Transcript Hereditárna forma karcinómu prsníka Bella V., Zámečníková E. OÚsA Bratislava 12. senologické sympozium 26. 03.

Hereditárna forma
karcinómu prsníka
Bella V., Zámečníková E.
OÚsA Bratislava
12. senologické sympozium
26. 03. 2011, Praha
Etiológia
• Všetky vzniknuté karcinómy prsníka
sú výsledkom mnohých genetických
mutácií
• Diéta a životný štýl majú vplyv na
vývoj karcinómu
Genetické ochorenia
• Všeobecne
Pod geneticky podmienenými
ochoreniami rozumieme ochorenia,
ktoré sú spôsobené zmenou stavby
jednotlivých úsekov DNA (génov) alebo
väčších oblastí molekuly DNA
Hereditárny typ karcinómu
• Dedične podmienený zhubný nádor prsníkovej
žľazy. Zhubný nádor postihuje členov rodiny
autosomálne dominantným prenosom
• Vyskytuje sa asi v 5-10 %
zo všetkých
vzniknutých zhubných nádorov prsníkovej žľazy
• Riziko výskytu zhubného nádoru prsníkovej žľazy
u mužov prenášačov je asi 6 %
• Celoživotné riziko vzniku zhubného nádoru
prsníkovej žľazy pre ženy s geneticky pozitívnym
testom je asi 80% - 85%
Genetický typ ca mammae
• Vysoké riziko je hlavne:
•
•
•
•
Mnohopočetný výskyt v rodine
Výskyt v mladom veku
Bilaterálny výskyt
Výskyt u muža
Familiárny typ karcinómu
• Zhubný nádor prsníkovej žľazy s anamnestickým
výskytom zhubného nádoru prsníkovej žľazy v rodine
u jedného a viac príbuzných v prvej alebo druhej línii
príbuzenského vzťahu, ak nie sú splnené kritéria pre
genetický zhubný nádor prsníkovej žľazy.
• Vyskytuje sa do 10-25 % prípadov.
• Celoživotné riziko pre ženu s familiárnym typom
zhubného nádoru prsníkovej žľazy sa uvádza do
25 %.
• Čím je závažnejšia rodinná anamnéza,
tým je väčšia pravdepodobnosť nálezu
mutácie v týchto génoch.
• Zistenie patogénnej mutácie je
potvrdením dedičnosti
a umožňuje nám testovať ostatné
zdravé príbuzenstvo v rodine.
• Klinici si musia uvedomiť, že
negatívny výsledok testovania
génu BRCA u probantky v rodine
nie je vylúčením dedičnej
etiológie.
• Pri negatívnom genetickom vyšetrení a
rodinnom výskyte zhubného nádoru
prsníkovej žľazy by mala byť prísnejšia
dispenzarizácia osôb s rodinnou záťažou,
nakoľko aj pri genetickom vyšetrení môžu
vznikať falošne negatívne výsledky.
Mutácia pravdepodobne existuje, ale
v tomto prípade testom nebola zistená.
• Vzhľadom na to, že technológia
molekulárneho genetického vyšetrenia je
stále pomerne náročná a nákladná ,
nie je možné v prípade nenájdenia mutácií
v génoch BRCA 1 resp. BRCA 2 paušálne
vyšetriť iné predispozičné gény.
• U niektorých osôb s rodinným výskytom
zhubného nádoru prsníkovej žľazy zostáva
etiológia neobjasnená. V niektorých
prípadoch sa môže jednať o riziko
spôsobené mutáciou iného nepoznaného
predispozičného génu.
Neustále sa objavujú nové gény, ktoré
sa rôznymi mechanizmami podieľajú na
vývoji zhubného nádoru prsníkovej žľazy.
Indikácia
• Traja príbuzní s ca mammae a/alebo
ovária
• Dvaja s ca mammae a/alebo ovária, oba
pod 50 rokov
• Bilat. ca mammae alebo ovária
• Ca prsníka u muža
• Jedna s ca mammae do 35 rokov
10 ročné riziko vzniku
• BRCA 1
•
•
•
•
Pod 30rokov
Do 40
Do 50
Nad 50
54%
39
26
17
• BRCA 2
• Pod 40 rokov
• 41-50
• Nad 50
28%
19
10
Olson, SABCS 2009
• Hereditárne 1,5%
• Vertikálna RA + v 23%
• Horizontálna vetva RA + v 5%
• Bilateralita OR 2,1
Kontralaterálne riziko ca mammae
u žien s karcinómom prsníka s BRCA 1/2
• 423 žien s BRCA1 – 96 ca mammae
kontralaterálne
• 137 žien s BRCA2 – 21 ca mammae
kontralaterálne
• BRCA1 riziko
• BRCA2 riziko
5
14
13
10
34
22
15 rokov
39%
27%
Problematika hereditárneho ca
• Karcinómy prsníka hereditárneho typu sú často multifokálne,
bilaterálne a vznikajú v mladšom veku, asi o 10 - 15
rokov skôr ako u sporadického a familiárneho typu.
• Častá je aj koincidencia s inými malignitami, najčastejšie
s karcinómom vaječníka.
• U ženy s negatívnym výsledkom testu po indikácii genetického
testu sa nevylučuje výskyt rakoviny karcinómu na hereditárnom
podklade. Negatívny test môže znamenať, že:

žena nemá vrodenú dispozíciu,

mutácia existuje, ale testom nebola zistená,

mutácia génu BRCA 1 a BRCA 2 nie je, ale existuje mutácie
iného génu.
Primárna prevencia
Zníženie rizikových faktorov:
 Stravovacie návyky
 Gynekologická
 Chemoprevencia
 Ovarektómia
 Mastektómia
Možnosti prevencie vzniku karcinómu prsníka
u žien s dôkazom mutácie génu BRCA 1 a BRCA 2:
• Odporúča sa tzv. zdravý životný štýl: zvýšená
pravidelná telesná aktivita, obmedzenie tukovej
stravy, strava hlavne vo forme ovocia
a zeleniny, obmedzenie stresu, obmedzenie
príjmu alkoholu a nefajčenie. Ani pri dodržiavaní
zdravého životného štýlu nemá žiadna žena
zaručené, že predíde vzniku karcinómu prsníka,
je to len jedno z viacerých doporučení.
• Intenzifikácia dispenzarizácie - zahájenie
preventívnych vyšetrení v mladšom veku žien
a častejšie kontroly ako u bežnej populácie.
p.o. antikoncepia
• Hormonálna antikoncepcia
• Podávanie hormonálnej antikoncepcie
u žien s BRCA je veľmi diskutovanou
otázkou
• Môže u žien znížiť riziko vzniku
karcinómu vaječníka, ale zvýšiť riziko
vzniku karcinómu prsníka. Niektorí
autori odporúčajú podávanie
antikoncepcie len u mladých žien a len
po dobu do piatich rokov
•
Chirurgická profylaxia
Profylaktické chirurgické výkony –
• medzi profylaktické (preventívne)
výkony patrí profylaktická obojstranná
mastektómia
a
• profylaktická obojstranná salpingooophorektómia
Kontralaterálna profylaktická
mastektómia
• Kontralaterálna profylaktická mastektómia je
metódou voľby u žien po jednostrannej
mastektómii ipsilaterálneho karcinómu
prsníka a nositeliek mutácie génov určujúcich
vnímavosť voči karcinómu prsníka a ovaria,
BRCA 1 alebo BRCA 2. Vplyv na celkové
prežitie je pravdepodobne v prínose zníženia
špecifickej úmrtnosti na malignitu prsníka
u žien, ktoré sa podrobili kontralaterálnej
profylaktickej mastektómii
Profylaktická mastektómia
• Profylaktická bilaterálna mastektómia sa
vykonáva ako:
– modifikovaná mastektómia (redukcia incidencie o
99%)
– subkutánna mastektómia (redukcia incidencie o
90-95%)
– subkutánna mastektómia bradavku šetriaca
(redukcia incidencie okolo 90%) z hľadiska
onkológa nie je dostatočná – môže byť zdrojom
vzniku karcinómu
Profylaktická mastektómia
• Po bilaterálnej profylaktickej mastektómii nie
je 100% zníženie vzniku karcinómu prsníka ,
pretože chirurgický zákrok nie je schopný
odstrániť kompletne celú prsnú žľazu,
nakoľko má žľaza mnohé výbežky
a nepravidelnosti.
• Pri vykonaní profylaktických zákrokov je
možná rekonštrukcia prsníkov. Vykonáva sa
úmelou náhradou, alebo náhradou z iného
vlastného tkaniva.
Profylaktické chirurgické výkony
• Aj napriek medicínsky indukovaným
postupom a po podrobnom vysvetlení
prognózy ženy s pozitívnou mutáciou
BRCA je dôležité, aby rozhodnutie o ďalšom
postupe, bolo plne ponechané na samotnú
ženu
• Žena musí byť dostatočne informovaná
aj v rámci genetickej konzultácie a potom
nasleduje jej slobodné rozhodnutie
Psychologický prístup
•
•
•
•
•
•
Pri vyšetrení genetických testov je nutné brať dôraz na psychologický vplyv
pacientky ev. rodinných príslušníkov na čakanie a konečný výsledok testu.
Je nutné upozorniť osoby s pozitívnou mutáciou len o pravdepodobnosti
vzniku ochorenia a nie o istote. Nie všetky osoby s génovou mutáciou BRCA
musia ochorieť a naopak, negatívny test nie je zaručená istota neochorieť.
Osoby s pozitívnym testom žijú v obavách o svoju ako i budúcnosť svojich
rodinných príslušníkov. U zdravých a chorých osôb s mutáciami v génoch BRCA
1 a BRCA 2 sú často nutné psychosociálne intervencie rôznych foriem nielen pre
samotné osoby, ale aj pre rodinných príslušníkov. Dôležitý je individuálny prístup
ku každej osobe. Ak sa vykonajú psychosociálne intervencie kompetentne môže
sa dosiahnuť zlepšenie telesného stavu a zlepšenie imunitnej schopnosti
organizmu
Netreba zabúdať na stres. Mechanizmy stresu sa chápané ako zásadné faktory
vo vzťahu medzi chovaním a imunitnými funkciami organizmu. stres je reakcia
systému na vplyvy podmienené okolím, ktoré má tendenciu zaťažovať jeho
funkčnosť
U človeka nemusí stres nevyhnutne pochádzať z externých zdrojov, ale môže
byť taktiež živený materiálom z minulosti, ktorý sa v organizme uložil. Aj keď
stresové životné udalosti dokázateľne spôsobujú potlačenie imunitných funkcií je
vzťah medzi stresom a rakovinou stále ešte nejasný
Profylaktická bilaterálna mastektómia
• 60% žien s BRCA 1/2 vo Švédsku sa
podrobili s/bez rekonštrukciou
mastektómii
• 223 mastektómii bez príznaku ca
mammae počas 6,6 mean follow up
(predpokladaná incidencia 12 ca
prsníka)
• Vekový medián 40 rokov
• SABCA 2009
Obojstranné odstránenie
vaječníkov a vajcovodov
• znižuje nielen incidenciu karcinómu
vaječníka o 97-98 %
• zostávajúce 3% sú riziko pre
extraovariálny peritoneálny karcinóm
vaječníka, ktorý vznikne mimo vaječníka
v pobrušnici
• znižuje incidenciu ca prsníka o 50%
Genetický ca mammae
• Najvyššia mutácia 78% pri RA 2+
premenopauzálnych ca psníka alebo ovaria
• 53% prevalencia u RA s jedným ca prsníka alebo ca
ovaria pod 40rokov
• 34% prevalencia u bilat. ca prsníka pod 40rokov
• 9% prevalencia pri výskyte ca u muža
• 7% tri a viac RA postmenopauzálneho výskytu ca
prsníka
• Celková prevalencia 27%
• SABCS 2009
• Pri dnešnej identifikácii mutácie génov sa za najčastejšiu
mutáciu génu predpokladá BRCA 1 asi v 52%, BRCA 2 v 32%,
zvyšných 16% prislúcha ostatným génom.
• 80% žien s hereditárnou formou karcinómu prsníka je na
podklade mutácie v génoch BRCA 1 a BRCA2. BRCA
1(chromozóm 17q21) a BRCA 2 (13q12-13) boli identifikované
v rokoch 1994 resp. 1995. Gén BRCA 1 je tumor supresorový
gén, spoluzodpovedný za udržanie genómovej stability.
Defektná reparácia DNA je považovaná za kľúčový
mechanizmus k naštartovaniu procesu nádorovej transformácie
bunky. U žien s nosičstvom génovej mutácie BRCA 1 sa zvyšuje
celoživotné riziko vzniku karcinómu prsníka až na 85% a riziko
vzniku vaječníka 40-60%.
Profylaktická salpingo-oophorektómia
•
•
•
•
•
Po profylaktickej bilaterálnej salpingo-oophorektómii sa môžu
vyskytnúť fokusy karcinómu ovaria na peritoneu tzv. ovarian-like
karcinóm. (Zbytkové riziko pre extraovarálny peritoneálny karcinóm sa
udáva v 3%). Profylaktický výkon znižuje nielen incidenciu karcinómu
ovária o 97-98 %, ale i incidenciu karcinómu prsníka o 50%.
Ovariálna ablácia, ožiarením alebo hormonálna, sa ako
profylaktický výkon nevykonáva. Ako profylaktický výkon nie je ani
ligácia vajcovodov.
Po profylaktickom výkone je nutné zamerať pozornosť hlavne na
osteoporózu a symptómy vznikajúce na podklade deficitu ženských
hormónov.
Aj napriek medicínskym indukovaným postupom a po podrobnom
vysvetlení prognózy ženy s pozitívnou mutáciou BRCA je dôležité, aby
rozhodnutie o ďalšom postupe, bolo plne ponechané na samotnú ženu.
Žena musí byť dostatočne informovaná aj v rámci genetickej
konzultácie a potom nasleduje jej slobodné rozhodnutie.
Po oophorektómi
• BRCA1
• Pod 40 rokov 33% (bez 44)
• Nad 40
26 (bez 24)
•
•
•
•
BRCA2
Pod 40 rokov 21% (bez 29)
Nad 40 rokov 14% (bez 17)
SABCS 2009
Profylaktická hormonoterapia
• Tamoxifen
• Letrozol v III. Fáze (28%)
• SABCS 2010
Chemoprevencia
• Chemoprevencia
•
V rôznych štúdiách sa stále pátra po lieku, ktorý by znížil
incidenciu karcinómu prsníka. Pri prevencii vysoko rizikových
žien sa v USA niekedy odporúča liečba tamoxifenom
alebo raloxifenom.
• U žien s hereditárnym karcinómom prsníka sú skôr účinné
u nositeliek mutácií BRCA 2, menej účinné u nositeliek
mutácií BRCA 1. V súčasnosti prebiehajú štúdie aj s liekmi
skupiny selektívnych modulátorov estrogénových receptorov.
Dispenzarizácia
• U probantky s mutáciou génu začína program
komplexnej starostlivosti lekárov z mnohých odborov
- klinický onkológ, chirurg, plastický chirurg,
gynekológ, psychológ, rádiodiagnostik a lekári iných
zdravotníckych odborov. Hlavný koordinátor
starostlivosti o probanta je klinický onkológ spolu
s klinickým genetikom.
• Ženy s genetickou mutáciou musia byť
dispenzarizované v mamárnych centrách. U týchto
žien je nutné vypracovať systém starostlivosti o
osoby s genetickou záťažou karcinómu prsníka,
vypracovať plán starostlivosti o probanta, podrobne
im ho vysvetliť a v spolupráci s probantom realizovať
dohodnutý plán. Je nutné im zabezpečiť nielen
vyšetrenia prsníkov ale aj iných orgánov.
Dispenzarizácia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Odporúčaná dispenzarizácie u žien pri dôkaze mutácii BRCA1, BRCA2 je
v rôznych publikáciách mierne odlišná. Jedno z možných odporúčaní
je:
samovyšetrenie prsníkov 1x mesačne od 21. roku života
klinické vyšetrenie 2x ročne od 21. roku
ultrasonografia prsníkov 2x ročne od 21. roku
natívna mamografia 1x ročne od 30. roku života
magnetická rezonancia prsníkov 1x za rok od 21. roku
transvaginálna sonografia maternice a ovarií 1-2x ročne od 21. roku
vyšetrenie markeru Ca 125, CEA, CA 15-3 1x ročne od 21. roku
ultrasonografia abdomenu 1-2x ročne od 21. roku
hemokult 1x ročne od 45. roku
kolonoskopia 1x za 3 roky od 45. roku
kožné vyšetrenie 1x ročne od 21. roku (1).
Breast and Ovarian Surveillance
Service (BOSS) at Johns Hopkins
• n = 953, z nich 575 žien malo biopsiu prsníka. 66% z týchto
žien mali 2 až viac RA + ca prsníka a/alebo ovaria
• Výsledok: 58% non-proliferative, 27% proliferative nonatypical lesions, 15% AH
• Medián rokov v čase dg. bol signifikantne vyšší u žien s
proliferatívnym BBD (46,8 rokov ) ako non-proliferatívnym
(41,4 rokov) (p = 0.01).
• 27,3% malo biopsiu po 1.-4. roku od prvej biopsie
• 26,5% žien s BBD malo ca prsníka počas mediánu 6 rokov (
0- 31 rokov) po prvej biopsii
• Signifikantne vyššie riziko je u žien s AH a vznikom ca prsníka
(44%) ako u žien s non- proliferativnym ochorením (16.3%)
počas 10 rokov (p = 0.006)
• Záver: Riziko vzniku ca prsníka je vyššie a žien s AH a u
mladých žien v krátkom čase po biopsii
Súbor
• Onkologická prsníková ambulancia
• 1.1.2004 – 30.9.2008
• Ca mammae s RA+ 10,8% ( 9,1%)
• Zvýšený počet žien s mnohopočetnými ca
mammae v RA v 1. ale i druhej línii
Výsledky
•
•
•
•
•
•
•
Na vyšetrenie genetické 154 žien
Bez výsledku 65 žien
S výsledkom 99 žien
(43 žien s ca mammae)
(19 žien a RA+)
(37žien s RA BRCA pozit)
Počet odoslaných žien na Z tejto skupiny 99 žien bol
počet zistených mutácií BRCA u 18.
v jednotlivých skupinách.
resp. 5., resp. 17. Žien
Výsledky
• Z tejto skupiny 99 žien bol počet zistených mutácií
BRCA u
• 18 / 43 žien s ca mammae
• 5 / 19 žien a RA+
• 17 / 37 žien s RA BRCA pozit)
BRCA 1 a BRCA 2
• Výskyt
•
•
•
•
16 % a 9%
bilat. mammae a ovariá
mammae + ovárium
bilat. mammae
unilaterálny
55% a 0%
37% a 31%
16% a 9%
10% a 8%
BRCA pozit.
• U niektorých žien sme indikovali profylaktické výkony
(ovaria, prsník). Indikovaným výkonom sa podrobilo
15 žien
• Adnexektómia bola vykonaná u 10 žien
• Mastektómia u 5 žien
• Zaujímavé je, že profylaktických výkonov na prsníku
sa dožadovali skôr ženy v mladšom veku, u ktorých
boli tieto výkony v indikovaných prípadoch aj
vykonané, ako ženy staršej vekovej kategórie
Výsledky
•
•
•
•
Pri adnexektómii sa zistili dva karcinómy ovária
Pred plánovanou profylaktickou mastektómiou sa zistil
predoperačne jeden duktálny karcinóm in situ
Po odmietnutých profylaktických výkonoch na prsníkoch
sa diagnostikovali
dva novodiagnostikované karcinómy prsníka
dva kontralaterálne karcinómy prsníka
päť recidív karcinómu prsníka !!
Záver
• Ženy s rodinným výskytom karcinómu
prsníka je nutné aktívne vyhľadávať
v populácii a venovať im patričnú
pozornosť, odosielať ich
v indikovaných prípadoch na genetické
vyšetrenia, ženy prísne dispenzarizovať
a v prípade potvrdenej genetickej
mutácie vysvetlovať im výhody,ale i
nevýhody profylaktickej terapie !!!
Ďakujem za pozornosť