Transcript Autoimunitní onemocnění

Imunodeficience
a
autoimunitní onemocnění
Martin Liška
Imunodeficity
• Humorální – nespecifické - komplemet, MBL,
specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty)
• Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky
specifické – T-lymfocyty
• Primární
– vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji
v časném věku
• Sekundární – projevy kdykoliv během života
chronická onemocnění
ozáření
imunosuprese
operace, trauma
stres
Imunodeficity – kritická věková období projevů
• Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity
• 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené
i přechodné
• 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity,
sekundární imunodeficity
• 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny
životního stylu, některé typické infekce
první projevy běžného variabilního imunodeficitu
• Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy
první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu)
• Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních
imunodeficitů, následky poruchy funkce
Imunodeficity – hlavní klinické rysy
• Protilátky
- mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie)
respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy
GIT – průjmy
• Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse
postižení různých systémů
otoky u HAE – deficience C1-INH
• T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové
GIT – průjmy
respirační – pneumonie, sinusitidy
• Fagocyty
- abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce
granulomatozní záněty
I. Poruchy fagocytů
1/ Kvantitativní – snížení počtu granulocytů
(mutace elastázy neutrofilů)
Kongenitální chronická agranulocytóza
Cyklická agranulocytóza (neutropenie)
I. Poruchy fagocytů
2/ Kvalitativní poruchy
-
narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy
a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD)
• X-vázaná (60%), event.recesivní dědičnost
• porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event.jeho aktivace
→ neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např.H2O2)
neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např.Staph.aureus
nebo Pseudomonas aeruginosa)
Kl.obraz: tvorba granulomů v orgánech
Dg: test vzplanutí
Ter: ATB, event.transfúze neutrofilů, IFN-g
II. Poruchy B-lymfocytů
a/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná )
• blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit tyrozinkinázy
• neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytů
Kl.obraz: pneumonie, pyogenní otitidy, sinusitidy s komplikacemi, vyšší výskyt
plicních fibróz
Ter: celoživotní substituce IVIG
b/ CVID - běžný variabilní imunodeficit
•
porucha funkce B-lymfocytů, chybí nejčastěji IgG a IgA, počty B-lymfocytů
normální
• připomíná a/, ale projevy začínají ve 2. - 3. dekádě života
Kl.obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonie
Ter: substituce IVIG
II. Poruchy B-lymfocytů
c/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství
• nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm.IgG, upraví se
do cca 3 let věku
• častější výskyt zjm.respiračních infekcí
Ter: podávání ATB, event.až Ig
d/ Selektivní deficit IgA
• porucha funkce B-lymfocytů
Kl.obraz: recidivující lehčí infekce respirační, průjmy, IMC, nebo bez
příznaků
e/ Selektivní deficity podtříd IgG a specifických IgG protilátek
• projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými
bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)
III. Poruchy T-lymfocytů
a/ diGeorge syndrom
• porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3.a 4.
žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek)
• srdeční vady
Kl.obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC
• deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizují
Ter: symptomatická
b/ HyperIgE (Jobův) syndrom
• AD a AR forma
• porucha T-lymfocytů vedoucí k poruše chemotaxe
• recidivující studené stafylokokové abscesy, chronický ekzém, otitidy
• extrémně vysoké hladiny IgE
IV. Kombinované poruchy T- a Blymfocytů
a/ SCID – těžký kombinovaný imunodeficit
•
X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i
buněčné imunity
• těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po
narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis)
• imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-,
nízké Ig
• Formy: AR forma – často enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k
akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA ( ly)
X-vázaná forma – porucha kmenové buňky
Ter: ATB, IVIG
zásadní význam má transplantace KD
u deficitu ADA úspěšná genová terapie
b/ Wiskott-Aldrichův sy.
•
trombocytopenie, ekzém, recidivující infekce vyvolané opouzdřenými mikroby
V. Poruchy komplementu
a/ Hereditární angioedém (HAE)
• Absence nebo funkční porucha C1 inhibitoru → aktivace
kininového systému → otoky
• Anafylaktoidní reakce s otoky kůže, sliznic úst a hrtanu,
otoky střevní sliznice napodobující NPB
• Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický
nebo stomatologický výkon
• Otoky laryngu jsou život ohrožující bez akutní léčby
• Ter: preventivně – androgenní hormony, EACA
akutně – podání koncentrátu C1 INH nebo čerstvé
plasmy
- nově se podává blokátor receptoru pro
bradykinin (ikatibant)
VI. Sekundární imunodeficity
• AIDS
• Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa,
chřipka
• Metabolické poruchy – diabetes, urémie
• Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním
buňkám – neutrofily, lymfocyty
• Chronické choroby GIT a jater
• Maligní onemocnění
• Popáleniny, pooperační stavy, traumata
• Těžké výživové karence
• Chronické infekce
• Ionizující záření
• Polékové imunodeficience, imunosuprese
• Chronický stress
• Chronická expozice chemickým škodlivinám
VI. Sekundární imunodeficity
• Chronický únavový syndrom
• nutno vyloučit všechny chronické choroby, které mají únavu v
klinickém obrazu, tj.:
• autoimunity
• malignity
• ložiskovou infekci
• neurologická onemocnění
• metabolická onemocnění
• depresi
AIDS
• Infekce retrovirem HIV 1 nebo HIV 2
• Virus napadá receptor CD4 na Th CD4+ lymfocytech, makrofágy a
buňky CNS
• Genetická informace viru se přepíše do DNA buňky a infikovaná
buňka replikuje virus
• Přenos krevní cestou
pohlavním stykem
intrauterinně matka – plod, mateřským mlékem
• Fáze – akutní (flu-like sy)
asymptomatická – několik let, množení viru
symptomatická – infekce, autoimunity, nádory,
alergie
finální – zhroucení systému, oportunní infekce
AIDS léčba
•
•
•
•
Inhibitory reverzní transkriptázy (např.zidovudine)
Inhibitory proteázy - blokují virovou proteázu
Kombinovaná léčba
Antimikrobiální léčba
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ
REAKTIVITA
-
rozvíjí se po prolomení autotolerance
způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat
neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých
dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání
 faktory podílející se na prolomení autotolerance:
- vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba,
polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících
apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.)
- vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální
dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
• Systémová
- postiženo více orgánů a tkání
• Orgánově lokalizovaná
- postihující převážně určitý orgán, provázeno
postižením dalších orgánů
•
Orgánově specifická
- postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a
funkčně propojených orgánů
SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ
ONEMOCNĚNÍ
•
•
•
•
•
•
•
Systémový lupus erythematodes
Revmatoidní artritida
Sjögrenův syndrom
Dermatopolymyozitida
Systémová sklerodermie
Smíšená choroba pojiva
Vaskulitidy
SYSTÉMOVÝ LUPUS
ERYTHEMATODES
• Chronické zánětlivé onemocnění, které může
postihovat kterýkoliv orgán nebo systém
• autoprotilátky reagují se složkami jaderného
aparátu buněk, narušují buněčné funkce,
imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v
tkáních
• laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP,
cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická
anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie
SLE - AUTOPROTILÁTKY
• Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro,
SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům
KLINICKÉ PROJEVY SLE
• artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida,
perikarditida, peritonitida)
• kožní postižení
• postižení lymfatických uzlin a sleziny
• hematologické postižení (anémie, leukopenie,
lymfopenie, trombocytopenie)
• plicní postižení, srdečně-cévní postižení
(myokarditida, endokarditida)
KLINICKÉ PROJEVY SLE
• gastrointestinální postižení (vaskulitida,
pancreatitida, hepatitida, slizniční
ulcerace)
• lupusová nefritida
• postižení CNS (CMP, hypertenzní
encefalopatie, organický mozkový
psychosyndrom)
REVMATOIDNÍ ARTRITIDA
• systémové chronické zánětlivé onemocnění,
postižení kloubních synoviálních membrán
• příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů,
otoky, deformace
• mimokloubní postižení – vaskulitis,
perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní
fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida
DIAGNOSTIKA RA
• laboratorní nález: zvýšení CRP i FW,
hypergamaglobulinémie
• autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů
= revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA
• RTG (snímek rukou, zápěstí,
nohou): periartikulární poróza
marginální eroze
SJÖGRENŮV SYNDROM
• chronické zánětlivé onemocnění charakteristické
postižením exokrinních žláz (slinných, slzných,
gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže)
• Primární SS– samostatně
• Projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida,
zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu,
atrofická gastritida
• Další projevy: neerozivní polyartritida, pankreatitida,
intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa,
Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy
SJÖGRENŮV SYNDROM
• Celkové příznaky: únava, slabost, subfebrilie
• Sekundární SS - asociován s jinými
autoimunitními chorobami (SLE, RA,
polymyozitida)
AUTOPROTILÁTKY
• autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním
antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF
Dermatopolymyozitida
• systémová zánětlivá choroba postihující příčně
pruhované svaly (polymyozitida) a kůži
(dermatomyozitida)
• myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA
syntetázám (ENA- Jo-1)
• infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými
buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken
Projevy DPM
• bolesti ve svalech, symetrická proximální
svalová slabost
• kožní změny (heliotropní exantém- otok
a červenofialové zbarvení kůže horních
víček, Gottronovy papuly- tmavě červené
papulky na extenzorové straně drobných
kloubů ruky
• dysfagie, postižení dýchacích svalů
• myokarditida, srdeční arytmie
Ruce mechanika
Heliotropní exantem
Gottronovy známky
Diagnostika DPM
• v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy,
myoglobinu
• ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou /
dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti
jaderným antigenům
• ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné
jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza)
• abnormální elektromyogram
• biopsie svalů
Systémová skleróza
• skleróza kůže a/nebo dalších orgánů
• Difúzní sklerodermie (progresivní
systémová skleróza) je nejhorší formou,
postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a
GIT)
• Limitovaná forma je mnohem lehčí
• Limitovaná forma je často součástí CREST
syndromu (CREST: Calcinosis, Raynaudův
syndrom, Ezofageální dysmotilita,
Sklerodaktylie, Telangiektászie)
Smíšená choroba pojiva
(MCTD)
• Kombinuje příznaky polymyozitidy,
systémového lupus erythematodes,
sklerodermie, dermatomyozitidy (překryvný
(overlap) syndrom)
• Projevy: bolestivost/otoky kloubů, neklid,
Raynaudův fenomen, myositida,
sklerodaktylie
• Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá
fluorescence jader (ANA) a anti-U1-RNP
protilátky (ENA)
Vaskulitidy
• zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k
trombózám či tvorbě aneuryzmat
• poškození způsobené ukládáním abnormálních
imunokomplexů v cévní stěně
• patofyziologický podíl autoprotilátek ANCA na
aktivaci neutrofilních granulocytů
• hlavní klinickou manifestací jsou známky
ischémie
Vaskulitidy
• p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis
nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis
nodosa, Goodpastureův syndrom)
• c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní
(Wegenerova granulomatóza,
Churg-Strauss syndrom)
Klasifikace vaskulitid
• Vaskulitidy cév velkého kalibru
(Takayasuova arteritida, Velkobuněčná
(temporální) arteritida)
• Vaskulitidy cév středního kalibru
(Polyarteritis nodosa, Wegenerova
granulomatóza, Kawasakiho nemoc)
• Vaskulitidy cév malého kalibru (ChurgStrauss sy., Mikroskopická polyarteritida,
Henoch-Schönleinova purpura)
• Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie,
bolest břicha, hypertenze, renální insuficience,
neurologické poruchy
ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
•
•
•
•
•
•
•
Ulcerózní kolitida
Crohnova choroba
Celiakie
Autoimunitní hepatitidy
Primární biliární cirhóza
Primární sklerotizující cholangoitida
Plicní fibróza
AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT
• Ulcerózní kolitida
• chronické zánětlivé postižení sliznice a
submukózy tlustého střeva a rekta
• projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici,
extraintestinální projevy (séronegativní artritida,
uveitida)
• autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté
střevo
AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT
• Crohnova choroba
• chronické onemocnění - fokální, granulomatózní
zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace,
striktury,píštěle)
• Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy:
episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní
postižení (ankylozující spondylitida, artritida)
• autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae
(ASCA), atypická pANCA, a- pankreas
Autoimunitní hepatitidy
• autoimunitní chronický zánět převážně
periportální oblasti jater charakterizovaný
přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty
B a T (CD4+)
• dochází k nekróze hepatocytů v periportální
oblasti, progrese do cirhózy
• příznaky: febrilie, artralgie, myalgie,
perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida
• v rozvinutém stádiu: ikterus,
hepatosplenomegalie, pavoučkové névy
ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ
ONEMOCNĚNÍ
•
•
•
•
•
Autoimunitní endokrinopatie
Autoimunitní neurologická onemocnění
Autoimunitní cytopenie
Autoimunitní kožní onemocnění
Autoimunitní oční onemocnění
AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE
•
•
•
•
•
Hashimotova thyreoiditida
Graves-Basedowova choroba
Diabetes mellitus I. typu
Addisonova choroba
Autoimunitní polyglandulární syndrom
AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ
ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU
• Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce
(thyreotoxikóza)
• autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na
thyreocyty
• aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy,
TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na
TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1=
autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor
(podporují růst žlázy),
autoprotilátky stimulující
tvorbu retrobulbární tkáně
(exoftalmus)
AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ
ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU
• Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce
- infiltrace štítné žlázy lymfocyty a
plazmatickými bb.
- autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze
(a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG)
• Klinické projevy: příznaky
hypofunkce štítné žlázy,
struma, relativně častá
kopřivka
Juvenilní diabetes mellitus
• destrukce β-buněk Langerhansových
ostrůvků pankreatu
• nedostatečná sekrece inzulinu
• projevy- příznaky DM
• imunologie: autoprotilátky proti GAD
(dekarboxyláza kys.glutamové = primární
Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým
ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou
patogenetické), proti inzulinu
AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ
NERVOVÉHO SYSTÉMU
• Akutní zánětlivá demyelinizační
polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré)
• Myasthenia gravis
• Roztroušená skleróza
Roztroušená skleróza
• chron. demyelinizační onemocnění způsobené
abnormální reaktivitou T lymfocytů proti myelinovému
basickému proteinu
• postižení bílé hmoty v různých oblastech CNS
• projevy: parestézie, poruchy hybnosti, slabost,
diplopie, ataxie, poruchy funkce močového měchýře
• autoprotilátky proti MOG (myelin-oligodendrocytární
glykoprotein)
• likvor- zvýšená syntéza imunoglobulinů intrathékálněoligoklonální IgG v likvoru, rozdíl v poměru CD4+
lymfocytů v mozkomíšním moku a periferní krvi
• pomocná vyšetření - evokované potenciály
MRI- demyelinizace
AUTOIMUNITNÍ CYTOPENIE
• Hemolytická anémie - autoprotilátky proti
membránovým erytrocytárním antigenům
• Trombocytopenie - autoprotilátky proti
trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa)
• Neutropenie – autoprotilátky proti membránovým
antigenům neutrofilů
Léčba autoimunitních onemocnění
Systémové - nespecifická
imunosuprese: kortikoidy
Orgánově specifické cytotoxické látky :
nespecifická
• alkylační látky - cyklofosfamid
imunosuprese
• analoga purinů - azathioprin,
mykofenolát,
Endokrinopatie • antimetabolity - metotrexát
substituční léčba
• antibiotika- cyklosporin A,
produktem žlázy zničené
tacrolimus
autoimunitním procesem
• monoklonální protilátky
- inzulin, thyreoidální
hormony