilátky- nejčastěji IgG).
AIHA- obecné patofyziologické mechanismy
Autoprotilátka se váže na membránu erytrocytů a způsobuje:
1. Intravaskulární hemolýzu (zejména IgM autoprotilátky- mají
totiž oproti IgG mnohem větší schopnost aktivovat komplement
a způsobovat tak přímou lýzu erytrocytu přímo v cirkulaci)
2. Extravaskulární hemolýzu (většina IgG autoprotilátek- vazbou
na Fc receptory slezinných a jaterních makrofágů)
3. Extravaskulární remodelaci erytrocytů (dochází k vazbě na
Fc receptory slezinných a jaterních makrofágů  vykousávání
částí erytrocytární membrány  snížení povrchu erytrocytu 
vznikají mikrosférocyty).
AIHA- patofyziologie
Patofyziologie vyplývá z izotypu autoprotilátky (IgG vs IgM) a z její reakce
(tepelná vs chladová)
1. Tepelné autoprotilátky IgG způsobují extravaskulární hemolýzu (vazba IgG nevede
k masivní aktivaci komplementové kaskády, ale vazba erytrocytů s navázanými IgG
autoprotilátkami na Fc receptory slezinných a jaterních makrofágů vede k jejich
extravaskulární destrukci a remodelaci).
2. Tepelné autoprotilátky IgM způsobují fulminantní intravaskulární hemolýzu (vazba
IgM způsobí masivní aktivaci komplementové kaskády a lýzu erytrocytů v cirkulaci).
3. Chladové autoprotilátky IgM způsobují extravaskulární hemolýzu.
Po expozici chladu (např. na akrálních částech těla v zimě) dochází k vazbě autoprotilátky
IgM na erytrocyt, což vede k aktivaci komplementové kaskády.
V teplejších částech těla dojde k disociaci IgM protilátky od erytrocytu, aktivace
komplementové kaskády se přeruší, ale některé meziprodukty aktivace komplementu
zůstávají přichycené na erytrocytu.
Vazbou erytrocytu s navázaným komplementem na komplementové receptory slezinných a
jaterních makrofágů dochází k extravaskulární destrukci erytrocytů.
Autoimunní hemolytické anémie (AIHA)
Autoimunní hemolytická anémie je často prvním projevem
lymfoproliferativních onemocnění (lymfomy, chronická lymfatická
leukémie) či imunodeficitů = sekundární AIHA.
Všechny pacienty s AIHA je proto nutné řádně dovyšetřit (minimálně rtg plic +
ultrazvuk břicha: k vyloučení event. lymfadenomegalie).
Principy terapie AIHA
1. Imunosupresivní terapie (kortikoidy, anti-CD20 monoklonální protilátka
rituximab, cytostatika aj.)
2. Splenektomie (odstranění hlavního místa destrukce erytrocytů + odstranění
zdroje produkce patologického B-lymfocytárního klonu)
3. Substituce: v případě fulminantně probíhající AIHA je transfuze nezbytná k
záchraně života pacienta a nesmí se s ní váhat, byť transfundovaná krev může
být více či méně hemolyzována pacientovými autoprotilátkami.
Musíme si uvědomit, že ani pacientova vlastní krev není kompatibilní (neboť
autoprotilátkyjsou namířeny proti vlastním erytrocytům).
ANÉMIE II.- PREZENTACE V BODECH
1. Mikrocytární anémie
A. Metabolismus železa
B. Přetížení železem: hereditární hemochromatóza a sekundární hemosideróza
C. Sideropenická anémie a chronická ztráta krve
D. Anémie chronických onemocnění
E. Další mikrocytární anémie
2. Megaloblastové a další makrocytární anémie
A. Megaloblastové anémie
B. Další makrocytární anémie
3. Autoimmunní hemolytické anémie (AIHA): získané, Coombs-pozitivní
4. Mikroangiopatické hemolytické anémie (MAHA): získané, Coombs-negativní
4. MIKROANGIOPATICKÉ
HEMOLYTICKÉ ANÉMIE (MAHA):
ZÍSKANÉ, COOMBS-NEGATIVNÍ
MAHA
Mikroangiopatické hemolytické anémie jsou charakterizovány intravaskulární
destrukcí erytrocytů, přičemž příčina destrukce není imunitního původu. 
Coombsovy testy jsou negativní.
Pro mikroangiopatické hemolytické anémie je charakteristická přítomnost
rozbitých erytrocytů = SCHISTOCYTŮ.
Příčiny MAHA
1. MAHA se schistocyty je charakteristickým rysem trombotické
trombocytopenické purpury (TTP).
2. MAHA se schistocyty typicky provází trombotickou fázi diseminované
intravaskulární koagulace (DIC), kdy se erytrocyty rozbíjejí o fibrinové
sraženiny vznikající v mikrocirkulaci.
3. Existuje řada dalších příčin vedoucích k neimunitní destrukci erytrocytů,
včetně:
-parazitémie (malárie)
-fyzikálních příčin (hypertermie, destrukce na umělých chlopních)
-chemických příčin (hypofosfatémie, některé jedy)
-maligní hypertenze
-vaskulitidy a další
TTP
TTP je onemocnění charakterizované sníženou aktivitou depolymerázy
von Willebrandova faktoru.
TTP lze rozdělit na:
1. Vrozenou TTP (mutace genu pro depolymerázu)
2. Získaná TTP (autoprotilátka proti depolymeráze)
TTP- patofyziologie
Vozená mutace genu kódujícího depolymerázu von Willebrandova
faktoru (vWf) nebo získaná autoprotilátka proti depolymeráze
Snížené štěpení multimerů vWf
produkovaných endoteliemi
Zvýšená adheze trombocytů na
nenaštěpené multimery vWf
Trombocytopenie
Trombotizace mikrocirkulace s
aktivací sekundární
hemostázy a vytvoření
fibrinových sítí
Hypoperfuze
orgánů
Rozbíjení erytrocytů
o fibrinové nálety
Elevace
LDH
Tkáňová
hypoxie
Orgánové příznaky
(neurologické symptomy,
renální selhání)
TTP- průběh
TTP typicky postihuje mladé ženy ve věku 30-40 let.
Neléčená TTP končí až v 90% případech úmrtím !!!
Léčená TTP končí naopak v naprosté většině případů vyléčením.
 JE NAPROSTO NEZBYTNÉ NA TOTO ONEMOCNĚNÍ MYSLET V RÁMCI
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZY TROMBOCYTOPENIÍ A
MIKROANGIOPATICKÝCH ANÉMIÍ S PŘÍTOMNOSTÍ SCHISTOCYTŮ.
TTP- příznaky
TTP se projevuje:
1. Trombocytopenií
2. Přítomností SCHISTOCYTŮ na nátěru periferní krve
3. Mikroangiopatickou hemolýzou (MAHA)  zvýšená hladina LDH
4. Horečkami
5. Příznaky ze snížené perfuze orgánů (=hypoxie) na podkladě
trombotizace mikrocirkulace
1. = neurologické příznaky (zmatenost až komatózní stav)
2. = renální selhání
3. = zvýšená hladina LDH
TTP- principy terapie
Metodou volby u TTP je plasmaferéza.
Plasmaferéza vede k:
1. Odstranění autoprotilátky proti depolymeráze vWf z plazmy pacienta
2. Odstranění nenaštěpených multimerů vWf z plazmy pacienta
Podpůrná terapie=
1. Imunosuprese (kortikoidy)
 Blokáda tvorby patologického klonu produkujícího autoprotilátku
2. Splenektomie (odstranění místa předpokládané tvorby patologického
lymfocytárního klonu)
KONEC PREZENTACE