Transcript NEUROMYELITIS OPTICA - Škola SM – IV. ročník

NEUROMYELITIS OPTICA
MUDr. Júlia Segľová
Neurolog. klinika FNsP J.A. Reimana, Prešov
Škola SM, Štrbské Pleso, 15.-17.11.2012
Neuromyelitis optica
(Devicova choroba)
• zápalové autoimunitné ochorenie CNS, ktoré
prednostne postihuje zrakový nerv a miechu
• manifestuje sa atakmi závažnej optickej
neuritídy (ON) a transverzálnej myelitídy
• myelitída pri MR zobrazení typicky postihuje
miechu v kraniokaudálnom rozsahu
presahujúcom 3 vertebrálne segmenty, čo sa
označuje ako LETM (Longitudinally Extensive
Transverse Myelitis)
EPIDEMIOLÓGIA
Rasa, krajina
% z demyelinizačných ochorení CNS
Indoeurópska rasa
menej ako 1%
Japonsko
20-30%
Východná Ázia
48%
Afroameričania
16,8%
Indovia
23%
Slovensko
?
Cree, B.A., Neurology, 2004; Kira, Lancet, 2003; Das, 1998; Gangopadhyay, 1999
KLINICKÝ PRIEBEH
• Relaps – remitujúci priebeh – v 90%,
ženy:muži 5-11:1, priemerný vek pacienta pri
vzniku ochorenia - 39 rokov, priemerný
interval medzi 1. a 2. atakom je 12 mesiacov
• Monofázický priebeh (ON a TM simultánne,
alebo interval max 30 dní) – zriedkavý, obe
pohlavia sú postihnuté rovnako, priemerný
vek – 29 r.
Ghezzi, Journal of Neurology, 2004; O´Riordan, Journal of Neurology, 1996; Wingerchuk, 1999,
Collongues, Neuroilogy, 2010
GENETIKA
• obvykle sa manifestuje sporadicky, ale známe
sú aj prípady s familiárnym výskytom
• podľa výsledkov nedávnej štúdie Matiella a
spol. sa familiárna forma ochorenia vyskytuje
približne u 3% pacientov s dobre stanovenou
diagnózou NMO
Matiello, M., Neurology, 2010
Anti-AQP4/NMO-IgG protilátky
• NMO- variant SM, alebo samostatné ochorenie ?
• V roku 2004 V. Lennonová a kol. identifikovali metódou
nepriamej imunoflorescencie v sére pacientov s NMO
prítomnosť špecifických IgG protilátok , ktorých
cieľovým antigénom je aquaporínový receptor 4
(AQP4). Označujú sa ako anti-AQP4 alebo NMO-IgG
protilátky
• Asi 10-25% pacientov s NMO nemá v sére prítomné
špecifické NMO-IgG protilátky
• V SR nie je ich stanovenie dostupné, dostupné v ČR –
Ústí Nad Labem (Centrum imunologie a mikrobiologie)
Lennon, V., Lancet, 2004; Wingerchuk, Lancet, 2007
Obr 1 Negatívny výsledok vyšetrenia sérových protilátok proti AQP4 na
transfekovnej línii buniek, metóda nepriamej imunofluorescencie
Zdroj: Nytrová P., Neurologie pro praxi, 2010
Obr 2 Pozitívny výsledok vyšetrenia sérových protilátok proti AQP4 na
transfekovnej línii buniek, metóda nepriamej imunofluorescencie
Zdroj: Nytrová P., Neurologie pro praxi, 2010
Aquaporín 4
• cieľový antigén pre NMO-IgG autoprotilátky
• je jedným z hlavných vodných kanálov v CNS,
reguluje prestup vody cez bunkovú membránu,
• nachádza sa vo výbežkoch astrocytov, ktoré sú v
priamom kontakte s bazálnou laminou endotelu,
respektívne s piou mater
• vysoké koncentrácie AQP4 - v optických nervoch, v
sivej a bielej hmote miechy, v oblasti mozgového
kmeňa, čo z väčšej časti korešponduje s miestami
lézií pri neuromyelitis optica
Li, L., Neuroscience, 2009
Aquaporín 4
Patogenéza
• Viacero klinických štúdií potvrdzuje, že NMO-IgG protilátky sa
podieľajú na patogenéze NMO. Po naviazaní na AQP4 spustia
komplementovú kaskádu – endocytóza a degradácia AQP4. Ich
titre korelujú s aktivitou ochorenia, aj s dĺžkou miechových lézií
• Redukcia počtu molekúl glutamátového transportéra EAAT2 v
membráne astrocytov, ktorý je v tesnej blízkosti AQP4 a spolu s
ním podlieha endocytóze – glutamátová excitotoxicita
• Nedávne imunohistopatologické štúdie poukazujú na úlohu
autoreaktívych špecifických T- Ly v patogenéze NMO.
Predpokladá sa, že tieto bunky spúšťajú v CNS zápal a tým
pravdepodobne vytvárajú podmienky pre deštruktívne
pôsobenie NMO-IgG
• Patogenéza je vs komplexná – NMO-IgG +zvýšená priepustnosť
HEB + aktivácia komplementu + pôsobenie antigén špecifických
T-buniek
Weinshenker, B.G.,Annals of Neurology, 2006; Kalluri, 2011; Hinson, 2008
KLINICKÝ OBRAZ
• Optická neuritída
- môže vyskytovať vo forme unilaterálnej, ale charakteristickou
pre NMO je simultánna bilaterálna ON
- býva závažnejšia a zanecháva väčšie poškodenie ako ON pri
SM
• Transverzálna myelitída
- v T2 VO na MR má rozsah, ktorý presahuje kraniokaudálne tri
vertebrálne segmenty - LETM
- podľa lokalizácie myelitídy sú následnými klinickými prejavmi
paraparéza, kvadruparéza, poruchy ciltivosti, sfinkterová
dysfunkcia, pri postihnutí C miechy sú charakteristické
paroxyzmálne tonické spazmy trupu a končatín, Lhermittov
príznak a neurogénne respiračné zlyhávanie
KLINICKÝ OBRAZ
• Paroxyzmálne tonické spazmy (25% pacientov s NMO)
• Prejavy vyplývajúce z postihnutia mozgového kmeňa nausea, vomitus, singultus, vertigo, poruchy sluchu,
diplopia, slabosť tvárového svalstva, neuralgia n. V,
ptóza a nystagmus
• Dysfunkcia osi hypothalamus-hypofýza sa môže
prejaviť ako hypersomnia, hyponatrémia, hypotermia,
hypotyreóza a hyperprolaktinémia
• zmätenosť, náhle zmeny v úrovni vedomia, kortikálna
slepota, afázia a nálezy svedčiace pre syndróm
posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)
Kim, S.M., Archives of Neurology, 2012; Pittock, S.J., Archives of Neurology 2006
Prognóza
• Klinické ataky sa typicky vyvíjajú v priebehu dní a
sú ťažšie ako ataky pri SM, zotavenie z nich býva
obvykle neúplné a väčšina pacientov má
reziduálne postihnutie
• 50 % pacientov stratí počas prvých piatich rokov
choroby vízus minimálne na jednom oku alebo
nie sú schopní chôdze bez opory
• Päťročné prežívanie je u monofázickej formy 90%,
u relabujúcej 68% . K smrti dochádza najčastejšie
v dôsledku neurogénneho respiračného zlyhania
pri vysokých krčných léziách miechy
Wingerchuk, D.M., Neurology, 1999
DIAGNOSTIKA
Revidované Wingerchukove diagnostické kritériá
pre NMO z roku 2006
Revidované Wingerchukove diagnostické kritériá pre NMO z roku 2006
Absolútne kritériá
Optická neuritída
Transverzálna myelitída
Podporné kritériá
Normálny MR nález na mozgu alebo prítomnosť len nešpecifických lézií v bielej hmote
mozgu, ktoré nespĺňajú rádiologické kritériá pre SM
MR nález súvislej miechovej lézie s rozsahom viac ako 3 vertebrálne segmenty
Pozitívny nález NMO-IgG protilátok
Wingerchuk, D. M., Neurology, 2006
Medzinárodný panel
diagnostických kritérií pre NMO
Hlavné kritériá (všetky sú vyžadované, ale môžu byť oddelene, bez špecifikácie dĺžky intervalu)
-
Optická neuritída uni- alebo bilaterálna
-
Transverzálna myelitída, klinicky kompletná alebo inkompletná, asociovaná s hypersignálnym ložiskom v T2
VO obraze presahujúcim veľkosť minimálne troch vertebrálnych segmentov a hypointenzívne ložisko v T1
VO, keď sa objaví počas akútnej epizódy myelitídy
-
Neprítomnosť sarkoidózy, vaskulitídy, klinicky manifestného SLE alebo SS
Vedľajšie kritériá (aspoň jedno musí byť prítomné)
-
MR mozgu buď normálne, alebo môžu byť abnormality (nespĺňajúce Barkhofove kritériá), ktoré zahŕňajú:

nešpecifické ložiská v T2 VO obraze nespĺňajúce Barkhofove kritériá

lézie dorzálnej oblongáty pokračujúce alebo nepokračujúce na krčnú miechu

ložiská v hypotalame a/alebo v kmeni

lineárne periventrikulárne/v corpus callosum abnormality (ale nie ovoidné, nemajú konfiguráciu ako
Dawsonove prsty)
- Pozitívny test v sére či v CSL na NMO-IgG protilátky
Miller, D. H., Multiple Sclerosis, 2008
Obr.3 Ložisko zvýšenej intenzity signálu intramedullárne v
rozsahu od C2 po C6 v T2 VO.
Zdroj: Vaněčková, M. et al. Čes Radiologie, 2009
Obr. 4 MR miechy u pacientky s NMO : vľavo – T2 VO sagitálny
rez, vpravo T1 VO
Zdroj: internetová doména: http://www.sciencedirect.com
Obr. 5 MR mozgu u pacientov s NMO - FLAIR a T1 VO po podaní gadolínia
Zdroj: Kim, J.E., 2011. Dostupné na internete: http://www.sciencedirect.com/science/
Diagnostika
III. Cerebrospinálny likvor
• počas relapsu ochorenia vykazuje u 14-79% pacientov
pleocytózu (aj viac ako 50 Leu/ml), ktorá je obvykle zmiešaná tvorená Mo a Ly, niekedy dominujú Neu a Eoz
• hladina bielkovín v CSL je elevovaná u 46-75% pacientov
• oligoklonálne pásy v likvore bývajú detekovateľné cca u 25%
pacientov, ich prítomnosť môže ale pri opakovanom odbere
vymiznúť
• NMO-IgG v CSL u 68% NMOSD pacientov s NMO-IgG
séropozitivitou
• signifikantne vyššia hladina GFAP u NMO v porovnaní s SM,
ADEM, či spinálnym infarktom
• MRZ reakcia je negat.
Wingerchuk, Neurology, 1999 a 2008; O´Riordan, 1996 Sellner, 2010
Spektrum ochorení asociovaných s NMO
(NMOSD)
Neuromyelitis optica – spektrum ochorení
Neuromyelitis optica
Inkompletné/ parciálne formy neuromyelitis optica
 Izolovaná (monofázická) alebo rekurentná LETM
 Rekurentná optická neuritída s negatívnym MR mozgu
Ázijská optiko-spinálna sclerosis multiplex
ON alebo LETM asociovaná so systémovým autoimunitným ochorením
ON alebo LETM asociovaná s abnormálnym MR nálezom lézií typických pre NMO
v hypotalame alebo periependymálne v mozgovom kmeni
Wingerchuk, Lancet Neurology, 2007
Neuromyelitis optica a systémové
autoimunitné ochorenia
• Najčastejšie spojená so SLE, Sjögrenovým syndrómom,
autoimunitnou tyreoiditídou a myasténiou gravis
• DM I typ, primárna antifosfolipidová nefropatia,
perniciózna anémia, ulcerózna kolitída, celiakia, primárna
sklerotizujúca cholangoitída, reumatoidná artritída,
polymyozitída
• Častejšia je prítomnosť orgánovo nešpecifických
protilátok bez známok ďalšieho AI ochorenia, najčastejšie
sa detekujú antinukleárne protilátky (ANA), anti -SSA
(anti-Ro), anti-SSB protilátky (anti-La), anti-ds DNA, proti
nukleozómom, ACLA
Pittock, S. J., Archives of Neurology, 2008
Diferenciálna diagnostika LETM
Diferenciálna diagnostika LETM
LETM pri demyelinizačných ochoreniach (NMO, SM, ADEM)
LETM pri systémových autoimunitných ochoreniach (SLE, SS, Sklerodermia, APS)
LETM pri neurosarkoidóze, pri Behcetovej chrorobe
Infekčné, postinfekčné alebo postvakcinačné LETM (Vírusové, bakteriálne, parazitárne
a fungálne)
LETM pri malignitách (Intramedullárny primárny tumor, Intramedullárne MTS,
Paraneoplastická myelopatia)
Vaskulárne príčiny LETM (Ischémia miechy, AV malformácia)
Metabolické príčiny LETM (Deficit vitamínu B12, Deficit medi)
LETM pri rádioterapii (nádory hlavy, krku, pľúc a mediastína)
Kompresívne myelopatie (najčastejšie spondylogénne)
Idiopatická transverzálna myelitída
Kitley, J. L., Multiple Sclerosis Journal, 2012
Ochorenie
NMO
Sclerosis multiplex
ADEM
Vek
Medián – 39 rokov u
relabujúcej, 29 r. u
monofázickej formy
Monofázická 1:1, Relabujúca
5-11:1
Variabilne
Medián – 29 rokov, zriedkavo u
detí a starších ako 50 rokov
Najmä u detí, medián 5,7
rokov
2-3:1
1:1,2
Variabilne, niekedy spúšťač
ataku
Prevažne monosymptomatická
Typicky
Ľahká až stredne ťažká
Stredne ťažká až ťažká
90% RR, SP
10% PP
Sekundárna progresia bežná
Typicky monofázický
Pohlavie Ž:M
Recentná infekcia,
imunizácia
Klinická manifestácia
Intenzita ataku
Monosymptomatická, niekedy
súčasne myelitída+ ON
Stredne ťažká až ťažká
;
Polysymptomatická
Klinický priebeh
Viac ako 90% relabujúci
Menej ako 10% monofázický
Sekundárna progresia vzácna
CSL- elementy
Pleocytóza aj >50/ml –
zmiešaná, lymfocytárna
25%
V norme, alebo pleocytóza <
50/ml – lymfocytárna
85-90%
Pleocytóza >50/ml –
lymfocytárna
Neprítomná
Skôr menšie, mozgový kmeň,
okolie III a IV mozgovej
komory, hypothalamus,
Malé až stredné, typicky
ovoidné, dobre ohraničené
asymetrické, periventrikulárne
a juxtakortikálne, v T1 VO
možné vidieť “black holes”
Variabilné
Veľké, relatívne symetrické,
splývajúce, nemajú zreteľné
hranice
CSL-oligoklonálna skladba
MR mozog- lézie
MR mozog- Gd enhancement Charakteristicky nie je
prítomný
MR miechy
LETM, presahujúce viac ako 3
vertebrálne segmenty,
cntrálne uložené
Laboratórium - protilátky
NMO-IgG pozitivita v 56-73%
Krátke lézie, väčšinou
nepresahujú 2 vertebrálne
segmenty, uložené viac
periférne
Neexistujú špecifické protilátky
ochorenia
Áno, difúzne, alebo väčšina
lézií
Variabilné
U detí môžu byť pozitívne
anti- MOG protilátky
Wingerchuk, Current Tratment Options in Neurology, 2007
Diferenciálna diagnostika ON
Zápalové optické neuropatie
Diagnózy
Autoimunitná optická neuritída
Jednoduchá alebo recidivujúca izolovaná
ON
Chronická recidivujúca zápalová optická
neuropatia
Neuromyelitis optica
ADEM
Systémový lupus erytematosus
Sjogrenov syndróm
Sarkoidóza
APS
Behcetova choroba
Wegenerova granulomatóza
Arteritis gigantocelullaris
Postinfekčné a postvakcinačné
Neuroretinitis
Tolosa-Hunt syndróm
Ochorenia spojivového tkaniva a
vaskulitídy
Iné zápalové optické neuropatie
Diferenciálna diagnostika ON
Infekčné optické neuropatie
Lymeská borelióza
Syfilis
Tuberkulóza
Vírusová optická neuritída
Kompresívne optické neuropatie
Primárne tumory (meningeóm, glióm,
nádory hypofýzy)
Metastázy
Tyroidná oftalmopatia
Arteriálna aneuryzma
Sínusová mukokéla
Ischemické optické neuropatie
Predná ischemická optická neuropatia
(AION)
Zadná ischemická optická neuropatia
(PION)
Diabetická papillopatia
Toxické a nutrične podmienené optické
neuropatie
Deficit vitamnu B12
Tabaková-alkoholová amblyopia
Intoxikácia metanolom
Liekmi navodená
Hereditárne
Leberova hereditárna optická neuropatia
Očné príčiny
Kjerova autozomálne dominantná optická
atrofia
Posteriórna skleritída
Makulopatie a retinopatie
Glaukóm
Porucha zraku bez poškodenia optického nervu Amaurosis fugax
Trombóza vena centralis retinae, embólia a.
centralis retinae
Cievna mozgová príhoda vo vertebrobazilárnom
povodí
Susacov syndróm
Paraneoplastické optické neuropatie a
pseudotumor cerebri
Paraneoplatické poškodenie
Pseudotumor cerebri
Voss, E., Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2010
LIEČBA
I. Liečba akútneho ataku
• Metylprednisolón - 1000 mg MTPL denne iv po dobu
3-5 po sebe nasledujúcich dní, potom pokračovať v
liečbe perorálnym KS – Prednisonom
• Veľkooobjemová výmenná plazmaferéza - liečba
druhej línie u pacientov s ťažkými príznakmi, ktoré sa
nezlepšili, alebo dokonca progredovali napriek liečbe
vysokými dávkami kortikosteroidov, Klasická schéma –
5 výmenných plazmaferéz každý druhý deň
• Intravenózny immunoglobulín (IVIG) - o jeho využití
pri liečbe relapsov NMO je v literatúre iba málo správ a
jeho účinnosť je sporná
Sellner, J., European Journal of Neurology, 2010
LIEČBA
II. Preventívna liečba atakov
• Azatioprín - liečba 1. línie v prevencii atakov, 2,5-3
mg/kg/deň (EFNS 2010) v kombinácii s perorálnym
prednizolónom (1mg/kg/deň), dokiaľ nedosiahne
azatioprín svoj plný efekt
• Rituximab - chimérická monoklónová protilátka proti
antigénu CD20, použitie : u pacientov s veľmi závažným
priebehom ochorenia (časté a /alebo ťažké relapsy) a
ako alternatíva u pacientov s nedostatočne účinnou
preventívnou imunosupresívnou liečbou. NÚ : PML.
Doposiaľ nebol v literatúre publikovaný prípad PML v
súvislosti s liečbou rituximabom u NMO
Sellner, J., European Journal of Neurology, 2010
LIEČBA
II. Preventívna liečba atakov
Liečba druhej línie :
• Mycofenolát mofetil : ak prevent. Liečba prvej línie nie je účinná,
alebo ak AZA nie je tolerovaný, 1-3 g p.o. denne
• Mitoxantrón : 12mg/m2 iv 1x mesačne počas 6 mes., potom
12mg/m2 každé 3 mesiace počas 9 mesiacov
• Cyklofosfamid : 7-25 mg/kg iv 1x mesačne počas 6 mes
“Ostatné možné terapie” :
• Metotrexát
• Intermitentné podávanie IVIG a plazmaferézy
• Glatirameracetát : 2 kazuistiky s jeho dobrým efektom u NMO
Neúčinné :
• IFN beta
• Fingolimod
Sellner, J., European Journal of Neurology, 2010, Oh, J., 2012 , Bergamaschi, R., Journal of Neurology, 2003, Gartzen, K.,
Europ Jour of Neurology 2007
Perspektívne možnosti liečby
• Eculizumab - humanizovaná monoklónová IgG protilátka,
viaže sa na proteín C5 komplementu a inhibuje sformovanie
termináleho komplexu komplementovej kaskády C5b-9, tzv.
MAC
Aktuálne je ukončená štúdia so 14 pacientami s NMO na Mayo
Clinic – 12 v priebehu roka liečby bez ataku /present on 9th
Oct in Bostone ANA/
• autológna transplantácia hematopoetických kmeňových
buniek
• transplantácie pupočníkových mezenchymálnych
kmeňových buniek
• nonpatogénne rekombinantné monoklónové anti-AQP4
protilátky
Zdroje internetové domény: http://www.pslgroup.com/dg/264e1a.htm,
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00787722, http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0136424,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22271321
Záver
• NMO je závažné ochorenie so zlou prognózou a častejším
výskytom v ázijských krajinách
• výrazne nižší výskyt v našej populácii spôsobuje, že sa na
toto ochorenie nemyslí a pacient môže byť roky mylne
vedený pod diagnózou sclerosis multiplex
• Uvažovať nad touto možnosťou predovšetkým pri MR
náleze rozsiahleho intramedulárneho ložiska charakteru
LETM v mieche a klinických prejavoch myelitídy a
opakovaných ON.
• Včasná diagnostika ochorenia môže zásadným spôsobom
ovplyvniť prognózu pacienta
Ďakujem za pozornosť !