Transcript Genetika člověka

Genetika člověka
Marie Černá
Přednáška No 422-D
Projekt lidského genomu
• Genom – kompletní sada informace uložená
v DNA organismu
• Lidský genom (1 haploidní sada) – 1 m dlouhý:
30 000 genů – gen ~ dlouhý 30 000 bp
(gen pro dystrofin dlouhý 2 400 000 bp)
3 x 109 nukleotidů (párů bází – bp, b)
3 000 cM (centiMorganů - 1 cM = 1 Mb)
pravděpodobnost rekombinace mezi 2 lokusy
Projekt lidského genomu
Základní genetické pojmy:
• GEN - úsek DNA molekuly, který svojí primární
strukturou určuje primární strukturu jiné
makromolekuly (polypeptidu, netranslatované RNA)
• GENOM – soubor všech genů v buňce nebo v organizmu
• GENOTYP – genetická konstituce jednoho lokusu nebo
genetická konstituce všech lokusů
• PLEIOTROPIE – mutace v jednom genu má
vícečetné fenotypové projevy - symptomy
(syndrom = soubor symptomů)
• MODIFIKACE – nedědičná změna fenotypu
• FENOKOPIE – nedědičná změna fenotypu
napodobující určitý genotyp
(odbarvená blondýna)
• LOKUS – místo na chromozomu = lokalizace alely
• ALELA – konkrétní (alternativní) forma genu
Alela
• standardní, polymorfismus alel
= 2 a více standardních alel pro 1 gen
• mutantní, mnohotná alelie
= 2 a více mutantních alel pro 1 gen
= alelická heterogenita
• HETEROGENITA
- alelická – dvě a více alel jednoho genu v populaci
způsobují stejný nebo podobný fenotyp
(Duchennova-Beckerova muskulární dystrofie)
- nealelická (lokusová) – mutace různých genů způsobují
stejný nebo podobný fenotyp
(vrozená hluchota) = GENOKOPIE
Monogenie
Polygenie
Heterogenie Pleiotropie
nebo
Genová
mutace
Vazba genů
nebo
Znak
Příklad
cystická
fibrosa
tělesná
výška
hluchota
fenylketonurie
hemofilie
daltonismus
m. dystrofie
FENOTYP – pozorované biochemické, fyziologické a
morfologické vlastnosti determinované genotypem a
prostředím, ve kterém je daný genotyp exprimován
genotyp + prostředí
VLASTNOSTI :
monogenní, kvalitativní
- převaha genotypu
– 1 gen velkého účinku (major gen)
polygenní, kvantitativní, multifaktoriální
- významný vliv prostředí
– více genů malého a přídatného účinku (minor geny)
Monogenní dědičnost
mendelistická genetika – 10%
vzácná choroba = výskyt ≤1:2000
celkem 7 000 vzácných chorob
400 mutací na člověka
• autozomální – nezávisí na pohlaví,
geny lokalizovány na autozomech
• gonozomální – závisí na pohlaví,
geny lokalizovány na gonozomech X, Y
Monogenní dědičnost
balancovaný polymorfizmus
výhoda heterozygotů
• úplná dominance:
na úrovni celého organismu
• neúplná dominance:
na biochemické úrovni
• kodominance (krevní skupiny):
na molekulární úrovni
Srpkovitá anémie (AR)
Srpkovitá anémie (AR)
Srpkovitá anémie (AR)
Srpkovitá anémie (AR)
Thalasémie alfa (AR)
Thalasémie alfa (AR)
Thalasémie beta (AR)
Thalasémie beta (AR)
Thalasémie beta (AR)
Deficience glukóza-6-fosfát
dehydrogenázy (XR)
Polygenní dědičnost
multifaktoriální – 90 %
mnoho genů
vliv prostředí na
fenotyp
Gausovo rozdělení
kvantitativní
charakter
Interakce prostředí a genotypu
• Vnitřní prostředí: hormony
– předčasná plešatost
– ateroskleróza
• Vnější prostředí: výživa, teplota
– kvantita + kvalita výživy a výška
– termolabilní enzym
pro tmavý pigment u králíků
Interakce prostředí a genotypu
vnější faktor 1
vnější faktor 3
vnější faktor 5
vnější faktor 2
vnější faktor 4
pool genů
1
pool genů
2
pool genů
3
pool genů
5
pool genů
4
Ateroskleróza
je degenerativní onemocnění cévní stěny.
Klinicky se pak manifestuje závažnými a
frekventovanými komplikacemi:
• ischemická choroba srdeční
• cévní mozková příhoda
• ischemická choroba dolních končetin
Rizikové faktory aterosklerózy
neovlivnitelné
• osobní anamnéza - ischemická choroba srdeční
nebo jiná manifestace aterosklerózy
• genetické faktory - rodinná anamnéza ischemické
choroby srdeční nebo jiné manifestace
aterosklerózy: u příbuzného 1.stupně, ♂ do 55
let a ♀ do 65 let
• pohlaví – vyšší riziko u ♂ než u ♀ - hormony
• věk – vyšší riziko u ♂ nad 45 let a u ♀ nad 55 let
Rizikové faktory aterosklerózy
ovlivnitelné
• hyperlipoproteinémie (↑LDL a ↓HDL cholesterol)
• kouření cigaret
• arteriální hypertenze
• porucha sacharidové tolerance (diabetes mellitus)
• obezita centrálního typu
• nedostatek tělesné aktivity
• zvýšená hladina homocysteinu
• zvýšená hladina kyseliny močové (dna)
• zvýšená hladina trombogenních faktorů (fibrinogen)
Dědičnost aterosklerózy
• u 80-90% populace je rovnovážný stav
mezi faktory genetickými a faktory
prostředí (multifaktoriální)
• 5-10% populace má výraznou
genetickou predispozici (polygenní)
• 5-10% populace má výraznou
genetickou rezistenci (polygenní)
• 1% populace nese genovou mutaci
(monogenní)
Lipoproteinové částice
makromolekuly tvořeny
• tukem
• bílkovinou (apolipoprotein, apoprotein)
apo A → HDL, chylomikrony
apo B → LDL, VLDL, chylomikrony
apo C → chylomikrony, VLDL, LDL, HDL
apo E → chylomikrony, VLDL, LDL, HDL
alely 2, 3, 4
Lipoproteinové částice
Kompartment produkce:
apo A
apo B - apo B-48
- apo B-100
apo C
apo E
střevo, játra
střevo
játra
játra
játra
Lipoproteinové částice
Lipoproteinové částice
apo(a)
apo B-100 + apo(a) vytvářejí lipoprotein Lp(a)
Jednotlivé izoformy apo(a) představují
důležitý faktor určující koncentraci Lp(a),
přičemž mezi velikostí izoproteinu apo(a) a
koncentrací Lp(a) je inverzní vztah.
Predispozice k ateroskleróze
1) snížená hladina apoA
2) zvýšená hladina apoB a
apo(a) - malé molekuly
3) zvýšená hladina apoE4
Monogenní forma
Familiární hypercholesterolemie
• autosomálně dominantní onemocnění
• u 5% pacientů s infarktem myokardu pod 60 let
• příčina: dysfunkce LDL receptorů (gen na 19p)
• různá expresivita
- alelová heterogenita - 300 mutací v genu
- lokusová heterogenita – gen apoB
Familiární hypercholesterolemie
Heterozygoti: výskyt s frekvencí 1 : 500
mají zvýšený sérový cholesterol 7-10 mmol/l
do 30 let – se u nich manifestují klinické symptomy HLP
do 50 let – se u nich manifestují kardiovaskulární choroby
Homozygoti: výskyt s frekvencí 1 : 1 000 000
mají velmi vysoký sérový cholesterol 15-30 mmol/l
v dětství – se u nich manifestují srdeční selhání
do 20 let – umírají na onemocnění koronárních artérií
Genová dávka LDL receptoru
v závislosti na koncentraci cholesterolu
Různé mutace genu pro LDL receptor jsou
rozděleny do pěti funkčních tříd:
1. třída – zahrnuje přibližně 20% všech mutací, nekóduje
žádný protein LDL receptoru (null alely)
2. třída – blokuje transport neopracovaného proteinu LDL
receptoru z endoplazmatického retikula do Golgiho
aparátu
3. třída – kóduje receptory, které jsou uchyceny na povrchu
buňky, ale nejsou schopny vázat ligand
4. třída – kóduje receptory, které jsou uchyceny na povrchu
buňky a vážou LDL, ale nejsou lokalizovány v jamkách s
klatrinem a nejsou schopny internalizace vázaného LDL
5. třída – kóduje receptory, které vážou a internalizují LDL
receptor v jamkách s klatrinem, ale nejsou schopny
uvolnit ligand v endosomech a recyklace zpět na povrch
buňky (recyklačně defektní mutanty)
Biologická role LDL receptoru v buňce
a 5 tříd jeho mutací
Struktura genu pro LDL receptor
s lokalizací jeho mutací
Xantom Achillovy šlachy
Porovnání závažnosti symptomů
u homozygotů (ruce) a heterozygotů (nohy)
Ovlivnění průběhu FH pohlavím
Použití pryskyřice
a inhibitoru HMG-CoA reduktázy
v léčbě FH
Dědičnost diabetu 2. typu
• u 80-90% populace je rovnovážný stav
mezi faktory genetickými a faktory
prostředí (multifaktoriální)
• 5-10% populace má výraznou
genetickou predispozici (polygenní)
• 5-10% populace má výraznou
genetickou rezistenci (polygenní)
• 1% populace nese genovou mutaci
(monogenní)
Rizikové faktory diabetu 2. typu
Porucha inzulinové sekrece
• gen pro transkripční faktor 7 - like 2 (gen TCF7L2)
• geny regulace buněčného cyklu
• geny pro vývoj jater a pankreatu
• geny pro apoptózu
• geny pro iontové kanály/transportéry (K+, Ca2+ / Zn2+)
Inzulinová rezistence
• fat mass and obesity-associated gene (gen FTO)
• peroxisome proliferator-activated receptor gamma gene
(gen PPARG)
– transkripční faktor pro vazbu
mastných kyselin, prostaglandinů, thiazolidindionů
Monogenní formy
MODY
neonatální diabetes – permanentní
– transientní
- kalium inward rectifier 6.2 KIR6.2 (gen KCNJ11)
- sulfonylurea receptor SUR1 (gen ABCC8)
diabetes s hluchotou
- mutace mitochondriální DNA
MODY
(MATURITY–ONSET DIABETES OF THE YOUNG)
• Autosomálně dominantní typ dědičnosti
• Začátek aspoň u jednoho člena rodiny do 25. roku
• Úprava hyperglykémie nalačno
aspoň dva roky bez insulinu
• Neketotický diabetes
• Porucha sekrece insulinu bez poruchy jeho účinku
Mutace v genu kódující glukokinázu
- glukokináza, GCK-MODY (chromosom 7 p)
• tento enzym mění glukózu na glukózu-6-fosfát,
který stimuluje -buňky k sekreci insulinu 
glukokináza = senzor glukózy
• diabetes s lehkým průběhem bez komplikací
Mutace v genech kódujících
transkripční faktory
hepatocytový nukleární faktor-1, HNF-1, HNF1A-MODY
(chromosom 12 q), nejčastější forma
hepatocytový nukleární faktor-4, HNF-4, HNF4A-MODY
hepatocytový nukleární faktor-1β, HNF-1β, HNF1B-MODY
insulinový promotorový faktor, IPF1,
IPF1-MODY
insulinový transkripční faktor NEUROD1, NEUROD1-MODY
insulinový transkripční faktor KLF11,
KLF11-MODY
(KLF11 = Krüppel-like zinc finger 11)
Literatura - základní
Klinická genetika, překlad 6. vydání
Thompson & Thompson
Triton, 2004
Kapitola 11: Podstata..: poučení z hemoglobinopatií
stránky 182 – 201
Kapitola 15: Genetika onem. s komplexní dědičností
stránky 280 – 300
Klinické případy: 9, 16, 20, 25, 27
Literatura - doplňující
Medical Genetics at a Glance, second edition,
Dorian J. Pritchard & Bruce R. Korf
Blackwell Publishing, 2008
(Základy lékařské genetiky, Galén, 2007)
Part 2: Medical genetics 30-32
pages 76 – 83