Transcript anémie iii.- prezentace v bodech

HEMATOLOGIE
ANÉMIE III.,
POLYCYTÉMIE
ÚSTAV PATOLOGICKÉ FYZIOLOGIE 1.LF UK V PRAZE
http://patf.lf1.cuni.cz
OTÁZKY A PŘIPOMÍNKY K VÝUCE HEMATOLOGIE: MUDr. PAVEL KLENER, Ph.D., [email protected]
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2,
methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA,
PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
1. CHRONICKÉ HEMOLYTICKÉ
ANÉMIE: VROZENÉ, COOMBSNEGATIVNÍ
1.A. VROZENÉ PORUCHY
ERYTROCYTÁRNÍ MEMBRÁNY
Vertikální a horizontální interakce
proteinů erytrocytární membrány
Lipidová dvojvrstva spočívá na skeletu erytrocytárních membránových proteinů,
které vytvářejí vysoce deformabilní strukturu. Mezi hlavní strukturální proteiny
erytrocytární membrány patří spektrin, ankyrin, band3, protein 4.1, aktin a
glykoforiny.
Poruchy struktury erytrocytární
membrány
Porucha vertikální interakce= porucha interakcí spektrin-ankyrin-band3 
sférocytóza
Porucha horizontální interakce= porucha interakcí spektrin-spektrin 
eliptocytóza
Hereditární sférocytóza (HS)
HS je jedna z nejčastějších vrozených hemolytických anémií v Evropě.
Prevalence HS= 1 / 2.000 osob.
HS je onemocnění podmíněné vrozenou mutací genu pro spektrin,
ankyrin či band3 (nejčastěji v heterozygotní konstituci).
Patofyziologie HS
Následkem mutací spektrinu, ankyrinu či band3 dochází k poruše vertikálních
interakcí těchto proteinů, které hrají hlavní roli v udržování vertikální integrity
erytrocytární membrány. Opakovanými ztrátami povrchu (tj. erytrocytární
membrány) v podobě mikrovezikul postupně vzniká malý denzní sférocyt
(mikrosférocyt).
Patofyziologie HS
Mutace spektrinu / ankyrinu nebo band3
Narušení vertikálních interakcí (spektrin-ankyrin-band3)
Opakovaná ztráta erytrocytární membrány ve formě mikrovezikul
Vzniká malý denzní sférocyt (mikrosférocyt)
↓deformabilita sférocytu
↑MCHC
↑osmotická
fragilita =
↓osmotická
↑destrukce sférocytů ve slezině
Chronická extravaskulární hemolytická anémie
rezistence
Patofyziologie HS
V patofyziologii HS hrají hlavní roli 2 faktory:
1. Defekt proteinů udržujících integritu erytrocytární membrány
2. Funkční slezina
Funkčí slezina hraje v patofyziologii HS dominantní roli, neboť likviduje
rigidní mikrosférocyty.
Proto splenektomie u většiny pacientů s lehčí formou nemoci vede k
vymizení či výraznému zmírnění známek chronické hemolýzy.
Prostup erytrocytů skrze fenestrace slezinných sinusů.
Patofyziologie HS
Další roli v patofyziologii HS hraje patrně zvýšený únik draslíku
extracelulárně, čímž dochází k dehydrataci sférocytu.
Dehydratace nadále snižuje deformabilitu mikrosférocytu.
Patofyziologie HS
Průměrná doba, kterou stráví normální diskocyt ve slezině je cca 30-40 sekund.
Sférocyt stráví ve slezině 10-100 minut a pokud není ve slezině zlikvidován,
může být dále narušena jeho deformabilita (= splenic conditioning).
Splenic conditioning se projeví v testu osmotické fragility jako tzv. ocas hemolýzy
(= tailed curve). Ocas hemolýzy mizí po splenektomii.
Test osmotické fragility erytrocytů
Diagnostika
Sférocyty jsou malé a denzní  ↑MCHC (s výjimkou srpkovité anémie je
zvýšení MCHC patognomonické pro hereditární sférocytózu)
Dalším charakteristickým nálezem je ↑RDW (Red cell Distribution Width).
Pro sférocytózu je typické zvýšení osmotické fragility erytrocytů.
Podobně test autohemolýzy bez přítomnosti
glukózy je u hereditární sférocytózy abnormálně
zvýšený.
Potvrzením diagnózy je analýzy proteinů
erytrocytární membrány pomocí Western
Blottingu (Sodium dodecyl sulfatepolyacrylamide gel electrophoresis (SDSPAGE)) či molekulárně-genetické vyšetření
(mutační analýza příšlušných genů).
Klinický obraz
Typický pacient s HS (=heterozygot) je relativně asymptomatický.
Dominuje mírná anémie, ikterus a splenomegalie.
V KO normální či mírně mírně zvýšené retikulocyty.
Komplikace
Jsou totožné s komplikacemi jiných chronických hemolytických anémií.
1. Bilirubinové žlučníkové kameny (až u 50% pacientů)
2. Hemolytická krize (relativně vzácně, zejm. v souvislosti s infekcemizhoršení anémie v průběhu infekce)
3. Megaloblastová krize
4. Aplastická krize
5. Infekční komplikace po splenektomii
6. Dna
7. Ulcerace dolních končetin z poruch mikrocirkulace
Terapie
Metodou volby je splenektomie = odstranění hlavního místa destrukce
mikrosférocytů.
Patofyziologické konsekvence
Sférocytóza se přechodně zlepšuje (včetně vymizení známek chronické
hemolýzy a laboratorní úpravy testů osmotické fragility) u pacientů se
současnou obstrukcí vývodných žlučových cest (s obstrukčním ikterem).
PROČ???
U obstrukčního ikteru dochází totiž ke zvýšení hladiny fosfolipidů a
cholesterolu v důsledku změny spektra plazmatických apolipoproteinů.
Zvýšená integrace fosfolipidů a cholesterolu do erytrocytární membrány
vede u pacientů bez sférocytózy k absolutnímu zvýšení plochy
erytrocytární membrány, čímž vznikají terčovité erytrocyty (target cells). U
pacientů se sférocytózou dochází také ke zvýšení plochy erytrocytární
membrány, čímž z mikrosférocytů vznikají (morfologicky téměř normální)
diskocyty.
Hereditární eliptocytóza (HE)
Hereditární eliptocytóza je onemocnění podmíněné vrozenou mutací
genu pro spektrin, protein 4.1 či glykoforin C (nejčastěji v
heterozygotní konstituci).
Prevalence je nejvyšší v Africe a ve Středomoří.
Klinická manifestace a terapie je obdobná jako u sférocytózy.
Získané poruchy struktury
erytrocytární membrány
Získané změny struktury
erytrocytární membrány
Hypotéza fosfolipidová dvojvrstvy:
Expanze celého povrchu erytrocytární membrány (tj. expanze obou listů
lipidové dvojvrstvy) vede ke vzniku terčovitých erytrocytů (target cells).
Zmenšení povrchu erytrocytární membrány (tj. deficit obou listů lipidové
dvojvrstvy) vede ke vzniku mikrosférocytů.
TERČOVITÝ
ERYTROCYT
DISKOCYT
(MIKRO)SFÉROCYTY
Získané změny struktury erytrocytární membrány
Hypotéza fosfolipidová dvojvrstvy:
Expanze vnějšího listu lipidové dvojvrstvy vede k vytváření výběžků (echinocyty,
akantocyty).
Expanze vnitřního listu dvojvrstvy vede k zanořování membrány (stomatocyty).
ECHINOCYT /
AKANTOCYT
DISKOCYT
STOMATOCYT
Jaterní choroby a terčovité erytrocyty
Terčovité erytrocyty se vyskytují u pacientů s jaterními chorobami, zejména u
obstrukčního ikteru. Díky změnám ve spektru plazmatických apolipoproteinů
dochází k zvýšené integraci fosfolipidů a cholesterolu do obou listů lipidové
dvojvrstvy erytrocytární membrány. Dochází k absolutnímu zvětšování plochy
erytrocytární membrány a vzniku terčovitých erytrocytů. Někdy dochází k větší
integraci do vnějšího listu a vznikají terčovité echinocyty / akantocyty.
Terčovité erytrocyty se vyskytují též u thalasémií. U thalasémií se však jedná o
relativní, nikoli absolutní nadbytek erytrocytární membrány.
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2,
methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA,
PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
1.B. ENZYMOPATIE
Enzymatické vybavení erytrocytu
1. Glykolýza  ATP
 NADH
2. Pentózový zkrat  NADPH
3. Rapaport-Lueberingův zkrat  2,3-BPG
1. ATP  stabilita erytrocytu
2. NADH  redukce met-Hb na Hb
3. NADPH  redukce glutathionu (GS-SG
 2x GSH)  stabilita erytrocytu
4. 2,3-BPG  posun disociační křivky Hb
doleva
Methemoblobin (met-Hb) a jeho enzymatická
redukce na hemoglobin (Hb)
Cytochrom b5 reduktáza katalyzuje redukci met-Hb na Hb. Nezbytným
kofaktorem těchto reakcí je NADH.
Methemoglobin může být redukován na Hb též pomocí methylenové modři.
Methylenová modř však vyžaduje jako kofaktor NADPH, vznikající pentózovým
zkratem (vyžaduje tudíž přítomnost funkčního enzymu G6PD (glukózo-6-fosfátdehydrogenáza). Methylenová modř tak nemůže být použita k redukci met-Hb
na Hb u pacientů s deficitem G6PD.
Obecné charakteristiky erytrocytárních
enzymopatií
1. Obraz chronické hemolytické anémie bez specifických morfologických
odchylek erytrocytů (deficit PK)
2. Akutní hemolytické krize po expozici oxidativním látkám a přítomnost
inkluzí v erytrocytech (Heinzova tělíska) na nátěru periferní krve (deficit
G6PD)
3.
Bazofilní tečkování (deficit pyrimidin-5′ nucleotidázy)
Erytrocytární enzymopatie: rozdělení
1.
Enzymopatie interferující s produkcí NADPH (deficit G6PD)
2.
Enzymopatie interferující s produkcí ATP (deficit PK)
3.
Další enzymopatie (deficit pyrimidin-5′ nucleotidázy)
Vrozený deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD)= enzymopatie
interferující s produkcí NADPH
Erytrocyty obsahují vysokou
koncentraci glutathion (cca 2mM).
Glutathion reparuje buněčné struktury
erytrocytu poškozené oxidativním
stresem. Při tom sám přechází z
redukovaného do oxidovaného stav.
K opětovné redukci glutathionu je zapotřebí
vysoká koncentrace NADPH. Ta je vytvářena
pentózovým zkratem. Při něm není glukóza-6fosfát přeměněna na fruktózu-6-fosfát, ale na
6-fosfo-glukonát enzymem G6PD (glukózo-6fosfát-dehydrogenázou). Deficit G6PD je
spojen s nízkou produkcí NADPH, sníženou
kapacitou redukovat glutathion a zvýšenou
náchylností k oxidativnímu stresu.
Klinický obraz deficitu G6PD
Vrozený deficit G6PD je charakterizovaný intermitentními akutními
hemolytickými krizemi po požití oxidativních látek (léky, boby).
Akutní hemolytická krize obvykle odezní i v případě, že trvá expozice
látkám indukujícím oxidativní stres. Je to dáno tím, že během akutní
hemolýzy dojde k destrukci starších erytrocytů, které mají nízkou aktivitu
G6PD. Mladší erytrocyty mají vyšší aktivitu G6PD a jsou vůči oxidativnímu
stresu obvykle dobře odolné.
Erytrocyty pacientů s deficitem G6PD obvykle obsahují inkluze (Heinzova
tělíska).
Terapie není obvykle nutná. Stačí vyhýbat se expozici látkám vyvolávajícím
oxidativní stres.
Deficit pyruvát-kinázy (PK)= enzymopatie
interferující s produkcí ATP a NADH
Deficit pyruvát-kinázy (PK) 
snížená tvorba ATP i NADH.
Deficit PK- patofyziologie
Mechanismus hemolýzy u deficitu PK není objasněn. Nelze ho vysvětlit
pouze sníženou hladinou ATP.
Patrně dochází také ke sníženému přežívání erytroidních progenitorů
v kostní dřeni.
Deficit PK- klinický obraz, diagnostika,
terapie
Erytrocyty pacientů s deficitem PK nemají žadnou specifickou
morfologickou abnormalitu.
Neexistuje žádný rutinně provádění screeningový test na deficit PK.
Pro deficit PK platí:
1. Vysoká penetrance hemolytického fenotypu.
2. Velká variabilita klinických projevů (od mírné hemolýzy po
hydrops fetalis).
Klinický obraz odpovídá tíži hemolýzy.
U pacientů s těžkou hemolytickou anémií lze zvážit provedení splenektomie.
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2,
methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA,
PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
1.C. THALASÉMIE
Thalasémie
Vrozené poruchy krvetvorby způsobené mutacemi genů kódujících
globinové řetězce hemboglobinu (Hb)  snížená či chybějící produkce
jednoho či více globinových řetězců.
Globinový řetězec alfa= 2 geny na chromozomu 16= 4 alely
Globinový řetězec beta= 1 gen na chromozomu 11= 2 alely
Defekty produkce globinových řetězců gama, epsilon či zéta (= fetální
hemoglobiny) jsou letální in utero.
Absence či snížení produkce funkčních tetramerů hemoglobinu A (HbA= a2b2)
má za následek vytváření mirkocytárních hypochromních erytrocytů.
Relativní nadbytek erytrocytární membrány následkem nízké
koncentrace Hb dává vznik terčovitým erytrocytům (target cells).
Nerovná syntéza alfa a beta řetězců
Následkem nerovné syntézy alfa a beta globinových řetězců u
thalasémií vznikají špatně rozpustné, funkčně méněcenné,
patologické Hb tetramery či nerozpustné precipitáty globinových
řetězců.
Nadbytečná syntéza nemutovaných globinových řetězců je do značné
míry odpovědná za řadu symptomů u thalasémií (viz. dále
patofyziologie).
Mezi nejčastější patologické Hb tetramery patří:
HbBart= g4
HbH= b4
Tetramer a4 je nerozpustný a vytváří zcela nefunkční precipitáty.
Fundamentální rozdíl v manifestaci
alfa- a beta-thalasémie
Vzhledem k tomu, že prenatálně dominuje produkce fetálního
hemoglobinu- HbF (a2g2), která je kompletně nahrazena dospělým typem
hemoglobinu-HbA (a2b2) během prvních dvou let života, dochází
prenatálně a při narození ke klinické manifestaci thalasémie pouze u
dětí s alfa-thalasémií.
Beta-thalasémie se manifestují až cca od 4-6 měsíce postnatálně,
neboť v tomto období obvykle rostoucí produkce HbA převýší klesající
produkci HbF (viz. obrázek na dalším snímku).
Fetální a dospělá hematopoéza
Patofyziologie
plynoucí ze
snížené
produkce
normálních
betaglobinových
řetězců
Beta-thalasémie
(u alfa-thalasémií je situace analogická)
Vrozená mutace genů kódujících beta-globinové řetězce
↓ produkce normálních beta-globinových řetězců
Relativní nadbytek
erytrocytární membrány
Terčovité erytrocyty
ANÉMIE
Hypochromní
mikrocyty až leptocyty
↑ Erytropoetin
Extramedulární hematopoéza
Kapkovité a jaderné erytrocyty,
leukoerytroblastický nátěr periferní krve
Patofyziologie
plynoucí ze
zvýšené
produkce
normálních alfaglobinových
řetězců
↑ produkce normálních alfa-globinových řetězců
Precipitáty alfa-globinových tetramerů
Inkluze v ery
(Heinzova
tělíska)
Oxidativní poškození erytrocytů
↑ Zánik erytroidních
progenitorů v kostní
dřeni  neefektivní
erytropoéza
↑ Zánik erytrocytů ve slezině
 chronická hemolýza
Zvýšené
přežívání
erytrocytů
s ↑HbF 
↑afinita ke
kyslíku
ANÉMIE
↑ Erytropoetin
Masivní expanze kostní dřeně a
extramedulární hematopoéza
Facies thalassemica
Transfuze
Přetížení
železem
Cirhóza jater
Masivní
splenomegalie
Městnavé srdeční
selhání
Klinické formy onemocnění alfa- a
beta-thalasémií
Vzhledem k odlišnému počtu genů kódujících alfa-globinové
řetězce (2 geny= 4 alely) a beta-globinové řetězce (1 gen= 2
alely) existuje odlišný počet klinických forem onemocnění u
alfa- a beta-thalasémie.
Alfa-thalasémie
4 stupně alfa-thalasémie (2 klinicky závažné formy- podtržené):
a0/a0/a0/a0= HbBart hydrops fetalis (syntéza alfa-globinových
řetězců zcela chybí)
a0/a0/a0/aWT= choroba hemoglobinu H (HbH disease, zachováno
20-30% syntézy)
a0/a0/aWT/aWT= rys alfa-thalasémie (alpha-thalassémia trait)
a0/aWT/aWT/aWT= tiché nosičství alfa-thalasémie (alpha-thalassemia
silent carrier)
a0 = delece či mutace genu pro alfa-globinový řetězec
aWT= wild-type (nemutovaná) alela genu pro alfa-globinový řetězec
Beta-thalasémie
3 stupně beta-thalasémie (2 klinicky závažné formy):
1. b0/b0= beta-thalassemia major (syntéza beta-globinových
řetězců zcela chybí)
2. b0/b+ nebo b+/b+= beta-thalassemia intermedia (zachováno
5-30% syntézy)
3. b0/bWT nebo b+/bWT= beta-thalassemia minor / rys betathalasémie (zachováno 90-95% syntézy beta-globinových
řetězců)
b0/b+ = delece či mutace genu pro beta-globinový řetězec
bWT= wild-type (nemutovaná) alela genu pro beta-globinový řetězec
Beta-thalassemia major
Beta-thalasémie se začíná klinicky manifestovat od 4-6 měsíce života,
kdy dochází k pozvolnému rozvoji anémie, žloutenky a vzedmutí bříška
dítěte při progredující hepatosplenomegalii. Nastává retardace růstu a
deformování obličejových plochých kostí do podoby facies thalassemica.
Neléčení pacienti umírají po 10-20 letech živoření na městnavé srdeční
selhání, přetížení železem a tromboembolické komplikace.
Krevní obraz:
Hb<70g/L
MCV= 50-70fL
MCH= 12-20pg
↑ Retikulocyty
↑ HbF
↑HbA2 (=a2d2)
Laboratoř:
↑ LDH
↑ bilirubin
↓ haptoglobin
Morfologie erytrocytů: je výrazně abnormální. Nacházíme extrémní
poikilocytózu a hlubokou mikrocytózu s hypochromazií, leptocyty, četné terčovité,
jaderné a kapkovité erytrocyty, inkluze a bazofilní tečkování aj.
Beta-thalassemia intermedia
Odlišení beta-thalassemia major a intermedia je do značné míry závislé
na klinickém průběhu onemocnění. Beta-thalassemia intermedia je
onemocnění s intermediálním stupněm obtíží (oproti beta-thalasémii
major, kde je stupeň klinických obtíží nejvýraznější).
Krevní obraz:
Hb>70g/L
MCV<70fL
MCH<20fL
↑ Retikulocyty
↑ HbF
↑HbA2 (=a2d2)
Laboratoř:
↑ LDH
↑ bilirubin
↓ haptoglobin
Morfologie erytrocytů: je výrazně abnormální. Nacházíme poikilocytózu a
výraznou mikrocytózu s hypochromazii, leptocyty, četné terčovité, jaderné a
kapkovité erytrocyty, inkluze a bazofilní tečkování aj.
Beta-thalassemia minor / rys beta-thalasémie
Beta-thalasémia minor (rys beta-thalasémie) je klinická němé onemocnění,
které se projevuje prakticky pouze laboratorními odchylkami. Syntéza betaglobinových řetězců je totiž snížená jen lehce (o 5-10% v porovnání se zdravou
populací).
Krevní obraz:
Hb>70g/L
MCV<80fL
MCH<27pg
↔ Retikulocyty
↑ HbF
↑HbA2 (=a2d2)
Laboratoř:
↔ LDH
↔ bilirubin
↔ haptoglobin
Morfologie erytrocytů: je abnormální. Nacházíme poikilocytózu a mírnou
mikrocytózu s hypochromazii, ojedinělými terčovitými erytrocyty, ojedinělé inkluze
a bazofilní tečkování aj.
Beta-thalasémie: komplikace
1. Tromboembolické komplikace (všechny chronické hemolytické
anémie patří mezi významné trombofilní stavy)
2. Přetížení železem (beta-thalasémie patří mezi tzv. iron-loading anémie)
3. Městnavé srdeční selhání (z hyperkinetické cirkulace při současné masivní
hepatosplenomegalii)
4. Žlučníkové kameny (bilirubinové, z chronické hemolýzy)
5. Útlak orgánů při extramedulární hematopoéze (např. paraplegie)
6. Ulcerace dolních končetin (z okluze mikrocirkulace).
7. Facies thalassemica (z excesivní hematopoézy v obličejových kostech).
Beta-thalasémie: principy terapie
1. Náhrada krvetvorby (= alogenní transplantace kostní dřeně)
2. Substituční terapie (= transfuzní podpora  zmírnění anémie  útlum
neefektivní erytropoézy  zmírnění symptomů choroby)
3. Terapie přetížení železem (= chelatační terapie, např. desferioxamin)
4. Modifikace choroby (= hydroxyurea  zvýšení exprese HbF, snížení
extramedulární hematopoézy)
5. Symptomatická terapie (= splenektomie = odstranění hlavního místa
zániku erytrocytů  zvýšení hladiny Hb o 10-30g/L)
6. Kauzální terapie (= genová terapie, vnesení wild-type alely betaglobinového genu do hematopoetické kmenové buňky)- experimentální přístup
Alfa-thalasémie
4 stupně alfa-thalasémie (2 klinicky závažné formy):
1. a0/a0/a0/a0= HbBart hydrops fetalis (syntéza alfa-globinových
řetězců zcela chybí)
2. a0/a0/a0/aWT= choroba hemoglobinu H (HbH disease,
zachováno 20-30% syntézy)
3. a0/a0/aWT/aWT= rys alfa-thalasémie (alpha-thalassémia trait)
4. a0/aWT/aWT/aWT= tiché nosičství alfa-thalasémie (alphathalassemia silent carrier)
HbBart hydrops fetalis syndrom
Hydrops fetalis je nejtěžší stupeň alfa-thalasémie vyvolaný chyběním všech
genů pro alfa-globin a tudíž s nulovou produkcí alfa-globinových řetězců.
Až 90% hemoglobinu je tvořeno HbBart (g4) tvořený nadbytečnými gamaglobinovými řetězci s vysokou afinitou ke kyslíku s disociační křivkou
podobnou myoglobinu. Ještě intrauterinně dochází k rozvoji těžké hypoxie
plodu s progredující hepatosplenomegalií na podkladě masivní
extramedulární (fetální) hematopoézy stimulované erytropoetinem. K úmrtí
plodu dochází obvykle intrauterinně, případně krátce po porodu.
Krevní obraz:
Celkový Hb=30-80g/L
Laboratoř:
MCV= 130-140fL
MCH= 22-40pg
Retikulocytóza až 60%
HbA= 0
HbA2= 0
HbBart (g4)=90%
HbF= 0
HbH= 0
↑ LDH
↑ bilirubin
↓ haptoglobin
Choroba HbH
Choroba HbH je druhá klinická významná alfa-thalasémie. U HbH choroby
je částečně zachovalá syntéza alfa-globinových řetězců (jeden funkční gen
zajistí produkci na úrovni cca 20-30% normy). Tíže anémie odpovídá zhruba
beta-thalasémia intermedia, ale HbH choroba má poměrně variabilní klinický
průběh (u části pacientů velmi mírný, u jiných se manifestuje jako hydrops
fetalis). Na rozdíl od beta-thalasémie se manifestuje již intrauterinně,
resp. hned po narození.
HbH (b4) je rozpustnější než precipitáty nadbytečných alfa-globinových
řetězců u beta-thalasémií, proto je HbH spojena s menší mírou inefektivní
hematopoézy.
Krevní obraz:
Celkový Hb=100g/L
Laboratoř:
MCV= 55-60fL
MCH= 17-19pg
Retikulocytóza 3-6%
HbA= 60-90%
HbA2<2%
HbBart (g4)= 2-5%
HbF<1%
HbH (b4)= 10-40%
↑ LDH
↑ bilirubin
↓ haptoglobin
Rys alfa-thalasémie a tichý nosič alfathalasémie (=mutace 2 či 1 genu)
= klinicky němá onemocnění, která se projevují prakticky pouze
laboratorními odchylkami. Syntéza alfa-globinových řetězců je totiž snížená
jen lehce.
Krevní obraz:
Celkový Hb je
normální nebo na
dolní hranici normy
Laboratoř:
LDH v normě
Bilirubin v normě
Haptoglobin v normě
MCV= 70-85fL
MCH= 22-28pg
Retikulocyty v normě
HbA= 96-98%
HbA2<3%
HbBart=0
HbF<1%
HbH= 0
Alfa-thalasémie: komplikace a principy terapie
Jsou prakticky totožné jako u beta-thalasémií.
Alfa-thalasémie: diferenciální diagnóza
Klinicky významné formy alfa-thalasémií se v porovnání s betathalasémií major/intermedia manifestují ještě intrauterinně, resp. hned
po narození.
Klinické symptomy beta-thalasémií se manifestují od 4-6 měsíce
postnatálně.
Klinicky nevýznamné formy alfa-thalasémií mají v porovnání s betathalasémií minor zvýšený HbA2 (>3%) a obvykle mají zvýšený HbF.
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2,
methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA,
PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
1.D. DALŠÍ HEMOGLOBINOPATIE
Hemoglobinopatie
Hemoglobinopatie jsou vrozená onemocnění způsobená mutací genů
kódujících beta- a alfa-globinové řetězce Hb (75%= mutace betaglobinových genů).
Rozdělení:
1. Nestabilní hemoglobiny (snížená rozpustnost, např. HbS= srpkovitá
anémie)
2. Hb se zvýšenou afinitou ke kyslíku (např. Hb-Olomouc, carboxyHb, HbF)
3. Methemoglobiny (např. HbM (Milwaukee), toxické methemoglobiny)
Hemoglobinopatie 1:
nestabilní hemoglobiny
Hemoglobinopatie 1: nestabilní hemoglobiny
Nestabilní hemoglobiny zahrnují skupinu onemocnění s vrozenou mutací
globinových genů způsobujících sníženou solubilitu Hb.
Snížená solubilita patologických hemoglobinů vede ke vzniku
nerozpustného precipitátu, který se projeví morfologicky jako inkluze
v erytrocytu (=tzv. Heinzovo tělísko).
Rozdělení:
1. Choroba HbSS= srpkovitá anémie
2. Choroba HbC
3. Další nestabilní Hb (HbD-Punjab, HbO-Arab, HbE aj.)
4. Thalasémie (probírají se zvlášť)
Srpkovitá anémie (choroba HbSS)
HbS vzniká na podkladě vrozené bodové mutace genu
pro beta-globinový řetězec Hb (HBB).
Dochází k mutaci HBB v oblasti 6. kodonu GAGGTG, což způsobí
záměnu gluval (=6. aminokyselina beta-globinového řetězce)
Heterozygoti- HbAS (= rys srpkovité anémie) tvoří cca 40% HbS
a 60% HbA, což obvykle nezpůsobuje výraznější klinické symptomy.
Srpkovité erytrocyty (sickle cells) se u heterzygotů nevyskytují.
Homozygoti- HbSS (= srpkovitá anémie) tvoří >40% HbS a
dochází u nich k přeměně normocytů v srpkovité erytrocyty.
Cca 8% africké populace jsou nosiči alely bS, 3% alely bC, 1,5% alely pro
beta-thalassémii (b0/b+).
Nosičství alely pro srpkovitou anémii snižuje parazitémii Plasmodium
Falciparum a snižuje úmrtnost na malárii. Mechanismus není zcela
objasněn.
Srpkovitá anémie a další srpkovité choroby
Alela bS kódující HbS se může kombinovat i s jinými patologickými
alelami beta-globinu než s bS, např. s bC kódující HbC (vzniká
choroba HbSC) nebo s b0 kódující beta-thalassémii (vzniká HbSbeta-thalasémie). Tyto choroby se v anglosaské literatuře označují
jako srpkovitá choroba (sickle cell disease, např. bS/b0, bS/bC aj.) na
rozdíl od srpkovité anémie (bS/bS)
Srpkovitá anémie
Homozygoti- HbSS (= srpkovitá anémie) tvoří >40% HbS a
dochází u nich k přeměně normocytů v srpkovité erytrocyty.
Deoxy-HbS má výrazně sníženou solubilitu a po deoxygenaci polymerizuje do
podoby viskózního, semi-solidního gelu. Vzniká nevratně zesrpkovatělý erytrocyt
(irreversibly sickled cell), který má tendenci působit proagregačně a prokoagulačně.
Dochází k ucpání mikrocirkulace a vzniku extrémně bolestivých vazookluzivních
krizí. Dále dochází k aktivaci koagulace a zvýšenému riziku vzniku trombóz.
Poruchy morfologie a funkce erytrocytů
Erytrocyty s HbS mají zvýšenou rigiditu buněčné membrány, což vede ke
zvýšení viskozity krve. Současná dehydratace či infekce u pacienta se
srpkovitou anémií může tudíž snadno precipitovat vznik vazookluzivní krize.
Erytrocyty u srpkovité anémie mají narušenou výměnu iontů s vnějším
prostředím, což má za následek snížený obsah vody a vysokou koncentraci
hemoglobinu v cytoplasmě (MCHC). Až 40% erytrocytů je extrémně
denzních (>380g/L Hb). Hyperviskozita cytoplazmy erytrocytů se významně
podílí na jejich zvýšené rigiditě. Ta je pak podkladem zvýšené viskozity krve.
Při srpkovatění erytrocytů dochází k externalizaci fosfatidylserinu z vnitřní na
vnější stranu buněčné membrány  dochází k aktivaci koagulace.
Denaturace Hb v cytoplazmě erytrocytů katalyzuje oxidativní poškození
buněčných struktur, zejména membrány  zvýšení fragility + snížení
deformability erytrocytů + zvýšená opsonizace autoprotilátkami.
Srpkovitá anémie (choroba HbS)
Erytrocyty s HbS mají výrazně zkrácenou dobu přežívání (pouze cca 17dní)
 chronická hemolytická anémie (extravaskulární), splenomegalie.
Na sníženém přežívání se kromě intrinsických defektů erytrocytů podílí i
jejich zvýšená opsonizace autoprotilátkami a následná destrukce ve slezině.
Klinický obraz
Srpkovitá anémie je charakterizována chronickou hemolytickou
anémií (extravaskulární) přerušovanou atakami bolestivých
vazookluzivních krizí.
Mezi vazookluzivní krize patří:
-akutní syndrom hrudníku (acute chest syndrome)
-osteonekróza
-sekvestrace sleziny až autosplenektomie
-daktylitida  syndrom ruka-noha (hand-foot syndrome)
-renální insuficience
-retinopatie
-priapismus
-ulcerace dolních končetin
Vazookluzivní krize
Na precipitaci vazookluzivní krize se podílí zvýšená adhezivita srpkovitých
erytrocytů k endotelovým buňkám postkapilárních venul. Primární ucpání
mikrocirkulace zvýšeně lepivými erytrocyty k endoteliím vede ke stáze
buněk, jejich deoxygenaci, indukci srpkovatění a sekundární vazookluzi.
Komplikace srpkovité anémie
1. Vazookluzivní krize
2. Tromboembolické komplikace (zejména trombóza mozkových cév).
Jedná se obvykle o uzávěr velkých cév (10% pacientů je mladších 20 let
!!!  devastující následky). Relativní riziko vzniku iktu je u pacientů se
srpkovitou anémií 400x vyšší než ve zdravé populaci.
3. Funkční hyposplenismus (až funkční autosplenektomie= zánik
funkčního parenchymu sleziny v důsledku opakovaných vazookluzivních
atak)  infekce (pneumonie), Howell-Jollyho tělíska v erytrocytech
4. Sekvestrační krize (sekvestrace krve ve slezině, v játrech  kolaps
cirkulace
5. Aplastická krize (obvykle na podkladě infekce parvovirem B19)
6. Megaloblastová krize (následkem sekundárního deficitu folátu, event.
vit. B12 při erythroidní hyperplazii)
7. Dna (z hypermetabolismu), žlučníkové kameny (při chronické
hemolýze)
8. Aloimunizace (následkem chronické transfuzní podpory)  riziko
vzniku hemolytických potransfuzních reakcí
Principy terapie
1. Modifikace choroby (hydroxyureazvýšení exprese HbF)
2. Analgoterapie bolestivých vazookluzivních atak (opiáty)
3. Snížení viskozity krve (=hydratace)
4. Tromboprofylaxe / antikoagulace
5. Substituce (transfuzní podpora, event. výměnná erytrocytaferéza)
6. Suplementace folátu, vit. B12
7. Terapie přetížení železem (tj. chelátory)
8. Splenektomie (=zmírnění anémie)
9. Náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně)
10. Kauzální terapie (= genová terapie- oprava HBB)- experimentálně
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2,
methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA,
PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
Hemoglobinopatie 2:
hemoglobiny se
zvýšenou afinitou ke
kyslíku (s nízkým p50) a
toxické Hb
Hemoglobinopatie 2: hemoglobiny se zvýšenou
afinitou ke kyslíku (s nízkým p50) a toxické Hb
1. Vrozené mutace Hb= zvýšená afinita Hb k O2 (např. Hb-Olomouc)
2. Toxické Hb= kompetice jiného plynu než O2 při vazbě na
nemutovaný HbA (např. otrava CO  karboxy-Hb, otrava CO2 
karbamino-Hb)
Zvýšená afinita ke kyslíku následkem vrozené mutace (např. Hb-Olomouc)
má za následek sníženou dodávku kyslíku do tkání a vznik hypoxie. Tíže
symptomů závisí na koncentraci patologického hemoglobinu. Koncentrace do
30% obvykle nevyvolávají větší klinický efekt. Koncentrace nad 50% jsou
obvykle spojeny s postupnou ztrátou vědomí a asfyxií.
Disociační křivka Hb
Afinitu Hb pro O2 popisuje tzv. disociační křivka Hb.
Z disociační křivky lze odvodit tzv. p50, tedy parciální tlak kyslíku, při
němž je saturováno 50% Hb.
Různé typy hemoglobinů (např. HbA, HbF, HbS atp.) mají odlišný tvar
disociační křivky a liší se v p50.
Otrava CO
CO má 250x vyšší afinitu k Hb (karboxy-Hb / karbonyl-Hb) než O2. K
otravě dochází při nedokonalém spalování a špatné ventilaci (kouřové
plyny, koupelny s karmou, garáže)
Klinický obraz:
<10% karboxy-Hb: asymptomatické
10-20% karboxy-Hb: bolesti hlavy
20-30% karboxy-Hb: silné bolesti hlavy, nauzea, zvracení
30-40% karboxy-Hb: poruchy vízu, prekoma až koma
40-60% karboxy-Hb: koma až hluboké koma
>60% karboxy-Hb: exitus
CAVE: saturace O2 zavádějící, sliznice růžové i při těžké hypoxii (není
cyanóza), CO je plyn bez barvy a zápachu
Terapie:
1. Evakuace pacienta
2. 100% O2, lépe hyperbarická oxygenoterapie
Otrava CO2
CO2 se váže na Hb fyziologický, neboť cca 10% CO2 je
transportováno z tkání do plic v podobě karbamino-sloučenin CO2 a
Hb (HbNH2 + CO2  HbNHCOO - + H+).
Ke zvyšování koncentrace CO2 v prostředí může docházet v špatně
ventilovaných uzavřených prostorách, kde probíhá rozklad
organických látek (např. jeskyně, vinné sklepy, odpadní jámy, štoly,
sila).
Normální koncentrace CO2 ve vzduchu je 0,03%.
Koncentrace CO2 <5% způsobují únavu, bolesti hlavy, rozmazané vidění,
závratě, zrychlené dýchání a pocity tíže na prsou. Koncetrace <5% nejsou
patrně přímo toxické, ale uvedené symptomy jsou nejspíše způsobené
relativním snížením koncentrace O2 ve vzduchu a z toho plynoucí nižší
vazbou kyslíku na Hb.
Koncentrace CO2 >5% jsou již přímo toxické a způsobují smrt asfyxií.
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (nestabilní Hb, zvýšená afinita k O2,
methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie (DBA,
PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
Hemoglobinopatie 3:
methemoglobinémie
Methemoblobin (met-Hb) a jeho enzymatická
redukce na hemoglobin (Hb)
Cytochrom b5 reduktáza katalyzuje redukci met-Hb na Hb. Nezbytným
kofaktorem těchto reakcí je NADH.
Methemoglobin může být redukován na Hb též pomocí methylenové modři.
Methylenová modř však vyžaduje jako kofaktor NADPH, vznikající pentózovým
zkratem (vyžaduje tudíž přítomnost funkčního enzymu G6PD (glukózo-6-fosfátdehydrogenáza). Methylenová modř tak nemůže být použita k redukci met-Hb
na Hb u pacientů s deficitem G6PD.
Hemoglobinopatie 3: methemoglobinémie
Methemoglobinémie lze dělít do dvou velkých skupin:
1. Vrozené
2. Získané (toxické), např. nitráty, benzokain
Vrozené methemoglobinémie lze dále dělit na:
1. Mutace genu pro Hb, např. HbM (Milwaukee)
2. Mutace enzymatické dráhy podílející se na redukci
methemoglobinu, např. defekt cytochrom-b5-reduktázy
Tíže symptomů u methemoglobinémie závisí na koncentraci
methemoglobinu. Koncentrace do 30% má obvykle pouze
kosmetický efekt (podobný cyanóze). Koncentrace nad 50% jsou
obvykle spojeny s rychlou ztrátou vědomí a asfyxií.
Methemoglobinémie: diagnóza a terapie
Cyanóza nejasné etiologie při normálním pO2 a normální hladině
celkového Hb  podezření na methemoglobinémii.
Terapie:
-1% roztok methylenové modři 1-2mg/kg i.v. (=cca 10mL 1%
methylenové modři i.v. na dospělého člověka)
-Kyselina ascorbová (u pacientů s deficitem G6PD)
ANÉMIE III.- PREZENTACE V BODECH
1. Chronické hemolytické anémie: vrozené, Coombs-negativní
A. Vrozené poruchy erytrocytární membrány (sférocytóza, eliptocytóza atd.)
B. Enzymopatie (deficit G6PD, deficit PK aj.)
C. Thalassémie (thalassémie alfa, beta)
D. Další hemoglobinopatie (srpkovitá anémie, methemoglobinémie aj.)
2. Anémie spojené s útlumem erytropoézy a dyserytropoetické anémie
(DBA, PRCA, nádorová infiltrace, CDA aj.)
3. Polycytémie
2. ANÉMIE SPOJENÉ S ÚTLUMEM
KRVETVORBY A
DYSERYTROPOETICKÉ ANÉMIE
APLASTICKÉ ANÉMIE (AA)
Aplastické anémie (AA)
Aplastické anémie jsou anémie charakterizované útlumem krvetvorby
(jedná se tudíž spíše o aplastické pancytopenie, protože postižena je
celá krvetvorba).
Aplastické anémie lze rozdělit na:
1. Vrozené AA
2. Získané AA
Získaná AA se dělí do dvou velkých skupin:
1. Idiopatická / idiosynkratická AA
2. Sekundární AA
Získaná AA
Získaná aplastická anémie je charakterizovaná získaným selháním
krvetvorby s aplázií či těžkou hypoplázií kostní dřeně a
pancytopenií v periferním krevním obraze.
Diagnostická kritéria těžké aplastické anémie:
Počet retikulocytů <20x109/L
Počet trombocytů <20x109/L
Počet neutrofilních segmentů <0,5x109/L
Buněčnost kostní dřeně <30%
Získaná idiopatická / idiosynkratická AA
V patofyziologii získané idiopatické / idiosynkratické AA hraje patrně
hlavní roli imunitně zprostředkovaná destrukce krvetvorných progenitorů
kostní dřeně patologickým klonem T-lymfocytů. Příčina je neznámá.
Získaná idiopatická AA je diagnóza per exclusionem a pro stanovení této
diagnózy je třeba vyloučit sekundární příčiny selhání krvetvorby včetně:
1. AA asociované s virovým onemocnění (hepatitida, mononukleóza)
2. AA po expozici léky, chemickými sloučeninami či radiací
3. Paroxysmální noční hemoglobinurii
3. Hypoproliferační MDS
4. Hypocelulární formy akutních leukémií
5. Některé lymfoproliferativní choroby (lymfomy)
5. Fibrózu kostní dřeně při myeloproliferativním onemocnění
6. Infiltraci kostní dřeně maligním onemocněním
7. Vrozené formy aplastických anémií (viz. dále)
Získaná idiopatická / idiosynkratická AA
Má typickou bifázickou incidenci. Postihuje mladé lidi (10-25 let) a starší
osoby (>60 let). Jedná se o vzácné onemocnění (incidence= 2 per 1 milion).
AA se projevuje nejčastěji kožním a slizničním krvácením při trombocytopenii,
vzácněji infekcemi. Lymfadenopatie či splenomegalie je extrémně vzácná.
AA může přejít v akutní myeloidní leukémii či paroxysmální
noční hemoglobinurii.
Principem terapie získané idiopatické AA je u starších pacientů (>40 let)
imunosuprese (ATG= antithymocytární globulin, CSA= cyklosporin A), u
mladších pacientů (<40 let) se dává přednost alogenní transplantaci kostní
dřeně.
Vrozené AA= vrozené syndromy selhání krvetvorby
Vrozené AA= vrozené syndromy selhání kostní dřeně (inherited bone
marrow failure syndromes- IHMFS).
Mezi vrozené AA patří:
1. Fanconiho anémie (FA)
2. Dyskeratosis congenita (DC)
3. Schwachmann-Diamondův syndrom (SDS)
Vrozené AA= vrozené syndromy selhání krvetvorby
Obecné principy:
1. Vrozené syndromy selhání krvetvorby jsou geneticky podmíněné choroby
způsobené vrozenými mutacemi genů udržujících stabilitu chromozomů (FA) či
délku telomér (DC, SDS).
2. Selhání kostní dřeně je obvykle pouze jedním ze symptomů těchto
onemocnění, která bývají provázena řadou vývojových poruch (zejména
skeletálních), malým vzrůstem a kožně-slizničními anomáliemi.
3. Známky selhání krvetvorby se typicky manifestují až v postnatálním období,
obvykle v první dekádě, někdy však až v druhé či třetí dekádě života.
4. Vrozené syndromy selhání krvetvorby jsou spojené se zvýšeným (někdy
extrémně vysokým) rizikem vzniku sekundárních malignit (leukémie, solidní
tumory) v porovnání se zdravou populací.
Principy terapie:
1. Stimulace krvetvorby (androgeny, rekombinantní růstové faktory)
2. Náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně)
3. Imunosuprese (kortikoidy)- spíše doplňkový význam
Fanconiho anémie
FA je vrozená porucha charakterizovaná mutací genů (FANCA,
FANCC, BRCA2 aj.) podílejících se na udržování integrity chromozomů
 u FA dochází k extrémně zvýšené lomivosti chromozomů.
Klinický obraz:
1. Vývojové poruchy
2. Časné selhání krvetvorby (rozvoj AA mezi 3.-14. rokem života)
3. Extrémní riziko vzniku sekundárních malignit
Z vývojových poruch je pro FA typická absence palců, absence radií,
krátký vzrůst, hyperpigmentace kůže (café-au-lait), hypogonadismus,
mikrocefalie (facies Fanconica)
Riziko vzniku sekundárních malignit je ve srovnání se zdravou populací
extrémně zvýšené: 4000x vyšší riziko vzniku karcinomu genitálního traktu
u žen, 800x vyšší riziko vzniku AML, 700x vyšší riziko vzniku karcinomu
hlavy a krku.
Principy terapie: náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně),
stimulace krvetvorby (androgeny)
Dyskeratosis congenita (DC)
DC je vrozená porucha charakterizovaná mutací genů (TERT, TERC,
DKC1 aj.) podílejících se na údržbě délky telomér.
Klinický obraz:
1. Hyperpigmentace, slizniční leukoplakie, dystrofie nehtů
2. Selhání krvetvorby (AA)
3. Zvýšené riziko vzniku sekundárních malignit
Porucha údržby telomér se projevuje jejich extrémním zkrácením (pod 1
percentil zdravé populace). Zkrácení telomér má patrně za následek
postupný zánik kompartmentu kmenových krvetvorných buněk. Progredující
selhání krvetvorby se typicky manifestuje v druhé dekádě života.
Pacienti bez léčby umírají kolem věku 20 let.
Principy terapie: náhrada krvetvorby (alogenní transplantace kostní dřeně),
stimulace krvetvorby (androgeny)
Schwachman-Diamondův syndrom (SDS)
SDS je vrozená porucha charakterizovaná mutací genů (např. SBDS),
což vede (podobně jako u DC) k abnormálnímu zkracování telomér.
Klinický obraz:
1. Insuficience exokrinní funkce pankreatu
2. Selhání krvetvorby (nejčastěji neutropenie, trombocytopenie, event. AA)
3. Vývojové poruchy (krátký vzrůst, skeletální abnormality)
4. Z neutropenie plynoucí extrémně špatná ústní hygiena (záněty, defekty, kazy,
gingivitidy apod.)
5. Zvýšené riziko vzniku akutní myeloidní leukémie
Pacienti bez léčby se dožívají 30-40 let.
Principy terapie: alogenní transplantace kostní dřeně, stimulace granulopoézy
(rekombinantní růstové faktory, např. G-CSF= granulocyte-colony stimulating
factor).
ČISTÁ APLÁZIE ČERVENÉ ŘADY
(PRCA, DBA)
Izolované (čisté) aplázie červené řady=
PRCA (pure red cell aplasia)
PRCA jsou anémie charakterizované útlumem erytropoézy bez
postižení ostatních linií hematopoézy.
CAVE: termín aplastická anémie (který by logicky odpovídal výše
uvedenému popisu je vyhrazen pro stavy komplexního selhání
krvetvorby- tedy pro aplastické pancytopenie).
PRCA lze rozdělit na:
1. Vrozená= DBA (Diamond-Blackfanova anémie)
2. Získané
Získané PRCA se dělí do dvou velkých skupin:
1. Primární / idiopatické
2. Sekundární
Získané PRCA
V patofyziologii získané primární / idiopatické PRCA hraje patrně hlavní
roli imunitně zprostředkovaná destrukce krvetvorných progenitorů kostní
dřeně patologickým klonem T-lymfocytů. Příčina je neznámá.
Získaná primární / idiopatická PRCA je diagnóza per exclusionem a pro
stanovení této diagnózy je třeba vyloučit sekundární příčiny selhání
krvetvorby včetně:
1. PRCA asociované s virovým onemocnění (zejména parvovirus B19,
EBV, hepatititdy)
2. PRCA po expozici léky či chemickými sloučeninami
3. PRCA v rámci systémových chorob pojiva (SLE, RA, SS)
4. PRCA vyvolané protilátkami proti erytropoetinu téměř výlučně u
pacientů léčených rekombinantními erytropoetiny
5. PRCA po ABO-inkompatibilní alogenní transplantaci kostní dřeně
6. PRCA asociovaná s thymomem (patologický T-lymfocytární klon)
7. PRCA asociovaná s hematologickými malignitami (CLL, LGL)
Klinický obraz, diagnostika, principy terapie PRCA
Klinickému obrazu dominuje normocytární normochromní anémie s
hlubokou retikulocytopenií.
Diagnostika= per exclusionem (viz. předchozí snímek)
Principy terapie:
1. Vrozená PRCA (=DBA): náhrada krvetvorby (alogenní transplantace
kostní dřeně)
2. Získaná sekundární PRCA: terapie vyvolávající příčiny (zastavení
podávání léků asociovaných s PRCA, chirurgické odstranění thymomu,
léčba malignity, podávání imunoglobulinů u virových infekcí (parvovirus
B19) apod.)
3. Získaná primární idiopatická PRCA: imunosuprese (kortikoidy)
PAROXYSMÁLNÍ NOČNÍ
HEMOGLOBINURIE (PNH)
PNH
PNH je získaná klonální porucha krvetvorby projevující se:
1. Hemolytickou anémií
2. Selháním krvetvorby (=sekundární aplastická anémie)
3. Tromboembolickými komplikacemi (PNH= trombofilní stav).
Získaná mutace genu PIG-A v hematopoetické kmenové buňce má za
následek kompletní chybění membránových proteinů ukotvených
pomocí tzv. GPI kotvy (GPI= glycosyl-phosphoinositol). Mezi GPIdependentní proteiny patří mimo jiné molekuly také inhibitory
komplementové kaskády (CD55/DAF= decay accelerating factor a
CD59/MIRL= membrane inhibitor of reactive lysis). Defekt GPIdependentních molekul lze detekovat na všech krevních buňkách (kromě
erytrocytů též např. monocyty či granulocyty)
Následkem defektní inhibice komplementové kaskády dochází k
intravaskulární hemolýze. Volný hemoglobin z rozpadlých erytrocytů na
sebe váže oxid dusný, což vyvolá spazmy hladkého svalstva (jícnové
spasmy) a snížený průtok ledvinami s hrozbou renální insuficience.
Klinický obraz
1. Hemoglobinurie při a krátce po akutní atace hemolýzy.
2. Hemosiderinurie 3-5 dní po atace hemolýzy.
3. Trombóza následkem hemolýzy a spasmů hladkých svalů
vyvolaných deplecí NO volným hemoglobinem.
4. Selhání ledvin následkem kombinace nefrotoxicity volného
hemoglobinu a sníženého průtoku krve ledvinami (deplece
NO).
Hemoglobinurie u pacienta s PNH
Hemosiderin v renálních tubulech
PNH
Laboratorní nálezy:
1. Anémie normocytární normochromní
2. Plazmatické železo snížené následkem krevních ztrát při hemoglobinurii
3. Haptoglobin snížený či neměřitelný následkem hemolýzy
4. Počet retikulocytů ZVÝŠENÝ (krvetvorba v kostní dřeni je zvýšená)
5. Přímý Coombsův test NEGATIVNÍ (hemolýza není vyvolaná
autoprotilátkou)
6. Bilirubin a LDH zvýšené následkem hemolýzy
Počet erytrocytů s defektem GPI-dependentních proteinů musí být obvykle
>15%, abychom mohli uzavřít dg. PNH. PNH klony <15% zřídkakdy způsobují
klinické symptomy a vyžadují terapii.
PNH a selhání krvetvorby
Aplastická anémie se u pacientů s PNH velmi pravděpodobně vyvíjí na
podkladě T-lymfocyty-mediované imunitně podmíněné destrukce
hematopoetických progenitorů s mutací genu PIG-A.
U časti pacientů se získanou idiopatickou aplastickou anémií (AA) lze
detekovat malý PNH klon (obvykle <10%).
PNH
AA
Na PNH je třeba myslet v rámci diferenciální diagnózy u pacientů se
získaným syndromem selhání krvetvorby (= získanou aplastickou anémií=
získanou pancytopenií).
PNH a trombóza
Trombóza představuje nejčastější příčinu smrti u pacientů s PNH.
Další příčiny úmrtí:
-selhání krvetvorby
-renální insuficience
-přechod do MDS/AML (vzácně)
Přežití pacientů s PNH je extrémně variabilní (medián 10-15 let).
Principy terapie
1. Jedinou kurativní metodou PNH je náhrada krvetvorby
(alogenní transplantace kostní dřeně, graft-versus-PNH efekt).
2. U pacientů s PNH a selháním kostní dřeně se lze pokusit o
imunosupresivní terapii.
3. Recentně zavedenou účinnou terapií (symptomatickou, nikoli kauzální) je
inhibice komplementové kaskády pomocí monoklonální protilátky
blokující C5 složku komplementu (eculizumab).
KONGENITÁLNÍ
DYSERYTROPOETICKÉ ANÉMIE
(CDA)
Vrozené poruchy erytropoézy: kongenitální
dyserytropoetické anémie (CDA)
CDA=