Transcript Prezentace aplikace PowerPoint

Přehled jednotlivých
imunomodulátorů v léčbě SM ,
jejich aplikace a nežádoucí
účinky
Olga Zapletalová, FN Ostrava
Škola sclerosis multiplex I.ročník
Starý Smokovec 4.4.-5.4. 08
Definice SM

Autoimunitní, demyelinizační a
neurodegenerativní onemocnění
postihující především CNS

Autoimunitní zánět,neurodegenerace
imunitní reakce namířena proti
nervovému systému
Léze axonů, neuronů -myelin,
oligodendroglie
Onemocnění je disseminované v
prostoru (CNS) a v čase
Genetická disposice, expozice k
neznámému patogennímu faktoru z
prostředí, rozvoj imunitní agrese
proti nervovým strukturám



Ostrava FN
Léčba








Ideální léčba–vyléčit,odstranit příčinu není –(bude !?)
Ideální léčba (přítomnost) – kombinace účinků
imunomodulačních, neuroprotektivních,
imunosupresivních
Prevence axonální degradace
Chránit oligodendrocyty a jejich myelin , remyelinisace
Redukce zánětu –ovšem pozor !!!!!!! složka
destruktivní a protektivní
Opačné pochody - současné, vlastní obranné
mechanizmy X DMD X imunosupresvní
Léčba kombinační – snaha příznivě ovlivnit vše
Kombinace žádoucích i nežádoucích účinků
Kombinační imunosupresivní
terapie a DMD
Léčba - kategorie
 Farmakologická
nefarmakologická
edukace

psychosociální

Co konkrétně léčíme – léčba ataky, chronická
léčba, relativní kontraindikace, optimalizace
léčby , terapeutická odpověď, běžné vedlejší
reakce, vážné vedlejší projevy léků, co je
nutno sledovat……………..
DMD – léčba
Imunosupresivní a imunomodulační terapie
 Neuroprotektivní strategie - prevence
degenerativního poškození
 Remyelinisační strategie
 CNS regenerace cestou kmenových buněk
 Protizánětlivá léčba – v atakách, pulsní
 Basální, membránu stabilizující dávka
 Redukovat zánět, relapsy, progresi postižení
neurologického a při tom podporovat vlastní
obranné mechanizmy a neškodit celkově

Kortikosteroidy od 1960
 ACTH,
Hydrocortisone, Dexamethason,
Methylprednisolon, Prednison
 Standardní léčba relapsu, pulsní kůry, léčebná
schemata co 3 –4 měsíce malý puls
 Protizánětlivý, antiedematosní účinek
 Vliv na zpomalení rozvoje mozkové atrofie
 Hypotéza:
 Indukuje remyelinizaci
 Prevence axonální ztráty
Vedlejší účinky










Změny váhy , rozložení tuku, cusch.tvář
Dyspepsie, pyrhosis, gastritis,esofag.,ulcus
Nadměrné ochlupení, hirsutismus, strie,akne
Myopatie, slabost pletenců, bolest hlavy
Osteoporosa, patologické fraktury, hypertenze
Zvýšená vnímavost k zánětům, pancreatitida
Steroidní diabetes, změny iontů, hypokalemie
Katarakta, glaukom, uveitida, dysmenorea
Psychické změny až amentně-delirantní stavy
Nespavost, zvýšená dráždivost,
Léčba zaměřená na imunitu
Léčba dlouhodobá se snahou zasáhnout do
autoimunitních procesů
 IMUNOMODULAČNÍ LÉČBA - DMD
 Kortikoidy – protizánětlivé, imunomodulační
 Glatirameracetate
 Interferony Beta- 1a, 1b
 Intravenosní imunoglobuliny
 Monoklonální protilátky - Tysabri…
 IMUNOSUPRESIVA

Klasická imunosupresiva, potlačení
buňkami zprostředkované imunity
 CYTOSTATIKA -imunosuprese
- nutná, ale
nespecifická. Ovlivňuje imunitní okruhy,
neselektivní, nežádoucí účinky, pozor !!!!! na
přidružená onemocněním, kontraindikace !!!!!!


Azathioprin- mercaptopurin,
trombocytopenie, anorexie, leukopenie deprese k.dřeně,
krvácení , alopecie, váhový úbytek, lymfadenopatie, risk
malignit,(kožní, Hodgkin). hepatopatie, renální
insuficience, hypersensitivní reakce-mylagie,artralgie
Methotrexat- antifolikum-nukleové kyseliny.
hepatotoxicita, deprese kostní dřeně, perforace střev,
stomatitidy a záněty, encefalopatie, záchvaty, alopecie
hyperurikemie, intersticiální pneumonitis, hemoragie,
vnímavost k infektům, cystitidy
Klasická imunosupresiva 2



Cyclophophamid- alkylační léčiva- DNA
alopecia, kardiální selhání, nekrosa, útlum kostní
dřeně, hemoragická cystitida, myokarditida,
stomatitidy, anorexie, průjmy, bolesti hlavy,
pulmonální fibrosa, syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu, sekundární malignity
Mitoxantron: kumulativní dávka-kardiotoxicitaselhání srdce, pokles ventrikulární ejekční frakce,
myelosuprese, infekce - především urosepse, krvácení,
dyspepsie, stomatitis, mucositis, intersticiální
pneumonitis, amenorea, modrozelené sklery a moč
Cyclosporin, cladribin, Cell-cept
DMD - 1
Interferony Beta lb,a -mechanismus účinku:
 Redukce prozánětlivých cytokinůTNF,IFNga
 Vzestup sekrece protizánělivých cytokinů,
Interleukin 10…….další
 Inhibice proliferace lymfocytů-podpora
supresorů
 Potlačení prezentace antigenů, nutných pro
lymfocytární aktivaci
 Redukce přestupu aktivovaných T buněk do
CNS přes HEB
 Souhrnně: imunomodulační efekt redukující
přestup aktivovaných T buněk přes HEB.

Nežádoucí účinky










Lokální kožní reakce 8x více ženy
Flu-like sy-,myalgie, artralgie
Zvyšující se spasticita po aplikaci
Únava, epizodická slabost po aplikaci
Bolest hlavy, migrena, indukovaný Uhtohofův f.
Změny nálady, deprese, suicidita (7,5xvíce)
Laboratorní abnormity, anemie,lymfopenie, hepatopatie,
thyreopatie, jiné autoimunitní nemoci –MG ??,TCP purp.
Sensitivní projevy, bolest.parestesie, Lhermitteův příznak
Granulomatosní dermatitidy,Raynaudův fenomen, purpura
trombocytopenická, kožní vaskulitidy,sy kapilárních def.
Tvorba neutralizačních protilátek, klinický dopadztráta kontroly nad průběhem SM, zhoršení disability
frekvence atak, MR nálezů
Vysvětlení hypotéza
 Příma
vazba IFN na hypothalamické neuroreceptory, hormony(únava,teploty,flu-like)
 Prozánětliví lokální činitelé–cytokiny,IFNg.
 Idea uspání symptomů , ale v noci větší
spasmy, močení časté, spasmus detrusory,
zvýšená produkce moče – zvýšený venosní
návrat
 Únava i daná flu-like sy – hypothalamus
 Bolest hlavy, migrena autoimunitní??
DMD - 2
– mechanismus účinku
 Kopolymér 4 aminokyselin-glutamát, lysin,
tyrosin, alanin
 Vazba na lymfocyty- jsou GA specifické,
vstupují přes HEB, produkují protizánětlivé
cytokiny za HEB
 Th2 buněčná odpověď mírní zánět namířený
proti dalším antigenům-bystander supression
 Schopnost produkovat BDNF( brain derived
neurotrophic factor)
 Regenerace – remyelinisace - axony
 Glatirameracetate
Nežádoucí účinky
Lokální kožní reakce –erytém, hrudky
bolestivé, svědění, otok mapovitý
 Lipoatrofie, dolíčky, ploché kožní deprese
 Lymfadenopatie, zvětšené uzliny, teplota
 Celková reakce – tlak na hrudníku,krátký
dech, bušení srdce, mdloba, neschopnost
myslet, tíseň, střídání tepla, blednutí,
červenání, anxieta, panická ataka –
idiosynkratická reakce
 Alergická adverzní reakce - otoky, Quinckeho
edém, dušnost, hypotenze, astmatické stavy

Intravenosní imunoglobuliny-IgG
Mechanismus účinku: regulace imunitní sítě,
vyráběn z plazmy 10 000 až 100 000 dárců
 Antiidiopatické protilátky neutralizují
autoprotilátky na T buněčných receptorech
 Inhibice protilátek B buněk
 blokáda Fc receptorů
 Podpora CD8 supresorických T-buněk
 Neutralizace superantigenů, patogenních toxinů
 Modulace produkce cytokinů
 Inhibice komplementu

Vedlejší účinky







Všeobecné: Bolesti hlavy, nausea, zvracení, teploty,
třesavky, bolesti zad, na hrudníku
Neurologické: Aseptická meningitida, migrena, CMP,
reversibilní encefalopatie-intrakran.spasmy
Anafylaktická reakce, hemolytická anemie, artritida
imuokomplex, hypersensitivní myokarditida.
Renální komplikace: akutní renální selhání
Kardiovakulární reakce: hypertenze, tachykardie,
Tromboembolické příhody, vasospasmy
Uveitis, alopecie, hypotermie
TYSABRI
Natalizumab- antagonista alfa integrinu,
selektivně inhibuje jeho vazbu na adhezivní
molekuly 1 vaskulárního endotelu – VCAM-1,
tato je důležitá pro leukocyto-endoteliální
adhezi a migraci leukocytů přes
hematoencefalickou bariéru.
 Inhibice leukocytů do mozku, redukce zánětu
 Blokuje odchod T buněk do nezasažených částí
 Zprostředkuje interakci mezi buňkami kostní
dřeně a vznikajícími B buňkami -zrání

Vedlejší účinky
 Časté
: infekce- močový systém, nasofaryngitida,
 Cefalea, závratě, zvracení, nausea,
artralgie, pyrexie, únava
 Hypersensitivita, kožní reakce, nausea,
 Protilátky proti Natalizumabu ( 6%)
 Zvýšené riziko PML, 2 pac. zemřeli,
kombinace s IFN Beta la
Léčba v souladu, vyvážená
kombinační
Závěry




Léčba SM má svoje jednoduchá pravidla se složitou
problematikou. Zacházíme s účinnými léky, často jsou
ve svých důsledcích nebezpečné
Imunosuprese , imunomodulace je nutná, ale
kombinace léků může vytvořit velmi složité
propletence účinků, jeden preparát může snižovat nebo
až anulovat účinek, potencovat vedlejší nežádoucí
projevy.
Protichůdné procesy , ohled na již probíhající
regenerační pochody.
Strategie léčby – dynamický proces, individuální plán,
který musíme měnit podle průběhu nemoci, reaktivity
pacienta.
Závěry
Máme kriteria léčby nejenom zdravotnická, ale
i omezení ekonomická daná dohadovacím
řízením pojišťovnami.
 Strategie léčby – dynamický proces, plán
individuální, který musíme měnit podle
průběhu nemoci, reaktivity pacienta.
 Výběr preparátu je nutno podřídit povaze,
zaměření nemocného , schopnosti
spolupracovat.
 Benefit musí převážit nežádoucí účinky.
 Nemocní jsou vzdělaní, znalosti z internetu
konfrontují s odpovědí lékaře, kontrolují u
sester, srovnávají se spolupacienty.

Děkuji za pozornost