Transcript Demyelinizácie CNS pri vrodených a získaných hyperkoagulačných

Demyelinizácie CNS
pri vrodených a získaných
hyperkoagulačných stavoch
J. Szilasiová
Neurologická klinika
LF UPJŠ a FNLP Košice
Definícia
Trombofilné stavy sú vrodené alebo získané
ochorenia so zvýšeným rizikom trombo-embolických
príhod (pľúcna embólia, venózna trombóza-HVT),
menej často sú spojené s arteriálnou trombózou,
väčšinou na báze poškodenia endotelu pri
ateroskleróze (AS)
predstavujú rizikový faktor ischemickej
mozgovej príhody rôzneho rozsahu
cievnej
Klinická manifestácia
1. stredne veľké až rozsiahle ložiskové artériové a
venózne infarkty na podklade trombózy alebo
tromboembólie - solitárne, zriedkavejšie
mnohopočetné
2. trombóza mozgových venóznych splavov- sy ICH
3. lakunárne ikty- mikroangiopatia s obrazom
demyelinizácie -ischem.lakúna v MRI mozgu
Získané trombofilné stavy
Gravidita (APC rezist., ak. fáza zápalu)
Poškodenie endotelu (mechanické)
Venostáza
Obezita
Malignity
Imobilizácia
Kongestívne zlyhanie srdca
Hormonálna antikoncepcia (APC rezist)
Získané trombofilné stavy
Antifosfolipidový syndróm
- primárny
- sekundárny
Autoimunita
AP-Abs proti komplexom na povrchu
buniek (β-2-glykoproteín I, annexinV, PC,
PS, FII, FX)
Získané defekty inhibítorov
koagulácie (ATIII, PS, PC)
• Hepatopatie (tvorba)
• DIC ( konzumpcia)
• Nefrotický synfróm ( straty)
• Kontraceptíva
• Hypovitaminóza K (PC a PS)
• Gravidita ( získ. APC-R, PS)
Komplexná aktivácia
hemostázy počas akútnej
fázy zápalu- získaná APC
rezistencia, hypofibrinolýza
a trombocytóza
• Infekcie
• Zápaly
• malignity, myeloproliferatívny syndróm
Antifosfolipidový syndróm (APS)
Primárny
- PAPS
Sekundárny - SAPS (SLE, malignity, HIV, lieky,...)
Klinický obraz APS s Abs- antikardiolipínovými-aCLA:
atypické trombózy vo venóznom a arteriálnom
systéme (končatinové, koronárne, mozgové, retinálne cievy),
opakované potraty (trombóza placentárnych žíl),
trombocytopénia, livedo reticularis, u 50-60% SLE
Klinický obraz APS s Ab- LA, venózne trombózy,
u 10-60% prípadov SLE
Kazuistiky
- demyelinizácie CNS
u získaných hyperkoagulačných
stavov
Žena, 33 rokov
Základná dg: SLE, APS
Žena, 44 rokov
Základná dg: Sclerodermia, APS
Vrodené trombofilné stavy
trombotické príhody sa manifestujú v mladom veku
(priem. vek 35 rokov) a často recidivujú
Pozitívna rodinná anamnéza - dedičný prenos,
najčastejšie heterozygoti, homozygoti- niektoré
mutácie nezlúčiteľné so životom
trombóza postihuje cievy rôzneho
venóznom i arteriálnom systéme
kalibru
vo
mnopočetné postihnutie drobných ciev mozgu–
mikroangiopatia-kapilaropatia,nonSM demyelinizácie
Vrodené trombofilné stavy
Rezistencia na
aktivovaný proteín C
- 3-6% populácie
- u 20 % s HVT, bodová mutácia FV Leiden mozgové venózne trombózy
Varianta protrombínu
PT 20210A
- najčastejšia príčina HVT, 1-2% populácie
- Lab: vyššia hladina protrombínu (PT)
- mozgové venózne trombózy
Deficit proteínu C a S
Heterozygoti - klinicky vyššie riziko
tromboembólie
Homozygoti - novorod. purpura fulminans
Mutácia MTHFR s
Mikroangiopatie mozgu, vaskulárna demencia
Deficit AT III
Kvantitatívny (I) alebo kvalitatívny (II) typrozsiahle venózne mozgové trombózy
hyperhomocysteinémiou
Hyperhomocysteinémia
nezávislý rizikový faktor AS
deficit vitamínu B6, B12, alebo folátu môžu
viesť k hyperhomocysteinémii, tiež spojenej s
AS a trombózou
spoluúčinkuje na AS a trombóze aktiváciou
protrombotických procesov v cievnej stene
(McCully 1996 , Mayer 1996; Harker LA,1976; Clarke R,1991 ;Pancharuniti N,1994)
Mutácia génu MTHFR
MTHFR (5,10-methylén-tetrahydrofolát reduktáza)kľúčový enzým remetylácie homocysteínu
bodovou mutáciou vznikajú varianty C677T,
C677C (23-41% celk. populácie) a A1298C
(28-33% populácie) s nízkou aktivitou a
vysokou termolabilitou enzýmu, čo vedie k
hyperhomocysteinémii, zvýrazneniu AS a
venóznej trombóze
(Kluijtmans,1997; Kang,1991; Frosst,1995)
Mutácia MTHFR
Homozygot s genotypom C677T - má stredne vysokú
hyperHC iba pri deficite folátu
Homozygot s genotypom A1298C - nemá hyperHC
Heterozygot C677T/A1298C -má hyperHC aj nízky
folát
genotyp C677T- MTHFR mutácia obyčajne nevedie
ako samostatný faktor ku klinicky závažným/letálnym
poruchám
(Morita, 1997 Kara I, 2003; Van der Put MN, 1998)
Kazuistiky
- demyelinizácie CNS
u vrodených
hyperkoagulačných stavov
muž, 33 rokov
• KO: vertigo, hemiparestézie vľavo
• MR mozgu: ojed.demyel.lézie obojstranne supraventrikulárne v
hlbokých štruktúrach bielej hmoty (centrum semiovale)
• Porucha koagulácie: genotyp MTHFR C677T- homozygotná
forma s hyperhomocysteinémiou
• Neurol. nález po 6 mesačnej liečbe v norme
žena, 24 rokov
• KO: tranzitórne generalizované myoklonie,hemiparestézie vľavo
• MR: ojed.demyel.lézie subkortik.P-O vľavo, T-F vpravo
• Porucha koagulácie: mMTHFR+deficit PS(25%)+zvýšenie PAI
(PAI-aktivita inhibítora tkanivového aktivátora fibrinolýzy)
• Aktuálny neurol. nález:v norme
žena, 48 rokov
• KO: centr.vestibulárny sy, hemiparestézie vľavo, centr. lézia
n.VII. l.sin., kognitívny deficit mierneho stupňa, únavový sy
• MR: postischem.lakúna v pedunculus cerebelli,demyelinizácie
vaskulárnej etiológie P obojstranne.
Porucha koagulácie:
FV Leiden + mMTHFR C677T
homozygot s hyperhomocysteinémiou
Aktuálny neurol. nález: parestézie
končatín, únavový syndróm, poruchy
koncentrácie
Klinický obraz mikroangiopatie mozgu
Poruchy koncentrácie a pamäti (MCI)
Poruchy reči
Poruchy citlivosti
Epileptické záchvaty
Vertigo, závrativosť, ataxia
Chronický únavový syndróm, nevýkonnosť
Migrény
Klinický obraz mikroangiopatie mozgu
Priebeh: pomalá progresia s ojedinele
skokovitým zhoršením (CMP)
Pacienti s kombinovanými koagulopatiami
(30-50% všetkých prípadov ) majú
výraznejšie klinické symptómy a horšiu
prognózu v porovnaní s izolovanými
poruchami (mMTHFR, PS,PC,FV Leiden)
Anamnesticky často prekonaná HVT
Neurozobrazovacie a funkčné
vyšetrovacie metódy
MR mozgu, USG Doppler, AG, ECHOKG
MRI mozgu:
- drobné viacpočetné demyelinizačné lézie
bielej aj sivej hmoty
- predominantne subkortikálne lokalizované
- bez postkontrastného Gd-enhancement
Trombofilné stavy- diagnostické postupy
Skríning hemokoagulácie- KO/MCV,Trc/,
PT,APTT,TT ,fibrinogén, D-dimér, RČ
Komplexné hemato-koagulačné vyš.:
1. výskyt trombotickej príhody < 45 rokov
2. familiárny výskyt ochorenia
3. spontánny charakter trombózy, neprítomnosť
iných rizikových faktorov trombózy
4. recidivujúci charakter trombóz (potraty-APS)
Diagnostické postupy - 2
markery autoimunitných ochorení
- antifosfolipidové protilátky,LA
- ANA, ENA, ANCA, antiDsDNA,...
- CRP, CIK, IgG, IgM
plazmatická koncentrácia homocysteínu
hepato-špecifické enzýmy
lipidový status
plazmatická hladina vitamínu B12, folátu
diferenciálny KO
Diagnostické postupy - 3
Genetická analýza (PCR)
• FV Leiden
• FII protrombín
• MTHFR genotyp
• antitrombín III
• protein C
• protein S
• Sy lepivých trombocytov (SPS),agregometria
Liečba získaných a vrodených
hyperkoagulačných stavov
• závisí od aktuálneho klinického nálezu a
zistenej koagulačnej abnormity
• ťažké formy - celoživotná liečba
antiagreganciami a antikoagulanciami
(warfarín, kumarín, heparín, ASA a pod.)
• ľahšie formy – prim. a sekundárna prevencia,
podávanie antikoagulancií len v rizikových
prípadoch (gravidita, pôrod, operácie, úrazy)
Sekundárna profylaxia
substitúcia kys.listovej + antikoagulanciá
per os 3-6 mesiacov
celoživotne v prípadoch častých recidív
efekt- úprava hladiny HC, zlepšenie
klinického obrazu
Prognóza
• vrodených hyperkoagulačných stavov je vo
všeobecnosti priaznivá u mladých dospelých,
bez iných trombotických rizikových faktorov,
pri včasnej liečbe môže byť úprava
neurologickej symptomatiky takmer úplná
• získaných hyperkoagulačných stavov závisí
od liečby základného /primárneho ochorenia
Záver
cerebrálna angiopatia na podklade
vrodeného alebo získaného
hyperkoagulačného stavu môže mať klinický
obraz, priebeh a nález demyelinizácií na MRI
podobný sclerosis multiplex
V dif dg je potrebné tieto ochorenia rozlíšiť
pre ich rozdielnu etiopatogenézu a následnú
liečbu
Ďakujem za pozornosť