Transcript AUTOIMUNITA A ŽIVOTNÍ PROSTŘEDÍ

Imunopatologické reakce
Ústav imunologie UK 2.LF
a FN Motol
Imunopatologické reakce definice
Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně
používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou
k poškození vlastních tkání
zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcí
vnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění
Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen,
nadměrné množství, nepřiměřená doba působení)
genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce
(Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)
Klasifikace dle Coombse
a Gela
• I. typ - časná přecitlivělost
• II. typ - cytotoxická reakce
• III.typ- imunokomplexy
• IV. typ-pozdní přecitlivělost
Reakce I.typu - časná
přecitlivělost
Reakce II. typu cytotoxická
Podtyp II funkční
ovlivnění cílové
struktury:
stimulace
inhibice
neutralizace
Reakce III. typu -imunokomplexová
Reakce IV.typu- pozdní přecitlivělost
Th1
IFNg
IL-2
CD8+
TNF
TNF
Podtyp IV - buněčná cytotoxicita
aktivace CD8+
cytotoxických
lymfocytů
destrukce tkání
(perforin, cytokiny)
Systémová formaSeptický šok
Typ
reak
ce
Imunitní
mechanismus
I.
Vazba IgE na
žírné buňky a
jejich aktivace
antigenem
(alergenem)
II. a) Vazba protilátek
a aktivace
komplementu
II.b) Vazba protilátek
III Tvorba
imunokomplexů
Fyziologická
reakce
Vypuzení
střevních
parazitů
Patologická
reakce
Lokálně: místní
alergický zánět
Systémově:
anafylaktická
reakce, šok
Opsonizace, Opsonizace a
popř. lýza
destrukce
mikroorganis vlastních buněk
mů
Neutralizace Neutralizace
toxinů
sérových proteinů
Blokování nebo
Blokování
stimulace
adheze virů buněčných
receptorů
Eliminace
Usazování
antigenů,
imunokomplexů v
stimulace
tkáních
akutního
zánětu
Příklad onemocnění
Alergická rýma,
kontaktní dermatitida,
astma, anafylaktický
šok
Autoimunitní
hematolytická anémie,
trombocytopenie,
neutropenie
Hemofilie
s protilátkami proti
faktoru VIII, Myasthenia
gravis, thyreotoxikóza
Některé vaskulitidy,
glomerulonefritidy,
sérová nemoc
IV. Aktivace TH1 a Obrana proti
a) makrofágů
intracelulárním
bakteriím
(tbc, syfilis,
lepra)
IV. Aktivace
Destrukce
b) cytotoxických buněk
lymfocytů T
infikovaných
CD8+
viry
Systémová
forma
Destrukce
vlastních tkání
neúměrná
infekci;
autoimunitní
choroby
Destrukce
vlastních
neinfikovaných
buněk nebo
buněk
infikovaných
relativně
neškodnými viry
Systémová Nepřiměřená
odpověď
aktivace
organismu na endotelií,
zánět (CRP) koagulačního
systému aj.
Rozpadová tbc,
sarkoidóza,
roztroušená skleróza,
transplantace
Kontaktní dermatitida,
autoimunitní
hepatitidy,
virové exantémy
Septický šok
AUTOIMUNITA
Ústav imunologie 2.LF UK a FN Motol,
Praha
Autoimunita - definice
• Schopnost imunitního systému reagovat s
vlastními tkáněmi
Základní vlastnost imunitního systému:
Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné
Autoimunita fyziologická
Autoimunita poškozující, autoimunitní choroby.
Selhání schopnosti rozpoznat
škodlivé/neškodné, selhání mechanismů
tolerance
Centrální tolerance
pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+
rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední
afinitou jsou zachovány a diferencují se do
CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou
afinitou k HLA/peptid
negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající
autoantigeny s vysokou afinitou jsou
eliminovány
Periferní tolerance
klonální anergie- funkční neodpovídavost
lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu
klonální delece - fyzická eliminace
autoreaktivních klonů
klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T
rozpoznat autoantigen
suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů
jinými imunokompetentními buňkami
Mozaika a kaleidoskop autoimunity
redundance mechanismů udržujících toleranci selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění
- kombinace faktorů vnitřních a vnějších
kombinace různých autoimunitních projevů
v rámci jedince
Subpopulace CD4+ ly Th
Th0
IFN-y
IL-12
?
IL-4
Th1
IFN-
LF
IL-2
buněčná imunita
Th2
IL-4
IL-5
IL-6
IL-13
IL-10,?
Th17
IL-17
humorální imunita
Th3
TGF-
Treg
IL-10, TGFb
CD4+CD25+
Foxp3+
inhibice imunitní reakce, hojení
Autoimunitní reakce
• Humorální autoprotilátky
• Mechanismy poškození II.typ (cytotoxická reakce,
funkční stimulace,inhibice), III.
typ-imunokomplexy.
• Přímá účast v
patogenezi/diagnostický
marker
• Vysoký titr, vysoká
afinita, IgG
• Buněčná - autoreaktivní T
lymfocyty
• Mechanismy poškození IV. Typ (granulomatózní
zánět, Th1 cytokiny,
cytotoxická buněčná
reakce)
• Diagnosticky
nepoužitelné
• Od fyziol. T ly se nedají
odlišit
Autoimunitní choroby
• Systémové
• Orgánově specifické
Orgánově nespecifické
autoprotilátky
Orgánově specifické
autoprotilátky nebo
autoreaktivní T lymfocyty
Orgánově lokalizované
nespecifické autoprotilátky
Mozaika a kaleidoskop autoimunity
redundance mechanismů udržujících toleranci selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění
- kombinace faktorů vnitřních a vnějších
kombinace různých autoimunitních projevů
v rámci jedince
Systémové autoimunity I.
Onemocnění
Systémový lupus
erytematodes
Klinika – typické znaky
multiorgánové systémové
onemocnění, polyartralgie,
postižení kůže, ledvin, CNS a
zánětlivé postižení kloubů,
bolesti a ranní ztuhlost kloubů
Autoprotilátky proti
Jaderným antigenům
(ANA, anti ds-DNA, antiSm); krevním elementům
Revmatoidní
Fc částem
artritida
imunoglobulinům
(revmatoidní faktor, RF)
Dermatopolymyo- svalová slabost a bolestivost, Extrahovatelným
sitida
typický ekzém nad extenzory, nukleárním antigenům Jo-1,
nafialovělé otoky víček
PM/Scl
Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic,
Extrahovatelným
polyartralgie
nukleárním antigenům (SSA, SS-B)
SLE - motýlový exantém
mladé ženy
kožní příznaky
CNS postižení
glomerulonefritidy
artralgie, únava
poruchy KO- trombocytopenie, AIHA
poruchy menstruace,
sterilita, aborty
ds-DNA, ENA (Sm,SS-A)
snížení C3,C4
Revmatoidní artritida
Pierre-August Renoir, 1841-1919
Systémové autoimunity II.
Onemocnění
Systémová
sklerodermie
Smíšená choroba
pojiva
Antifosfolipidový
syndrom
Některé vaskulitidy
Sarkoidóza
Ankylozující
spondylartritida
Klinika – typické znaky
Raynaudův sy, progredující
fibróza kůže a orgánů
Raynaudův sy, polyartralgie
Autoprotilátky proti
Extrahovatelným nukleárním
antigenům (Scl-70)
Extrahovatelným nukleárním
antigenům (U1-RNP)
opakované trombózy,
Fosfolipidům (kardiolipinu)
potraty
(ACLA)
multiorgánové postižení
Cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA)
tvorba granulomů v různých Autoprotilátky ANA u
orgánech, nejčastěji plicní
některých pacientů;
postižení
granulomatózní TH1 reakce vůči
neznámému (auto?) antigenu
Entezopatie, sakroileitida,
HLA B27, serologický marker
postižení osového skeletu
t.č. neidentifikován
nebo periferních kloubů
Dermatomyositis - typické kožní léze
často paraneoplastický
projev - ca prsu, GIT,
plic
Systémová sklerodermie
Bechtěrevova choroba
Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřímá IF
(P-ANCA)
Orgánově lokalizovaná
autoimunitní onemocnění I.
Onemocnění
Postižení jiných orgánů
Ulcerózní kolitida uveitidy, pyoderma
gangrenosum, erytema
nodosum, artritidy,
sklerozující cholangoitis
Crohnova choroba artritidy, granulomatózní
záněty v jiných lokalizacích
(cheilitis, pankreatitis,
erytema nodosum),
uveitidy, polyneuropatie aj.
Celiakie
dermatitis herpetiformis
Duhring, orgánově
specifické autoimunity
Autoprotilátky
Proti různým cytoplazmatickým
antigenům neutrofilů (ANCA)
Proti mannanům kvasinky
Saccharomyces cerevisiae (ASCA);
nejde v užším slova smyslu o
autoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobu
velmi typické
Proti antigenům endomysia (hlavně
tkáňová transglutamináza)
Orgánově lokalizovaná
autoimunitní onemocnění II.
Onemocnění
Autoimunitní
hepatitida typ I
typ II
Postižení jiných orgánů
všechny typy mohou být
součástí jiných
autoimunitních chorob,
např. systémového lupus
erytematodes, Sjögrenova
syndromu
Autoprotilátky
Proti různým jaderným antigenům
(ANA) a rozpustným jaterním
antigenům (SLA; solubile liver
antigen), proti cytoplasmatickým
antigenům neutrofilů (ANCA)
Proti antigenům mikrozómů (LKM-1;
anti-liver-kidney microsomes).
Autoantigeny jsou enzymy ze skupiny
cytochromu P450)
Proti některým jaterním antigenům
(např. asialoglykoproteinové
receptory, alkohol dehydrogenáza)
Orgánově lokalizovaná
autoimunitní onemocnění III.
Onemocnění
Postižení jiných orgánů
Primární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom,
thyreoiditidy
Autoprotilátky
Proti mitochondriálním
antigenům (autoantigen M2,
součást vnitřní strany
mitochondriální membrány)
Primární sklerozující
cholangoitida
Proti různým
cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA)
Proti různým
cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA), proti
cytokeratinům, častá
pozitivita RF aj.
ulcerózní kolitida
Plicní fibróza
může být asociována
(kryptogenní
s jinými systémovými
fibrotizující alveolitida) chorobami (RA,
vaskulitidy aj.)
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění I.
Skupina
Onemocnění
Autoprotilátky s převážně Autoprotilátky Autoreaktivní
diagnostickým významem diagnostické i lymfocyty T
patogenetické
Proti thyreoglobulinu a
proti mikrozómům
thyreocytů
Proti receptoru
pro TSH
Autoimunitní Hashimotova
thyreoiditda
endokrinopatie
GravesBasedowova
choroba,
thyreotoxikóza
Juvenilní
Proti antigenům -buněk
diabetes
pankreatu (hlavně
mellitus
dekarboxyláze kyseliny
glutamové, GAD65)
Addisonova
choroba
Proti GAD65
Proti antigenům
kůry nadledvin
(21-OH
hydroxyláza)
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění II.
Skupina
Onemocnění
Autoprotilátky Autoprotilátky diagnostické i
Autoreaktivní
s převážně
patogenetické
lymfocyty T
diagnostickým
významem
Proti žaludeční H+/K+ ATPáze
Autoimunitní Atrofická gastritida
a perniciózní
(součásti protonové pumpy a tzv.
endokrinoanémie
vnitřního faktoru zodpovědného za
patie
transport vitaminu B12)
Autoimunitní
Proti různým antigenům gonád,
poruchy
zejména proti enzymům
reprodukce a
účastnících se steroidogeneze
syndrom
předčasného
ovariálního selhání
Autoimunitní
kombinace různých předchozích
polyglandulární
autoprotilátek
syndromy
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění III.
Skupina
Onemocnění
Autoimunitní
neurologická
onemocnění
Myasthenia gravis
Periferní demyelinizační
neuropatie
Roztroušená skleróza
Autoimunitní
cytopenie
Hemolytická anémie
Trombocytopenie
Neutropenie
Autoprotilátky s
převážně
diagnostickým
významem
Autoprotilátky
diagnostické i
patogenetické
Autoreaktivní
lymfocyty T
Proti
acetylcholinovému
receptoru
Proti gangliosidům
(GM1)
Autoprotilátky
nepřítomny
Proti bazickému
myelinovému
proteinu
Proti membránovým
erytrocytárním
antigenům
Proti trombocytárním
antigenům (GPIIb/IIIa)
Proti membránovým
antigenům neutrofilů
Orgánově specifická
autoimunitní onemocnění IV.
Skupina
Onemocnění
Autoimunitní
kožní onemocnění
Pemphigus
Psoriáza
Autoimunitní oční Uveitis
onemocnění
Autoprotilátky s
převážně
diagnostickým
významem
Autoprotilátky
diagnostické i
patogenetické
Autoreaktivní
lymfocyty T
Proti bazální vrstvě
epidermis (např.
desmoglein 1 a 3)
Autoprotilátky
nepřítomny
Autoprotilátky
nepřítomny
Proti neznámému
autoantigenu
(cytokeratin 17)
Proti retinálnímu
S autoantigenu
Incidence autoimunit
• RA - 1-3%
• Sjogrenův sy
1/20 000
• Vaskulitidy
1/100 000
• Celkově autoimunitní
choroby
• 5-7% populace
Faktory ovlivňující vznik
autoimunitních chorob
Vnitřní
• genotyp / HLA
• geneticky podmíněné
ID (IgA, CID, CVID,
WA, C1,2,4), geny
kódující cytokiny, geny
pro apoptózu
• hormony
•
•
•
•
•
Zevní
spouštěcí faktory
infekce
UV
léky
jiné chemikálie (včetně
potravy)
stresové faktoryneuroendokrinní osa
„Knock-out“ myši jako model
genetického podílu na vzniku
autoimunitních chorob
lpr/lpr - APO1/Fas
gld/gld - FasL
CTLA-4
IL-2
Rodinný výskyt autoimunitních chorob příklady z ambulance
otec
matka
syn
DLE
Bechtěrev
PBC/AIH AIHA
RA
MCTD
pSS
AILS
dcera
pSS
RS
SLE
RS
RS
AILS
Příklady monogeneticky
podmíněných autoimunit
• Deficit Apo-1 Fas
• Deficit AIRE
• Mutace NOD2/CARD
15
Účast modifikujících genů
• Autoim
lymfoproliferativní
syndrom (typ I)
• Autoim polyglandulární
syndrom typ I
• EOS (Blauův syndrom,
juvenilní sarkoidóza)
Mozaika autoimunity
Mechanismy účasti infekce
•
•
•
•
•
•
•
uvolnění sekvestrovaných antigenů
dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí HLA
ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých cytokinů
molekulární mimikry, analogy/mimotopy
redistribuce intracelulárních molekul na povrch buňky
posun ve spektru produkce cytokinů
aktivace okolních lymfocytů
Mechanismy působení UV
záření
• (Modifikace autoantigenů)
• selhání kontroly autoreaktivních T
lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+
TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - indukce
orgánově specifických autoimunitních onemocnění u myší prevence adoptivním transferem lymfocytů - CD4+
Mechanismy účasti léků a
chemických látek
• Periferní - modifikace autoantigenů
(isoniazid, hydralaziny)
• hapteny (metyl-dopa)
• centrální účinek na lymfoidní buňky
(penicilamin)
• Reakce na cizorodý materiál, aktivace
makrofágů, produkce cytokinů (Si)
Složky potravy a autoimunita
•
•
•
•
•
Gluten - celiakie
kravské mléko - diabetes I.typu?
L-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitis
L-canavanin - SLE
aromatické aminy - potravinářské barvivo,
šampóny - SLE
• nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)
Léky a autoimunitní choroby
• beta-blokátory, hydantoináty,
• Prokainamid (inhibice DNA metyltransferázy)
• D- penicilamin, hydralazin, orální
kontraceptiva, isonizaid (acetylace)
• Biologická terapie – anti TNF
indukce autoprotilátek (ds- DNA, histony,
kardiolipin), vzácněji klinických příznaků
Chemické sloučeniny a
autoimunitní choroby
• N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu)
• hydraziny (aromatické aminy) - SLE
• SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE, sklerodermie,
RA, D-PM, glomerulonefritis)
• silikonové polymery (sklerodermie, SLE, RA)
Fáze vzniku autoimunitního
onemocnění
•
•
•
•
•
•
Fáze vnímavosti
Fáze iniciace
Fáze propagace
Fáze regulace
Fáze rezoluce nebo progrese
Fáze ireverzibilního poškození
Fáze vnímavosti
• V této fázi je porušen stav tolerance, nebo snížen
normální práh vzniku imunitní reakce. Tento stav
lze bohužel diagnosticky velmi těžko odhalit, dá se
však zčásti předpokládat např. na základě rodinné
anamnézy. Z laboratorních parametrů lze například
vyšetřit určité haplotypy HLA, které jsou asociovány
s vnímavostí k autoimunitním chorobám, teoreticky
také polymorfismy různých výše popsaných genů.
•
•
DM I.typu – rizikový haplotyp HLA DQA1-DQB1 *0501-*0201/*0301-*0302
Bechtěrevova nemoc – HLA B27.
Fáze iniciace
• Obvykle bez klinických příznaků, známky autoimunitní
reakce, např. různé autoprotilátky v séru. Spouštěcím
faktorem této fáze je celá řada faktorů zejména vnějších.
• Autoimunitní laboratorní syndrom - autoprotilátky lze odhalit
buď v rámci náhodného laboratorního vyšetření při zcela
nespecifických klinických obtížích, nebo v rámci
preventivního vyšetřování, např. v rodinách s genetickou
zátěží autoimunitních chorob (např. autoprotilátky proti
ostrůvkům pankreatu u příbuzných diabetiků I. typu,
antikardiolipinové Ab – SLE, PBC- autoprotilátky proti
mitochondriálním antigenům již desítky let před vznikem
onemocnění)
• V této fázi nejsou obvykle ještě přítomné známky
zánětlivého poškození cílových tkání. Ty nastávají až v další
fázi propagace.
Fáze propagace
• Autoimunitní reakce provázená zánětem
(imunopatol.reakce), objektivně prokazatelné
poškození cílových buněk, tkání nebo
orgánů, s příslušnými klinickými známkami.
• Objevují se autoprotilátky specifické pro
určitý typ autoimunitního onemocnění (např.
anti-Sm autoprotilátky, anti-dsDNA u pacientů
se SLE).
Fáze regulace
• V předchozí fázi propagace jsou zároveň
aktivovány regulační mechanismy, které mohou
ještě buď spontánně nebo s pomocí protizánětlivé
či imunosupresivní léčby rozvoj onemocnění
zastavit.
• Cílem léčebných zásahů je tuto fázi udržovat tak,
aby nedocházelo k progresi onemocnění a k
ireverzibilnímu poškození orgánů (spontánní
remise/léčebně indukovaná remise).
Fáze rezoluce nebo progrese
•
•
•
•
•
•
•
Předchozí fáze regulace se může vyvíjet u různých jednotlivců v závislosti jak na
jejich genetické výbavě, tak na základě případných vnějších zásahů včetně
léčebných, různými směry:
Spontánní remise a zastavení (trvalé nebo alespoň přechodné) autoimunitního
procesu
Progrese onemocnění při selhání regulačních mechanismů.
“Determinant spreading” - rozvoj autoimunitní reakce proti více autoantigenům
Kaleidoskop autoimunity - selhání tolerance vůči různým orgánům a tkáním
(např. vznik autoimunitních polyglandulárních syndromů v případě autoimunitních
orgánově specifických onemocnění, nebo manifestaci dalších autoimunitních
projevů– např. u pacientů se SLE vznik autoimunitní hemolytické anémie,
autoimunitní trombocytopenie atd.).
Výrazná zánětlivá reakce v cílových orgánech.
Cílem léčebných zásahů je zastavit fázi progrese a vrátit ji do fáze
regulace/remise.
Fáze ireverzibilního poškození
•
•
•
•
V důsledku zánětlivého poškození imunopatologickými mechanismy dojde k
trvalému poškození cílových orgánů (např. zničení Lanhgerhansových ostrůvků u
diabetiků I. typu, žláz s vnitřní sekrecí u autoimunitních glandulárních syndromů,
ledvinných glomerulů u pacientů s poškozením ledvin, ankylozám kloubů u
revmatoidní artritidy atd.). Selhání životně důležitých funkcí může vést i ke smrti
pacienta.
Autoimunitní reakce v této fázi obvykle vyhasíná a dochází k vymizení
autoprotilátek/autoT ly. Zánětem poškozené funkční tkáně jsou nahrazeny
nefunkčním vazivem. V rámci selhání procesů tolerance u dotyčného jedince
může dojít k projevům autoimunitního zánětu v jiných, dosud nepoškozených
orgánech.
Některé choroby – např. diabetes I. typu – jsou diagnostikovány až v této fázi:
všechny předchozí fáze proběhnou asymptomaticky, autoimunitní zánětlivý
proces zničí buňky produkující inzulin a klinicky se nemoc projeví až
nedostatkem produktu zničených buněk (diabetické koma)
Léčebné zásahy v této fázi spočívají v symptomatické terapii nahrazující zničené
tkáně (substituce příslušnými hormony, kloubní náhrady, transplantace orgánů
apod.).
Diagnóza autoimunitního
onemocnění
• NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí
faktory),
• Laboratorní vyšetření - imunologické (diagnóza
autoimunity,specifikace podtypu autoimunity prognóza, terapie)
• Laboratorní vyšetření biochemické,
hematologické a zobrazovací metody posouzení aktivity choroby, funkční a
morfologické poškození orgánů (aktuálnost
terapie)
Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození
Léčba autoimunit -idea obnovení autotolerance
orální indukce tolerance vůči
známému autoantigenu (kolagen II,
uveální antigen, MBP-kopolymer IV)
manipulace Th1/Th2/Th3
(anti/cytokinová terapie, modulace
antigenem)
korekce definovaných imunodeficitů
Léčba autoimunit - praxe
Systémové - nespecifická
imunosuprese (kortikoidy,
cytotoxické látky (alkylační
látky - cyklofosfamid,
analoga purinů azathioprin, mykofenolát,
antimetabolity - metotrexát,
antibiotika- cyklosporin A,
tacrolimus), ATG, monokl.
protilátky
Orgánově specifické nespecifická imunosuprese
u endokrinopatií substituční léčba produktu
žlázy zničené autoimunitním
procesem
Minimalizace známých spouštěcích faktorů