Antiinfekční imunita

Jitka Ochotná

Vztah mezi hostitelem a mikroorganismem

 mikroorganismy komensální potencionální patogeny patogenní  při eliminaci patogenů jsou aktivovány složky nespecifické i specifické imunity, převažuje vždy určitý typ reakce



Mechanismy mikroorganismů využívané pro únik před imunitním systémem

integrace do genomu a přetrvávání v latentní formě  variabilita povrchových molekul  potlačení exprese MHC gp v napadené bb  integrace molekul vlastních hostiteli do mikrobiální stěny   antigenní mimikry - povrchové struktury mikroorganismu napodobují strukturu hostitelských buněk …

Obrana proti extracelulárním baktériím

 gram negativní, gram-pozitivní koky, bacily 

opsonizace

(C3b, lektiny, protilátky...) 

neutrofilní granulocyty

 pohlcené bakterie jsou likvidovány mikrobicidními systémy (produkty NADP H oxidázy, hydrolytické enzymy a baktericidní látky v lysozomech)  produkce prozánětlivých cytokinů fagocyty (IL-1, IL-6, TNF), které indukují zvýšení teploty, metabolickou odpověď organismu a syntézu proteinů akutní fáze

 v pozdějších fázích infekce jsou stimulovány antigenně specifické mechanismy  plazmatické buňky produkují nejprve IgM, po izotypovém přesmyku produkují IgG1 nebo IgA (opsonizace)  sIgA brání před infekcemi střevními a respiračními bakteriemi  proti bakteriálním toxinům se uplatňují neutralizační protilátky (Clostridium tetani a botulinum...)  po infekci přetrvávají IgG, IgA (protektivní účinek) a paměťové T a B lymfocyty

 bakterie s polysacharidovým pouzdrem mohou vyvolat T independentní produkci protilátek IgM ( po navázání na bakterii aktivují klasickou cestu komplementu)  bakteriální lipopolysacharid (LPS) stimuluje monocyty k uvolnění TNF, který může vyvolat septický šok  infekcemi extracelulárními bakteriemi jsou ohroženi především jedinci s poruchami funkce fagocytů, komplementu a tvorby protilátek

Obrana proti intracelulárním bakteriím a plísním

 mykobakterie, některé kvasinky a plísně  intracelulární parazitismus je dán schopností mikroorganismů uniknout mikrobicidním mechanismům fagocytů  makrofágy , které je pohltily produkují IL-12 → diferenciace T H 1 , které produkují IFN g a membránový TNF→ aktivace makrofágů a indukce iNOS

 plazmatické buňky pod vlivem IFN g produkují IgG2 ; imunokomplexy obsahující IgG2 se váží na Fc receptory makrofágů a tím je stimulují  v obraně proti intracelulárním parazitům, kteří unikají z fagolysozómu se uplatňují T

C

lymfocyty  infekcemi intracelulárními mikroorganismy jsou ohroženi jedinci s některými poruchami funkcí fagocytů a s defekty T lymfocytů

Obrana proti virům

 interferony v infikovaných bb. je indukována produkce IFN a a IFN b (brání replikaci viru a v neinfikovaných bb. navozují tzv. antivirový stav); IFN g stimuluje přeměnu makrofágů v aktivované (iNOS)

  NK buňky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxická reakce závislá na protilátkách; rozpozná-li NK lymfocyt buňku opsonizovanou IgG pomocí svých stimulačních Fc receptorů CD16 dojde k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci) infikované makrofágy produkují IL-12 (silný aktivátor NK bb.)

Obrana proti virům

 efektorové T

C

lymfocyty v přímém kontaktu ničí infikované buňky a produkují cytokiny, které inhibují replikaci virů  v obraně proti cytopatickým virům se nejvíce uplatňují protilátky  sIgA na sliznicích blokují adhezi virů (obrana proti respiračním virům a enterovirům)  neutralizační protilátky IgG nebo IgM aktivují klasickou cestu komplementu, který je schopný některé viry lyzovat  IgA a IgG vzniklé při virové infekci mají preventivní efekt při sekundární infekci

 některé viry se po infekci integrují do hostitelského genomu, kde perzistují po léta (varicella zoster, EBV, papilomaviry)  virovými infekcemi jsou ohroženi jedinci s imunodeficity T lymfocytů a s kombinovanými poruchami imunity  zvýšená náchylnost k herpetickým infekcím u jedinců s dysfunkcí NK bb.

Obrana proti protozoálním parazitům

 Toxoplasma gondii, Leishmania, Trypanosoma …  obrana proti protozoálním parazitům je podobná jako u bakterií  extracelulární parazité - protilátky  intracelulární parazité – T

H

1 lymfocyty a aktivované makrofágy

Obrana proti mnohobuněčným parazitům

 mastocyty, bazofily, eosinofily a IgE  stimulace T

H

2 pod vlivem IL 4 (mastocyty a další APC stimulované parazitem)  T

H

2 stimulují B lymfocyty s BCR specifickým pro parazitární antigeny  pod vlivem IL 4 izotypový přesmyk v IgE

 IgE se váží na Fc e RI mastocytů a bazofilů ("antigenně specifické receptory")  navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (Fc e RI)  agregace několika molekul Fc e RI

 iniciace degranulace mastocytu ( fúze cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu) – uvolnění histaminu  Histamin způsobuje vasodilataci, zvýšení vaskulární permeability, erytém, edém, svědění, kontrakci hladké svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev, zvýšení sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu a GITu.

 aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) amplifikace zánětlivé reakce  zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF b , IL 4,5,6…) mastocytem

 v pozdějších stádiích se aktivují T

H

1 a jsou produkovány protilátky dalších tříd  eosinofily fagocytují komplexy parazitárních částic s IgE prostřednictvím svých receptorů pro IgE  eosinofily proti parazitům používají extracelulární baktericidní látky uvolněné z granulí ( eosinofilní katoinický protein , proteázy)

Možnosti léčebného ovlivnění imunitního systému

Kauzální léčba a) transplantace kmenových buněk

 u závažných vrozených poruch imunitního systému (některá lymfoproliferativní a myeloproliferativní onemocnění)  komplikace : infekční komplikace reakce štěpu proti hostiteli  získání kmenových buněk - odběrem z lopaty kosti kyčelní z pupečníkové krve z periferní krve po stimulaci GM-CSF

b) genová terapie

 pomocí vhodného expresního vektoru je do lymfocytů nebo kmenových buněk vnesen funkční gen, který nahrazuje nefunkční gen  použito jako léčba některých případů SCID

Substituční léčba

 autologní transplantace kmenových buněk po chemoterapii a radioterapii  léčba intravenózními imunoglobulíny (pochází z plazmy dárců krve)  substituce C1 inhibitoru u hereditárního angioedému  substituce erytropoetinu u pacientů s chronickým renálním selháním  substituce G CSF u agranulocytózy (Kostmannova syndromu)

Imunomodulace

Imunomodulace

= léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí - imunostimulace - imunosuprese nespecifická antigenně specifická nespecifická antigenně specifická

Nespecifická imunomodulační léčba a) nespecifická imunosupresivní léčba

nespecifická

= postihuje nejen nežádoucí autoreaktivní a aloreaktivní lymfocyty, ale i ostatní složky imunity (riziko snížení antiinfekční a protinádorové imunity) používá se u léčby autoimunitních chorob, u orgánových transplantací a někdy u závažných stavů alergií

1) kortikoidy

protizánětlivý, imunosupresivní účinek blokují aktivitu transkripčních faktorů (AP-1, NF k B) potlačují expresi genů (IL-2, IL-1, fosfolipáza A, MHCgpII, adhezivních molekuly) inhibice uvolnění histaminu z bazofilů vyšší koncentrace indukují apoptózu - Prednison, metylprednison

2) imunosupresiva zasahující do metabolismu DNA

cyklofosfamid (alkylační látky) methotrexát (antimetabolit) azathioprin (purinový analog)

3) imunosupresiva selektivně inhibující T lymfocyty

 cyklosporin A (potlačuje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovaných T lymfocytech)  takrolimus  rapamycin  monoklonální protilátka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacích, léčba rejekčních krizí)

4) Intravenozní imunoglobulinová terapie v imunosupresivní terapii

b) protizánětlivá a antialergická léčba



nesteroidní protizánětlivé léky



antihistaminika

blokují H1 receptor snižují expresi adhezivních molekul snižují sekreci histaminu...

- I., II. a III. generace Zyrtec, Alerid, Zodac… 

inhibitory zánětlivých cytokinů

- antagonista receptoru pro IL-1 monoklonální protilátky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF)

c) nespecifická imunostimulační léčba

imunostimulancia stimulují imunitní systém

syntetické imunomodulátory - Methisoprinol

(Isoprinosine) u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem – užíván

bakteriální extrakty a lyzáty - Broncho-Vaxom

- prevence recidivujících infekcí dýchacích cest

- Ribomunyl produkty imunitního systému - IL-2

renální adenokarcinom

- IFN

a,

IFN

b virové hepatitidy, některé leukemie

- erytropoetin - G-CSF, GM-CSF

- neutropenie

- transfer faktor thymové hormony

Antigenně specifická imunomodulační léčba

specifická imunomodulace

= navození imunitní reakce či tolerance vůči určitému antigenu

a) b) c) Aktivní imunizace Pasivní imunizace Specifická imunosuprese

a) aktivní imunizace

= využití antigenu k vyvolání imunitní reakce, která může později chránit před patogenem nesoucím daný antigen (nebo antigen jemu podobný)  imunizace vakcínami vyrobenými z inaktivovaných nebo oslabených mikroorganismů nebo jejich antigenů (polysacharidová pouzdra, toxiny)  vzniká dlouhotrvající imunita , aktivována buněčná i protilátková imunita  podání injekční nebo orální  profalyktická  riziko vyvolání infekce nebo anafylaktických reakcí

Vlastnosti očkovací látky



bezpečnost

– nesmí vyvolávat onemocnění nebo poškozovat organismus 

specificita

– musí vyvolávat tvorbu protilátek proti danému antigenu 

prezentovatelnost antigenu

( v komplexu s MHC gp.) 

účinnost

– očkovací látka musí vyvolat dostatečně silnou imunitní reakci

Průběh imunitní odpovědi po podání antigenu

b) pasivní imunizace



přirozená

přestup mateřských protilátek do krve plodu 

terapeutická

použití zvířecích protilátek proti různým toxinům (hadí jedy, tetanický toxin, botulotoxin) 

profylaktická

lidský imunoglobulín z imunizovaných jedinců (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti RhD protilátky - zabránění imunizace matky RhD + plodem  poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu  riziko vyvolání anafylaktických reakcí

c) specifická imunosuprese

= navození tolerance vůči určitému antigenu probíhají klinické studie:  navození tolerance perorálním podáním antigenu  alergenová imunoterapie (pyly, hmyzí jedy)

DĚKUJI ZA POZORNOST