Transcript Co jsou neurosteroidy?

Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
(Aneb steroidy nejen pro svaly)
Vojtěch Kapras
ÚOCHB AV ČR
8. dubna 2011
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
_____________________________________
•
•
•
•
•
•
•
Historie
Co jsou neurosteroidy?
Kde je najdeme?
Co způsobují?
Jak toho využít?
Naše zkušenosti
Závěr
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
_____________________________________
•
•
•
•
•
•
•
Historie
Co jsou neurosteroidy?
Kde je najdeme?
Co způsobují?
Jak toho využít?
Naše zkušenosti
Závěr
Trocha Historie
_____________________________________
Hans Selye – „Otec stresu“
1941 – injekce progesteronu myším
- anestetické účinky
alfaxalon
alfadolon
Althesin, Saffan
Anestetikum - rychlý nástup, rychlé odeznění
Alergické reakce na nosné medium – vyřazen z klinické praxe
Selye H.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1941, 46, 116-121.
Trocha Historie
_____________________________________
Hans Selye – „Otec stresu“
1941 – injekce progesteronu myším
- anestetické účinky
1980’ – objev mechanismu účinku
neurosteroidů
Harrison N.L.,Simmonds M. A.: Brain Res. 1984, 323, 287-292.
Biosyntetické pochody
Corpechot C. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1981, 78, 4704-4707.
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
_____________________________________
•
•
•
•
•
•
•
Historie
Co jsou neurosteroidy?
Kde je najdeme?
Co způsobují?
Jak toho využít?
Naše zkušenosti
Závěr
Co jsou neurosteroidy?
_____________________________________
Klasické steroidy působí genomicky – projeví se v delším čase
(hodiny, dny)
Neurosteroidy působí na membránových receptorech – efekt
nastane okamžitě
Co jsou neurosteroidy a kde je najdeme?
_____________________________________
Steroidy mohou procházet hematoencefalickou bariérou a na
genové úrovni vyvolat změny nálady nebo chování. Účinky se
projeví relativně pomalu (během minut až hodin).
V mozku se de novo biosyntetizují steroidní deriváty, které působí
změny nálady nebo chování během milisekund neurosteroidy,
stejně mohou fungovat i některé steroidy z periferie a
syntetické deriváty – neuroaktivní steroidy
Co jsou neurosteroidy?
_____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
_____________________________________
•
•
•
•
•
•
•
Historie
Co jsou neurosteroidy?
Kde je najdeme?
Co způsobují?
Jak toho využít?
Naše zkušenosti
Závěr
Neurosteroidy – Co způsobují?
_____________________________________
Genomické účinky:
Ovlivnění vývoje nervové soustavy
Podpora myelinace nervů – progesteron
Neuroprotekce – progesteron a jeho 5α/β-metabolity
Syntéza neurotransmitterů a neuropeptidů
serotonin
beta endorfin
melatonin
thyroidní hormon
adrenalin
LRH
noradrenalin
prolaktin
dopamin……
insulin……
Neurosteroidy – Co způsobují?
_____________________________________
- Membránové působení
změna potenciálu buněčné membrány
je zprostředkováno receptory pro neurotransmitery
Glutamátové receptory
GABA
Glycin
GABA receptory
Sigma opioidní receptory
Glycinové receptory
Nikotinové acetylcholinové receptory…..
Glutamát
Neurosteroidy – Co způsobují?
_____________________________________
• Ovlivňují intenzitu předávání signálu mezi neurony
• Excitační versus inhibiční regulace
Neurosteroidy – Co způsobují?
_____________________________________
• GABA receptory
- Aktivace kyselinou γ-aminomáselnou
- Inhibiční iontový kanál
- Propustnost pro Cl- Složení podjednotek ovlivňuje
vlastnosti receptoru
- 3α-OH,5α i 5βredukované steroidy
pozitivně modulují odpověď
- Prodloužení doby otevření kanálu
allopregnanolon
pregnanolon
pregnenolon
- inhibitor
Neurosteroidy – Co způsobují?
_____________________________________
• GABA receptory
Některé neuropsychiatrické procesy s účastí neurosteroidů a GABAA
receptoru:
Anestezie
Stres
Působení ethanolu
Fluktuace v hladině
progesteronu
Změny chování a nálady
Suňol C. et al.: J. Med. Chem. 49: 2006, 3225–3234
Neurosteroidy – Co způsobují?
_____________________________________
• NMDA receptory
- Aktivace kyselinou glutamovou a
glycinem
- Excitační iontový kanál
- Propustnost pro Ca2+
- Složení podjednotek ovlivňuje
vlastnosti receptoru
- 3α/β-OH, 5β-redukované steroidní
sulfáty negativně modulují odpověď
- Snížení pravděpodobnosti otevření
kanálu
pregnanolon sulfát
- inhibitor
pregnanolon sulfát
- potenciátor
Neurosteroidy – Co způsobují?
_____________________________________
• NMDA receptory
+
•
•
•
LTP
Vývoj
Synaptický přenos
NMDA receptory
-
•
•
•
Zvýšená excitabilita
Poruchy kognitivních funkcí
Neurodegenerace (excitotoxicita)
Neurosteroidy – Co způsobují?
_____________________________________
• Glutamergní původ poruch
Výrazná neurodegenerace
- Alzheimerova choroba
- Důsledky mozkové příhody
- Parkinsonova choroba
- Traumatické poškození mozku
- Huntingtonova choroba
- Amyotrofická laterální skleróza
Schizofrenie
Deprese
Léková závislost
Změny chování a nálady
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
_____________________________________
•
•
•
•
•
•
•
Historie
Co jsou neurosteroidy?
Kde je najdeme?
Co způsobují?
Jak toho využít?
Naše zkušenosti
Závěr
Neuroaktivní steroidy - Jak je využít
_____________________________________
GABA neuroaktivní steroidy
- Alternativa k bezodiazepinům a bariturátům
- Prevence epilepsie
Ganaxolon – v klinickém testování
pro léčbu dětské epilepsie
- Anestézie
- Léčba lékových a jiných závislostí
Barbituráty, benzodiazepiny, alkohol
Neuroaktivní steroidy - Jak je využít
_____________________________________
NMDA neuroaktivní steroidy
-
-
Léčba následků traumatického poškození mozku a mozkové příhody
Progesteron ve 3. fázi klinických testů
Léčba kognitivních poruch
Terapie depresivních onemocnění
Schizofrenie
A jiné …
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
_____________________________________
•
•
•
•
•
•
•
Historie
Co jsou neurosteroidy?
Kde je najdeme?
Co způsobují?
Jak toho využít?
Naše zkušenosti
Závěr
Naše zkušenosti s Neuroaktivními steroidy
_____________________________________
NMDA
inhibitor PG
Aktivní alotetické vyhýbání se místu
(Active Allothetic Place Avoidance
- AAPA)
Naše zkušenosti s Neuroaktivními steroidy
_____________________________________
3α5β Pregnanolone glutamate tissue distribution
700
15min
600
Připravili jsme deuterované deriváty
pro sledování farmakokinetiky a
metabolismu
5 min
60min
500
brain (ng/whole brain)
30min
plasma i.p. (ng/ml)
45min
400
90min
liver (ng/whole liver)
45 min
kidney (ng/whole kidneys)
heart (ng/whole heart)
300
60 min
120min
200
90 min
30min
180min
120 min
100
180 min
5min15min
0
Plasma concentration after 1 mg/kg PG administration
1200
1000
800
plasma ng/ml
Zmíněný pregnanolon glutamát
půjde zřejmě do I. Fáze klinických
testů jako neuroprotektivum
plasma p.o.
plama i.v.
600
plasma i.p.
400
200
0
0
50
100
150
min
200
250
300
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
_____________________________________
•
•
•
•
•
•
•
Historie
Co jsou neurosteroidy?
Kde je najdeme?
Co způsobují?
Jak toho využít?
Naše zkušenosti
Závěr
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy
_____________________________________
Mozek je komplikovaný endokrinní
orgán
Činnost mozku je ovlivňována steroidy
Steroidy jsou často mediátory aktivity
jiných sloučenin
Nedávný výzkum snad v nejbližší době přinese
aplikace ve farmacii
Poděkování
_____________________________________
Team Medicinální Steroidy při UOCHB AV ČR
Hana Chodounská
Barbora Slavíková
Eva Šťastná
Alena Slavíčková
Fyziologický ústav AV ČR
Ladislav Vyklický
Karel Valeš
Lukáš Rambousek
Endokrinologický ústav
Martin Hill
Děkuji za pozornost