Akútne leukoencefalopatie – diferenciálna diagnostika

Lisá I., Neurologická klinika LF UK FNsP ak.L.Dérera Lisý Ľ., Neurologická klinika SZU NsP Ružinov

Leukoencefalopatia – definícia:

Leukoencefalopatia je postihnutie bielej hmoty mozgu bez postihnutia vyšších kortikálnych funkcií.

Klinický obraz je rôznorodý v závislosti od lokalizácie, rozsahu a stupňa postihnutia bielej hmoty.

Radiologickým vyšetrením / CT, NMR / zistíme patologické zmeny v bielej hmote mozgu / unifokálne, multifokálne alebo difúzne /

Príčiny akútnej leukoencefalopatie 1/ zápalové:

Idiopatické zápalové demyelinizačné ochorenia M. Behcet Hashimotova autoimúnna encefalopatia Neurosarkoidóza Iné / SLE, Sjogrenov syndróm /

2/ ischemicko-vaskulárne:

trombembolické / kardiálne, arteriálne, paradoxné/ vaskulopatie / Moya-Moya, retinokochleárna vaskulopatia, CADASIL, vaskulitídy systémové, primárne CNS angiopatie, vaskulitídy vyvolané liekmi, vaskulitídy asociované s infekciou/ venózne infarkty pri trombóze venóznych sínov

3/ Metabolicko- nutričné:

Mitochondriálna encefalomyopatia Deficit B12 vitamínu Centrálna pontínna myelinolýza Deficit kyseliny listovej Ketotická hyperglycinémia Akútna porfýria

4/ Infekcie:

Cerebritis/ absces Neuroborelióza Tuberkulóza Progresívna multifokálna leukoencefalopatia M. Whipple HIV - primárna infekcia - oportunistická infekcia Cysticerkóza SSPE a ostatné pomalé vírusové ochorenia Neurolues

5/ Postinfekčné a postvakcinačné 6/ Postradiačné po iradiácii kránia:

akútna reakcia včasná oneskorená neskorá reakcia

7/ Toxické:

cytostatiká immunosupresíva / cyklosporin, tacrolimus/ antimikrobiálne látky / amfotericin B, hexachlorophen/ nadužívané látky / toluen, ethanol, kokain, heroin, MDMA/ toxíny z prostredia / CO, olovo, arzén/ organické rozpúšťadlá / toluén, benzén, methanol../ kysličník dusnatý / spôs. ak. deficit vit. B12/

8/ Genetické:

Mitochondriálne encefalopatie CADASIL 9/ Onkologické : Neoplastické - gliomatosis cerebri - primárny lymfóm mozgu - intravaskulárny lymfóm /neoplastická angioendoteliomatóza/

10/ Rozličné:

Paraneoplastické -

limbická encefalitída - progresívna spasticita a demencia spojená s anti-amfifyzínovými protilátkami - kmeňová encefalitída Reverzibilná posteriórna leukoencefalopatia

NMR nálezy dvoch pacientov s CADASIL

Idiopatické zápalové demyelinizačné ochorenia

sclerosis multiplex

Fulminantné zápalové demyelinizačné syndrómy:

Marburgova varianta akútnej SM Balóova koncentrická skleróza Schilderova myelinoklastická difúzna skleróza Akútna disseminovaná encefalomyelitída Tumoriformné lézie pri SM Neuromyelitis optica / M. Devic / Klinicky sa prejavujú pod obrazom akútnej leukoencefalopatie.

Existencia prechodných foriem svedčí pre spoločné patogenetické mechanizmy u tejto skupiny ochorení.

Marburgova varianta SM

Charakteristika,klinický priebeh a prognóza:

rozsiahla supratentoriálna demyelinizácia bielej hmoty s rýchlou progresiou a monofázickým priebehom, končiaca smrťou do jedného roka v dôsledku sekundárnej kmeňovej lézie s bulbárnou paralýzou.

Patológia:

deštruktívne lézie s masívnou infiltráciou makrofágov, akútnou léziou axónov a nekrózou , disseminované malé lézie splývajú do rozsiahlych plakov v bielej hmote.

Malé ložiská remyelinizácie.

Patogenéza:

akútna forma SM associovaná s vrodenými fragilnými nezrelými formami myelin bázického proteínu

Dif dg:

Ťažko odlíšiteľná od ADEM len na základe klinického obrazu.

Balóova koncentrická skleróza

Charakteristika, klinický priebeh a prognóza Patológia: Patogenéza: :

akútna varianta SM s typickým jedinečným patologickým obrazom, fulminantný monofázický priebeh týždne až mesiace progredujúcej cerebrálnej symptomatológie s príznakmi ICH, epileptickými záchvatmi, kognitívnym deficitom, afáziou vedúci ku smrti do jedného roka od začiatku ochorenia v dôsledku cerebrálnej herniácie alebo pneumonie ložiská fokálnej nekrózy v BH mozgu s tvorbou cibuľovitých štruktúr v dôsledku striedania sa vrstiev demyelinizácie s vrstvami zachovaného myelínu nejasná, teórie o rôznych vývojových stupňoch demyelinizácie v koncentrických vrstvách lézií, resp. o striedaní sa vrstiev demyelinizácie a remyelinizácie prechodné formy medzi SM,M.Baló a Marburgovou formou SM

Myelinoklastická difúzna skleróza /m.Schilder/

Charakteristika, priebeh a prognóza:

záchvaty, psychoza a zn. ICH

Patológia :

zriedkavé progresívne demyelinizačné ochorenie začínajúce v detskom veku s bila terálnymi symetrickými hemisferálnymi demyelinizáciami väčšími než 3x2 cm, s atypickými klinickými prejavmi / afazia, demencia, homonymná hemianopia, epileptické demyelinizácia postihujúca rozsiahle oblasti periventrikulárnej BH s nekrozou tkaniva a dutinkami, postihnutie U vlákien a priľahlej vrstvy kortexu, patologicky ťažko odlíšiteľná od Marburgovej varianty SM

Dif dg:

vylúčiť hereditárne leukodystrofie hlavne adrenoleukodystrofiu

Perivenózne encefalomyelitídy

akútna disseminovaná encefalomyelitída / ADEM / postinfekčné encefalomyelitídy postvakcinačné encefalomyelitídy akútna hemoragická leukoencefalomyelitída / Hurst / Charakteristika, priebeh a prognóza:

monofázické ochorenie začínajúce 6 dní až 6 týždňov po expozícii antigénu / infekt, vakcinácia, podanie antiséra alebo niektorých liekov / . Postihuje rovnako obe pohlavia všetkých vekových kategórií. Klinický priebeh je rýchlo progresívny s vývojom fokálneho alebo multifokálneho neurologického deficitu po niekoľkodňovom nešpecifickom prodromálnom štádiu / cefalea, subfebrility, únava, myalgie/. Klinicky cefalea , teploty, cerebellárna a kmeňová sy, epileptické záchvaty myelopatia, optická neuritída. Porucha vedomia až do kómy je prognosticky zlým znakom quoad sanationem i vitam.

ADEM – pokračovanie

Mortalita 10-25%, inak po vyvrcholení v priebehu dní rýchla úprava u 80% pacientov ad integrum alebo len minimálne reziduum Popisované relapsy ADEM v priebehu nasledujúcich 18 mesiacov, kedy odlíšenie od SM ťažké Relaps typickej sy do 6 mesiacov od začiatku ochorenia je považovaný za relaps ADEM a nie SM /Kesserling a spol

. 1987/.

Patológia:

zápalové zmeny prevažne Virchow Robinových priestorov a symetrická perivenulárna demyelinizácia. U AHLE perivenózne hemorágie a edém mozgu.

Patogenéza:

ADEM považovaná za tranzientnú autoimunitnú odpoveď voči myelínu alebo iným autoantigénom mechanizmom molekulárnej mimikry alebo nešpecifickou aktiváciou autoreaktívnych T lymfocytov.

ADEM versus SM podobné a odlišné charakteristiky

Klinicky u ADEM ON bilaterálna, myelopatia kompletná s areflexiou, častejšie poruchy vyšších kortikálnych funkcií a epileptické záchvaty než u SM.

CSF: vyššia pleiocytóza bez zvýšenia IgG resp bez oligoklonálnej skladby u ADEM. Vymiznutie pôvodne prítomnej OCB svedčí proti SM a v prospech ADEM.

NMR nálezy veľmi podobné u ADEM i SM – súčasná prítomnosť ložísk s i bez enhancementu.

Tumoriformné lézie SM

Cerebrálna symptomatológia s cefaleou, záchvatmi, afáziou a poruchami vedomia.

NMR unifokálne alebo multifokálne po kontraste sa nafarbujúce lézie, expanzívne sa chovajúce s perifokálnym edémom. Na NMR ako rozlišovací znak je typický obraz tzv open-ring enhancement na hranici s bielou hmotou u demyelinizačných lézií. Diagnóza často možná až na základe biopsie.

Patologicky hypercelulárne ložiská s atypiou astrocytov s nukleárnymi inklúziami a mitózami. Diagnózu demyelinizačného procesu potvrdí množstvo infiltrujúcich makrofágov a relat ušetrenie axónov.

Neuromyelitis optica / M.Devic /

Charakteristika, priebeh a prognóza

Bilaterálna optická neuritída a závažná transverzálna myelitída v úzkej časovej nadväznosti vedúca ku slepote a paraplegii Varianta monofázická i relapsujúca.

Nízka pozitivita HLA-DR2 v porovnaní s SM V 50% infekcia v predchorobí / URI,chrípka, gastroenteritída, varicella a pľúcna TBC, event postvakcinačná.

Zriedkavý familiárny výskyt.

35% priebeh monofázický, 55% relapsujúci Výskyt od 1- 73 rokov Monofázický priebeh častejší u mladších, má lepšiu prognózu. relapsujúci má horšiu prognózu

Neuromyelitis optica / M.Devic /

Patológia:

Difúzny edém viacerých segmentov miechy s excesívnou infiltráciou makrofágov s demyelinizáciou a stratou axónov, s nekrózou bielej i sivej hmoty miechy s perivaskulárnym zápalom. Chronické lézie s gliozou, cystickou degeneráciou, tvorbou dutiniek a atrofiou miechy a optických nervov. Proliferácia stien krvných ciev so zhrubnutím a hyalinizáciou ich stienv nekrotických oblastiach miechy.Rovnaké postihnutie i optických nervov, chiazmy a mozgových hemisfér.

Patogeneza:

neznáma, varianta SM ? Atypický klinický obraz a priebeh, nálezy v CSF a NMR, vysoký výskyt autoprotilátok a nepriaznivý priebeh svedčí pre samostatnú klinickú jednotku s významnou účasťou B lymfocytov v patogeneze. Pripomína EAE vyvolanú aplikáciou Pr proti MOG

Toxické leukoencefalopatie príčiny

antineoplastické látky

metotrexát, karmustin,cisplatina, cytarabin, fluorouracil, levamisol, fludarabin, thiotepa, interleukin-2, interferon-alfa

immunosupresíva

cyklosporín, tacrolimus

antimikrobiálne látky

amfotericin B, hexachlorofen

zneužívané látky

toluén, etanol, kokain, 3,4-metyléndioxymetamfetamin /extasy/ heroin, psilocybin

environmentálne toxíny

kysličník uhoľnatý / CO/ arzén, chlorid uhličitý / CCL4/

postradiačná leukoencefalopatia

Klinicko- patologické koreláty rôznych stupňov toxickej leukoencefalopatie

Toxické leukoencefalopatie diagnostika

Anamnéza expozície toxickým látkam Neurologické a interné vyšetrenie

/príznaky cerebrálne, občas i cerebellárne a postihnutia periférnych nervov, hepatálne, kardiálne alebo hematologické/

Neuropsychologické vyšetrenie

zmeny svedčiace pre léziu bielej hmoty s relatívnym uchovaním kortikálnych funkcií / neprítomnosť fatických porúch/, poruchy koncentrácie, nepozornosť, poruchy retencie pamäti,deficit novopamäti, vizuálne-priestorová dysfunkcia, zmeny osobnosti a emočné poruchy / apatia, depresia a anxieta/

NMR nálezy

Hyperintenzitný signál bielej hmoty v T2 vážení, nové metodiky NMR / FLAIR, DWI,ADC,MRS

NMR nález pacienta s leukoencefalopatiou po intoxikácii CO

NMR nálezy u pacienta s leukoencefalopatiou liečeného imunosupresívami pre m. Crohn

Postradiačná leukoencefalopatia – 1 charakteristika a rizikové faktory

Incidiencia 5-24%

vzniká po radioterapii mozgových nádorov, ale i terapii nádorov susediacich orgánov / PND, nasofarynx, báza lebečná atď/

radiačná tolerancia normálneho tkaniva závisí od :

celkovej dávky radiácie / max, tolerovaná TD pre celý mozog 50 +-10Gy, časť mozgu 60+-10 Gy , 10 cm segment miechy 45-50 Gy,/ dávka jednej frakcie terapie/ deň / 1.8-2.0 Gy/ deň, u MTS 2.5 3.0 Gy/d/

ďalšie faktory zvyšujúce riziko LE:

veľký objem cieľového tkaniva, ožiarenie celého mozgu, sprievodné interné ochorenia / hypertenzia, diabetes, vaskulárne ochorenia,, súčasné použitie liekov toxických pre CNS, vek do 5 rokov/

Postradiačná leukoencefalopatia – 2 priebeh a klinický obraz 3 typy

Akútna: Včasná oneskorená:

predstavuje tranzientnú demyelinizáciu , iritabilita, strata chuti do jedla, dokonca exacerbácia s tumorom asociovaných príznakov, u detí somnolencia.

Obidva typy odoznejú spontánne

Neskorá:

dni až týždne po zahájení liečby 6 mesiacov až viac rokov po radioterapii irreverzibilná, dôsledkom poškodenia kapilárnych endoteliálnych bb a oligodendrocytov s následnou ischémiou a nekrózou bielej hmoty 1-6 mesiacov po ukončení liečby

klinicky klinicky

endokrinné dysfunkcie, neurokognitívna deteriorácia až demencia,kraniálne neuropatie / VIII,XII/ poruchy vízu, cerebellárna dysfunkcia / je zvýšená

Postradiačná nekróza – 3 patologia a patogeneza

Patologicky

dominujú v ložiskách postradiačnej LE vaskulárne abnormity a demyelinizácia

Patogeneza:

radiácia znižuje počet O-2A bb –prekurzorov oligodendrocytov s následnou demyelinizáciou v ložiskách - zvýšené mn. MMP –2 a MMP-9 ako i cytokínov / TNF – alfa, IL –6, a transforming growth factor- beta / s následným narušením extracelulárnej matrix a stratou integrity HEB s následným cerebrálnym edémom. hromadenie fibróznych proteínov okolo ciev s následnou hyalinizáciou ich stien a ischemickou demyelinizáciou

Postradiačná leukoencefalopatia – 4 diagnostika

potrebné odlíšenie najmä recidívy tumoru

NMR prejavy radiačnej nekrózy:

Gd sa nafarbujúca lézia s centrálnou oblasťou nekrózy / hypointenzitnou v T2 vážení / Lokalizácia v mieste pôvodného tumoru, ale i multifokálna resp. vo vzdialenej lokalizácii . S postupom času atrofia BH i kortexu. Fibrae arcuate sú relatívne rezistentné voči radiácii.

MRS: u postradiačnej LE dospelých MRS u recidívy tumoru: MRS u postradiačnej nekrózy:

: zvýšený pomer cholin/kreatín a pokles N –acetylaspartátu teoreticky zvýšenie cholínu a nezmenený NAA pokles cholinu i NAA

NMR nález u pacientky s postradiačnou leukoence falopatiou

Postradiačná leukoencefalopatia – 5 diagnostika

FDG PET :

U malígnch TU

zvýšené vychytávanie a metabolizmus glukozy v bb

U MTS a gliomov nižšieho gradingu

hypometabolizmus glukozy v porovnaní s normálnym kortexom /

možnosť falošne negatívnych výsledkov / Falošne pozitívne výsledky

pri zapojení reparačných mechanizmov u postradiačnej LE so zvýšením metabolizmu glukozy, alebo u epileptických fokusov a abscesov Senzitivita PET v dif dg postradiačnej LE a gliomu vyššieho gradingu 80 – 90 %, špecificita 50 – 90%

Syndrom posteriornej reverzibilnej leukoencefalopatie – 1

Charakteristika:

nedávno popísaný syndrom s predilekčným postihnutím BH mozgu prevažne P-O, event. so šírením do bazálnych ganglií, kmeňa a cerebella

Klinicky:

rýchle sa rozvíjajúci neurologický stav s cefaleou, nauzeou, vomitom, záchvatmi, poruchami vízu až kortikálnou amaurózou a poruchami vedomia často asociovaný s náhlym vzostupom TK u pacientov s eklampsiou, renálnym ochorením a hypertenzívnou encefalopatiou, liečených immunosupresívami alebo cytotoxickými liekmi

Syndrom posteriornej reverzibilnej leukoencefalopatie –2

Diagnostika NMR:

difúzny edém prevažne BH P-O občas BG, kmeň, cerebellum a F, najlepšie viditeľný v T2 W, DWI, ADC FLAIR.

Dif. Dg:

Top of basilaris syndrom Trombóza venóznych sínusov

Etiopatogenéza:

neznáma. Možné mechanizmy: 1/ náhly vzostup TK s narušením autoregulácie cerebrálnej cirkulácie, dilatáciou arteriol, otvorením tesných endoteliálnych spojení a následným vasogénnym cerebrálnym edémom 2/ vazospazmus v dôsledku náhleho vzostupu TK a následná ischémia mozgového tkaniva / hypoperfúzia na SPECT a Doppler USG a zn. vazospazmu na Ag/

NMR nález u syndromu posteriornej reverzibilnej leukoencefalopatie

CT nálezy u top of basilaris sy (a) a syndromu posteriornej reverzibilnej leukoencefalopatie (b) b a

Syndrom posteriornej reverzibilnej leukoencefalopatie – 3

3/ účinok cytotoxických liekov a immunosupresív: predpokladaný náhly edém axónov so zvýšením obsahu vody v BH event. narušenie integrity HEB v dôsledku priameho toxického vplyvu na stenu ciev

Syndrom posteriornej reverzibilnej leukoencefalopatie – 5

Terapia:

rýchla úprava TK vysadenie cytotoxických liekov a immunosupresív

Prognóza:

pri liečbe úprava ad integrum do 14 dní bez liečby trvalý ťažký neurologický deficit z poškodenia mozgového tkaniva

Záver: Akútne leukoencefalopatie predstavujú etiologicky rôznorodú skupinu ochorení bielej hmoty mozgu. Diferenciálna diagnostika je náročná. Opiera sa nielen o anamnézu, klinický obraz a zobrazovacie vyšetrenia / najmä NMR /, ale aj celý rad laboratórnych vyšetrení / biochemických, imunologických, genetických a histologických / .