Transcript Autoimunitní choroby

Autoimunitní choroby –
klinický obraz, klasifikace,
laboratorní vyšetření
MUDr. Marta Sobotková
Ústav imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a
Fakultní nemocnice v Motole
Funkce imunitního systému
Obranyschopnost
Imunodeficience
Imunitní dozor
Nádorová
onemocnění
Alergie
(Auto) tolerance
Autoimunity
Autoimunita - definice
• Schopnost imunitního systému reagovat s
vlastními tkáněmi
Základní vlastnost imunitního systému:
Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné
Autoimunita fyziologická
Autoimunita poškozující, autoimunitní choroby.
Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné,
selhání mechanismů tolerance
Centrální tolerance
• pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+
rozpoznávající HLA/peptid na APC se
střední afinitou jsou zachovány a
diferencují se do CD4/8, eliminovány
jsou lymfocyty se slabou afinitou
k HLA/peptid
• negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající
autoantigeny s vysokou afinitou jsou
eliminovány
Periferní tolerance
• klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů
indukovaná rozpoznáním antigenu
• klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních
klonů
• klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T
rozpoznat autoantigen
• suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými
imunokompetentními buňkami
Etiopatogeneze autoimunitních
onemocnění
• redundance mechanismů udržujících toleranci
- selhání jednoho nevede obvykle k
onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a
vnějších
Faktory ovlivňující vznik autoimunity
Vnitřní
• genetické faktory
• hormony
Zevní
spouštěcí faktory
• infekce
• UV záření
• léky
• jiné chemikálie
(včetně potravy)
• stresové faktory
- neuroendokrinní
osa
Mozaika autoimunity
Genetické faktory
Infekce
Hormonální vlivy
Léky
Kombinace vnitřních a vnějších faktorů
při vzniku onemocnění
Dědičnost autoimunitních chorob
• Výskyt u jednovaječných dvojčat 25-70%
• Experimentální zvířecí modely
NZB/NZB myši NZB/NZW myši NOD myši
• Kaleidoskop autoimunity
kombinace různých autoimunitních projevů
v rámci jedince nebo rodinných příslušníků
Příklady monogennně podmíněných
autoimunit
• Deficit AIRE
• Deficit Apo-1 Fas
• Mutace
NOD2/CARD 15
• Autoimunitní
polyglandulární
syndrom typ I
• Autoimunitní
lymfoproliferativní
syndrom (typ I)
• Blauův syndrom (EOS,
juvenilní sarkoidóza)
Dědičnost autoimunitních chorob
• Asociace s HLA
• Geny kódující cytokiny
• Geny regulující apoptózu
Onemocnění
HLA
Riziko
(%)
Ankylozující
spondylartritida
B27
87
SLE
DR3
5,8
Pemphigus
DR4
14,4
Revmatoidní
artritida
DR4
4,2
• Asociace s imunodeficity
• Polymorfismus genů kódujících TCR a H řetězce
imunoglobulinů
Hormonální vlivy a autoimunita
Autoimunitní choroba
Přibližný poměr postižených
muži/ženy
SLE
1:10
Sjögrenův syndrom
1:9
Sklerodermie
1:9
Revmatoidní artritida
1:4
Myasthenia gravis
1:4
Diabetes mellitus 1. typu
1,5:1
Ankylozující spondylartritida
9:1
Vnější faktory a vznik autoimunity
• Infekce
• Léky a chemické látky
• Složky potravy
• Kouření
• UV záření
• Stres
Patogeneze autoimunitních
onemocnění
• Humorální –
autoprotilátky
Buněčná - autoreaktivní T
lymfocyty
• Mechanismy poškození • Mechanismy poškození II.typ (cytotoxická reakce,
IV. typ (granulomatózní
funkční stimulace,inhibice), III. typ- zánět, Th1 cytokiny,
cytotoxická buněčná
imunokomplexy.
reakce)
• Přímá účast v
patogenezi/diagnostický
• Diagnosticky nepoužitelné
marker
• Od fyziol. T ly se nedají odlišit
• Vysoký titr, vysoká afinita,
IgG
Fáze vzniku autoimunitního onemocnění
•
•
•
•
•
•
Fáze vnímavosti
Fáze iniciace
Fáze propagace
Fáze regulace
Fáze rezoluce nebo progrese
Fáze ireverzibilního poškození
Kritéria
autoimunitního
onemocnění
Ernst Witebski
1957
1/ Znalost autoantigenu
(acetylcholinový receptor)
2/ Znalost mechanismu poškození
(zablokování receptoru autoprotilátkou)
3/ Experimentální důkaz
(myší model)
4/ Pasivní přenos onemocnění
na zdravého jedince
(postižení plodu nemocné matky)
Incidence autoimunit
• Celkově 5-7% obyvatel vyspělých zemí
• Odlišná u jednotlivých klinických jednotek
Autoimunitní onemocnění
Přibližný výskyt v populaci
Revmatoidní artritida
1:100
Diabetes 1. typu
5:1000
Sjögrenův syndrom
1:500
Sarkoidóza
1:10 000
Idiopatické střevní záněty
5:100 000
Rozdělení autoimunitních
onemocnění
Systémové
Orgánově nespecifické
autoprotilátky
Orgánově specifické
Orgánově specifické autoprotilátky
nebo autoreaktivní T lymfocyty
Orgánově lokalizované
Nespecifické
autoprotilátky
Systémové autoimunity I
Onemocnění
Systémový lupus
erytematodes
Klinika – typické znaky
multiorgánové systémové
onemocnění, polyartralgie,
postižení kůže, ledvin, CNS a
zánětlivé postižení kloubů,
bolesti a ranní ztuhlost kloubů
Autoprotilátky proti
Jaderným antigenům
(ANA, anti ds-DNA, antiSm); krevním elementům
Revmatoidní
Fc částem
artritida
imunoglobulinům
(revmatoidní faktor, RF)
Dermatopolymyo- svalová slabost a bolestivost, Extrahovatelným
sitida
typický ekzém nad extenzory, nukleárním antigenům Jo-1,
nafialovělé otoky víček
PM/Scl
Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic,
Extrahovatelným
polyartralgie
nukleárním antigenům (SSA, SS-B)
Systémové autoimunity II
Onemocnění
Systémová
sklerodermie
Smíšená choroba
pojiva
Antifosfolipidový
syndrom
Některé vaskulitidy
Sarkoidóza
Ankylozující
spondylartritida
Klinika – typické znaky
Raynaudův sy, progredující
fibróza kůže a orgánů
Raynaudův sy, polyartralgie
Autoprotilátky proti
Extrahovatelným nukleárním
antigenům (Scl-70)
Extrahovatelným nukleárním
antigenům (U1-RNP)
opakované trombózy,
Fosfolipidům (kardiolipinu)
potraty
(ACLA)
multiorgánové postižení
Cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA)
tvorba granulomů v různých Autoprotilátky ANA u
orgánech, nejčastěji plicní
některých pacientů;
postižení
granulomatózní TH1 reakce vůči
neznámému (auto?) antigenu
Entezopatie, sakroileitida,
HLA B27, serologický marker
postižení osového skeletu
t.č. neidentifikován
nebo periferních kloubů
Orgánově lokalizovaná autoimunitní
onemocnění I
Onemocnění
Postižení jiných orgánů
Ulcerózní kolitida uveitidy, pyoderma
gangrenosum, erytema
nodosum, artritidy,
sklerozující cholangoitis
Crohnova choroba artritidy, granulomatózní
záněty v jiných lokalizacích
(cheilitis, pankreatitis,
erytema nodosum),
uveitidy, polyneuropatie aj.
Celiakie
dermatitis herpetiformis
Duhring, orgánově
specifické autoimunity
Autoprotilátky
Proti různým cytoplazmatickým
antigenům neutrofilů (ANCA)
Proti mannanům kvasinky
Saccharomyces cerevisiae (ASCA);
nejde v užším slova smyslu o
autoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobu
velmi typické
Proti antigenům endomysia (hlavně
tkáňová transglutamináza)
Orgánově lokalizovaná autoimunitní
onemocnění II
Onemocnění
Autoimunitní
hepatitida typ I
Postižení jiných orgánů
všechny typy mohou být
součástí jiných
autoimunitních chorob,
např. systémového lupus
erytematodes, Sjögrenova
syndromu
Autoprotilátky
Proti různým jaderným antigenům
(ANA, ds-DNA), typicky proti
hladkým svalům – F actin, event.
rozpustným jaterním antigenům (SLA;
solubile liver antigen), proti
cytoplasmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA, p)
typ II
Proti antigenům mikrozómů (LKM-1;
anti-liver-kidney microsomes).
Autoantigeny jsou enzymy ze skupiny
cytochromu P450)
Proti některým jaterním antigenům
(např. asialoglykoproteinové
receptory, alkohol dehydrogenáza)
Orgánově lokalizovaná autoimunitní
onemocnění III
Postižení jiných orgánů
Onemocnění
Primární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom,
thyreoiditidy
Primární sklerozující
cholangoitida
ulcerózní kolitida
může být asociována
Plicní fibróza
s jinými systémovými
(kryptogenní
fibrotizující alveolitida) chorobami (RA,
vaskulitidy aj.)
Autoprotilátky
Proti mitochondriálním
antigenům (autoantigen M2,
součást vnitřní strany
mitochondriální membrány),
enzymatická aktivita –
pyruvát dehydrogenáza
Proti různým
cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA)
Proti různým
cytoplazmatickým antigenům
neutrofilů (ANCA), proti
cytokeratinům, častá
pozitivita RF aj.
Orgánově specifická autoimunitní
onemocnění I
Skupina
Onemocnění
Autoprotilátky s převážně Autoprotilátky Autoreaktivní
diagnostickým významem diagnostické i lymfocyty T
patogenetické
Proti thyreoglobulinu a
proti mikrozómům
thyreocytů
Proti receptoru
pro TSH
Autoimunitní Hashimotova
thyreoiditda
endokrinopatie
GravesBasedowova
choroba,
thyreotoxikóza
Juvenilní
Proti antigenům -buněk
diabetes
pankreatu (hlavně
mellitus
dekarboxyláze kyseliny
glutamové, GAD65)
Addisonova
choroba
Proti GAD65
Proti antigenům
kůry nadledvin
(21-OH
hydroxyláza)
Orgánově specifická autoimunitní
onemocnění II
Skupina
Onemocnění
Autoprotilátky Autoprotilátky diagnostické i
Autoreaktivní
s převážně
patogenetické
lymfocyty T
diagnostickým
významem
Proti žaludeční H+/K+ ATPáze
Autoimunitní Atrofická gastritida
a perniciózní
(součásti protonové pumpy a tzv.
endokrinoanémie
vnitřního faktoru zodpovědného za
patie
transport vitaminu B12)
Autoimunitní
Proti různým antigenům gonád,
poruchy
zejména proti enzymům
reprodukce a
účastnících se steroidogeneze
syndrom
předčasného
ovariálního selhání
Autoimunitní
kombinace různých předchozích
polyglandulární
autoprotilátek
syndromy
Orgánově specifická autoimunitní
onemocnění III
Skupina
Onemocnění
Autoimunitní
neurologická
onemocnění
Myasthenia gravis
Periferní demyelinizační
neuropatie
Roztroušená skleróza
Autoimunitní
cytopenie
Hemolytická anémie
Trombocytopenie
Neutropenie
Autoprotilátky s
převážně
diagnostickým
významem
Autoprotilátky
diagnostické i
patogenetické
Autoreaktivní
lymfocyty T
Proti
acetylcholinovému
receptoru
Proti gangliosidům
(GM1)
Autoprotilátky obvykle
nepřítomny
Proti bazickému
myelinovému
proteinu
Proti membránovým
erytrocytárním
antigenům
Proti trombocytárním
antigenům (GPIIb/IIIa)
Proti membránovým
antigenům neutrofilů
Orgánově specifická autoimunitní
onemocnění IV
Skupina
Onemocnění
Autoimunitní
kožní onemocnění
Pemphigus
Psoriáza
Autoimunitní oční Uveitis
onemocnění
Autoprotilátky s
převážně
diagnostickým
významem
Autoprotilátky
diagnostické i
patogenetické
Autoreaktivní
lymfocyty T
Proti bazální vrstvě
epidermis (např.
desmoglein 1 a 3)
Autoprotilátky
nepřítomny
Autoprotilátky
nepřítomny
Proti neznámému
autoantigenu
(cytokeratin 17)
Proti retinálnímu
S autoantigenu
Diagnostika autoimunitních onemocnění
• Anamnéza
• Klinické vyšetření
• Laboratorní vyšetření
• Vyšetření zobrazovací, histologické,
kultivační…
Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození !
Vyšetření autoprotilátek
• srážlivá krev
• nepřímá imunofluorescence, ELISA (RIA),
westernblot, (průtoková cytometrie)
Léčba autoimunitních onemocnění
• Idea – obnovení autotolerance
• Glatimer acetát
• Izohormonální terapie
Léčba autoimunitních onemocnění praxe
Mechanismus působení
• Nespecifická
imunosuprese
• Substituční
léčba
u autoimunitních
endokrinopatií
Mnohočetné ovlivnění genové exprese
Léčiva ovlivňující
metabolismus DNA
alkylační agens
inhibice syntézy purinů
inhibice syntézy pyrimidinů
Léčiva vážící se na
imunofiliny
antifolika
kalcineurinové inhibitory
Inhibitory mTOR
Extracelulárně
působící
protilátky
polyklonální
monoklonální
fúzní proteiny
Jiné
Generický název
léčiva
glukokortikoidy
gusperimus
cyklofosfamid
azathioprin,
mykofenolát mofetil
leflunomid,
teriflunomid,
metotrexát
cyklosporin,
takrolimus,
pimekrolimus,
sirolimus, everolimus,
temsirolimus,
rifadrolimus,
umirolimus,
zotarolimus
antithymocytární a
antilymfocytární
globulin
monoklonální
protilátky
fúzní proteiny
thalidomid,
glatimeracetát,
pirifenidon,
fingolimod
Minimalizace známých spouštěcích mechanismů !
Biologická léčiva registrovaná k terapii autoimunitních onemocnění
Generický název Obchodní název
Složení
Imunosupresivní indikace
abatacept
ORENCIA
Fúzní protein složený z extracelulární části lidského CTLA4
fragmentu Fc domény lidského IgG1
Revmatoidní artritida, polyartikulární juvenilní
idiopatická artritida
adalimumab
HUMIRA
humánní IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α,
alemtuzumab
LEMTRADA
anakinra
KINERET
rekombinantní neglykosylovaná forma nativního IL-1, která funguje
jako antagonista receptoru pro IL-1
basiliximab
SIMULECT
chimerická myší/lidská monoklonální protilátka třídy IgG1 proti CD25. Profylaxe orgánové rejekce
belatacept
NULOJIX
belimumab
BENLYSTA
canakinumab
ILARIS
fúzní protein tvořený extracelulární doménou lidského cytotoxického T- Profylaxe orgánové rejekce
lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4) sloučeného
s Fc částí lidského IgG1
lidská monoklonální protilátka IgG1 proti B lymfocytárnímu stimulátoru Systémový lupus erythematodes
(BLyS)
humánní monoklonální protilátka namířená proti interleukinu-1 beta
Systémová juvenilní idiopatická artritida
certolizumab
pegol
etanercept
CIMZIA
rekombinační humanizovaný Fab fragment protilátky proti TNF-α,
konjugovaný s polyethylenglykolem
Revmatoidní artritida a axiální spondylartritida
ENBREL
fúzní protein složený z Fc oblasti lidského IgG 1 a extracelulární
domény receptoru 2 pro TNF p 75
golimumab
SIMPONI
lidská IgG1 monoklonální protilátka proti TNF-α
infliximab
REMICADE
lidská/myší monoklonální IgG1 protilátka proti TNF-α
natalizumab
TYSABRI
humanizovaná monoklonální protilátka namířená proti alfa-4-integrinu
Psoriatická a revmatoidní artritida, ankylozující
spondylartritida, psoriáza a juvenilní idiopatická
artritida
Psoriatická a revmatoidní artritida, ankylozující
spondylartritida, ulcerózní kolitida
Revmatoidní artritida,
Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, ankylozující
spondylartritida, psoriáza a psoriatická artrtritida
Roztroušená skleróza
rituximab
MABTHERA
chimérická myší/lidská IgG1 monoklonální protilátka namířená proti
znaku CD20
Revmatoidní artritida, mikroskopická polyangiitida
granulomatóza s polyangiitidou
siltuximab
SYLVANT
chimérická (lidská/myší) monoklonální protilátka IgG1 proti IL-6
Multicentrická forma Castlemanovy choroby
tocilizumab
ROACTEMRA
humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru pro IL-6
Revmatoidní a juvenilní idiopatická artritida
ustekinumab
STELARA
lidská IgG1κ monoklonální protilátka proti
interleukinům12 a 23
Psoriatická artritida a plaková psoriáza
Crohnova choroba, polyartikulární juvenilní
idiopatická artritida
humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka se specificitou proti CD52 relabující-remitující roztroušená skleróza
Revmatoidní artritida
Děkuji za pozornost