Slide 1

Novinky v léčbě Parkinsonovy nemoci
Martin Bareš
I.neurologická klinika FN u sv. Anny Brno
Centrum pro abnormní pohyby a
parkinsonismus Brno


Slide 2

A) Definice a cíle léčby
1. Definice Parkinsonovy nemoci

Parkinsonova nemoc (PN) je chronické progresivní
onemocnění nervové soustavy.

Vzniká na podkladu degenerativního zániku neuronů
v pars compacta substantiae nigrae a v dalších
jádrech kmene mozkového, v jehož důsledku dochází
k nedostatku dopaminu a jiných neuromediátorů
v bazálních gangliích mozku.


Slide 3

1. Definice Parkinsonovy nemoci
 PN se projevuje charakteristickou poruchou hybnosti,
extrapyramidovým hypokineticko-rigidním (parkinsonským)
syndromem skládajícím se z hypokineze, rigidity, klidového
třesu a posturálních poruch.
 S progresí onemocnění mohou jako jeho další projevy
vznikat poruchy vegetativní, sensorické, afektivní a
kognitivní.


Slide 4

Pozdní stadium Parkinsonovy nemoci

(převzato z Růžička

et al., 2001)
začátek
neuronální

degenerace

léčba

nástup
příznaků

obsah
DA

práh symptomů
tíže
PN

presymptomatická
fáze PN (~4 r.)

kompensace
bez L-DOPA
(~1 r.)

fáze nediag.
příznaků (~2 r.)

hybné komplikace
(~5 r.)
kompensace L-DOPA
kognitivní a vegetativní
(„honeymoon period“)
dysfunkce
(~5 r.)


Slide 5

2. Cíle léčby Parkinsonovy nemoci
Ideálním cílem léčby je onemocnění vyléčit (kauzální
léčba) či alespoň zastavit nebo zpomalit přirozenou
progresi nemoci (neuroprotektivní, neurorestorativní
terapie).
Takovéto postupy nejsou v současnosti u PN
k dispozici.


Slide 6

2. Cíle léčby Parkinsonovy nemoci
 Proto je primárním cílem léčby PN co nejvýrazněji
zmírňovat příznaky onemocnění (symptomatická terapie).
 Zároveň by léčba měla minimalizovat vedlejší účinky
terapie, zejména pak tzv. pozdní hybné komplikace
(motorické fluktuace a dyskineze), vznikající na terénu
dopaminergní denervace a nefyziologické kolísavé
farmakologické stimulace.

 Sekundárním cílem léčby je tlumit motorické komplikace a
případné non-motorické projevy PN.


Slide 7

B) Přehled léčebných metod
1. Farmakoterapie
Do přehledu jsou zařazena farmaka, jejichž účinnost
v léčbě PN byla ověřována klinickými studiemi, výsledky
kterých byly hodnoceny z hlediska medicíny založené na
důkazech.
Levodopa (standardní forma)
Levodopa (se zpomaleným uvolňováním)
Agonisté dopaminu
Inhibitory katechol-O-metyltransferázy (COMT)
Antagonisté glutamátových receptorů
Inhibitory monoaminooxidázy typu B (MAO-B)
Anticholinergika


Slide 8

L-DOPA v terapii PN






Nejúčinnější lék v léčbě parkinsonských příznaků
L-3,4-dihydroxyfenylalanin
Používána od konce 60.-tých let
Relativně rychlý nástup účinku
Dobře tolerována, pokud nasazována pomalu a v menších
dávkách

Podávat současně s inhibitorem dopa-dekarboxylázy,
benserazidem (Madopar®) nebo karbidopou (Nakom,
Isicom, Sinemet).
a inhibitorem COMT (Stalevo®, Comtan®)


Slide 9

COMT inhibitory
COMT inhibice zpomaluje eliminaci levodopy, což vede ke
zvýšení účinku levodopy (jak farmakokinetickému tak i
klinickému) a její biologické dostupnosti
Entakapon (Comtan®) má farmakokinetický profil velmi
podobný levodopě
Entakapon je potentní, selektivní a reverzibilní, na periferii
aktivní COMT inhibitor
Tolcapon (Tasmar®) – centrální a periferní účinek


Slide 10

Dopaminergní agonisté
přímá stimulace receptorů striata
velmi účinná skupina léků (hned po L-DOPA)
pozdních komplikací terapie L-DOPA (dyskines)
výhodné podávání dopaminergních agonistů s dlouhým
poločasem
 působí delší, více fyziologickou stimulaci receptorů na
striatální úrovni- kontinuální dopaminergní stimulace
 Bromokriptin, pergolid (Permax®), pramipexol
(Mirapexin®), ropinirol (Requip®, Modutab®), bromocriptin
(Medocriptine, Parlodel, Serocryptin), dihydroergokriptin
(Almirid), cabergolin (Cabaser, Dostinex), tergurid
(Mysalfon), piribedil (Trivastal), rotigotin (Neupro)






Slide 11

Antagonisté NMDA receptorů
Teorie glutamátergní převahy

adamantanové sloučeniny působící jako antagonisté NMDA
receptorů.
Teorie: NMDA receptory leží ve striátu v těsné blízkosti
dopaminových receptorů třídy D2, a že jejich ovlivněním
může dojít k modulačnímu účinku na D2 receptorech.
 amantadin sulfát (PK-Merz®)
 amantadin hydrochlorid (Viregyt K)


Slide 12

MAO-B inhibitory
Potenciálně neuroprotektivní léčba:
Teorie oxidativního stresu a následné tvorby volných radikálů
v mozkové tkáni vlivem působení monoaminooxidázy B
(MAO-B).
„Ochrana“ neuronů - inhibitor MAO-B, selegilin.

Selegilin se metabolizuje na amfetamin a metafetamin:
při náhlém vysazení může dojít k rozvoji abstinenčních
příznaků.
Tyraminový efekt
Jumex, Apo-Seleg, Cognitiv
Rasagilin- Azilect®


Slide 13

Anticholinergika
Symptomatická léčba
Účinek: potlačení aktivity acetylcholinu v nerovnovážném
systému transmiterů v CNS.
Anticholinergní terapie byla první účinnou léčbou
Parkinsonovy nemoci.
 Biperiden (Akineton)
 Benztropin (Apo-benztropin)
 Procyklidin
 Trihexphenidyl
 Orfenadrin
 Dnes se od jejich podávání upouští


Slide 14

2. Neurochirurgická léčba
V současnosti je pouze předmětem
léčebných doporučení pro pozdní
komplikovaná stádia PN.


Slide 15

3. Ostatní postupy
Z klinické zkušenosti a z řady odborných sdělení vyplývá
význam podpůrných non-medikamentozních léčebných
postupů u PN (cvičení, fyzioterapie a cílená rehabilitace,
logopedická terapie poruch řeči a polykání, senzorická
stimulace a mechanické pomůcky pro ovlivňování
poruch chůze, apod.).
Pro většinu těchto postupů však chybí studie umožňující
zhodnotit jejich účinnost podle zásad medicíny založené
na důkazech.


Slide 16

Duodopa
 Nově se jeví slibným intrajejunální podávání L-DOPA ve
formě gelu (Duodopa).
 vyžaduje zavedení PEG (perkutánní gastrostomie)
 Přednosti:
 Nastavení vyrovnanější plasmatické hladiny L-DOPA
 Obchází GIT
 Nevýhody:
 Vysoká cena
 Invazivní postup


Slide 17

Indikace apomorfinových pump
 chronické subkutánní podávání agonisty dopaminových
receptorů Apo-Go, inj. (apomorfin hydrochlorid) pumpou u
pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí (PN).
 Terapie ovlivňuje základní příznaky PN a motorické
komplikace vyvolané farmakoterapií (pozdní hybné
komplikace).
 při výrazném funkčním omezení pacienta a při vyčerpání
jiných možností medikamentózní terapie.
 ultimum refugium terapie u pacientů, kteří nejsou
indikováni k DBS (viz kandidáti DBS níže).
 Lze indikovat i u pacientů s poruchou vstřebávání
perorálních dopaminergních přípravků.
 Lisurid- Lisparin®


Slide 18

Ropinirol tbl s prodlouženým
uvolňováním
Výhody
 Podávání 1x denně
 Dávkovací rozpětí do 24mg/den
 Rychlá a snadná titrace
 Srovnatelná účinnost s ropinirolem podávaným 3x denně
 Přiznivý farmakokinetický profil
 Známá aktivní složka
Omezení
 Non-ergotaminové dopaminergní vedlejší účinky
 Kontraindikován u významného postižení jater a ledvin

RQM/SLK/07/34228/1


Slide 19

Plasma concentration–time profile: ropinirole 24hour prolonged release versus ropinirole
immediate release
Dosing regimens:
ropinirole
24-hour prolonged
release, once daily
ropinirole
immediate release,
three times daily,
at
8-hourly intervals

7 am
RQM/SLK/07/34228/1

3 pm

11 pm


Slide 20

Plasma concentration–time profiles of ropinirole
24-hour prolonged release: fed and fasted states
Food effect

RQM/SLK/07/34228/1


Slide 21

EASE-PD Monotherapy:
Vedlejší účinky
Number (%) of patients
Ropinirole 24-hour
prolonged release
n=140

Ropinirole
immediate release
n=149

76 (54)

84 (56)

Nausea

27 (19)

30 (20)

Somnolence

16 (11)

22 (15)

Dizziness

9 (6)

9 (6)

Constipation

7 (5)

7 (5)

Dyspepsia

4 (3)

10 (7)

Fatigue

4 (3)

8 (5)

Serious AEs

3 (2)

3 (2)

Withdrawals due to AEs

7 (5)

9 (6)

Patients with at least one AE

RQM/SLK/07/34228/1


Slide 22

Pozdní komplikace Parkinsonovy nemocichirurgická léčba
Funkční stereotaktická operace:
chronická mozková stimulace (DBS)
radiofrekvenční termoléze
stereotaktická radiochirurgie pomocí gama nože
transplantace buněčné (embryonální) tkáně
Cílem stereotaktické operace mohou být:
talamus (ventrální intermediální a ventroposterolaterální
jádra talamu)
 pallidum (vnitřní část)
 subtalamické jádro









Slide 23

DBS- indikace
 Parkinsonova nemoc s pozdními motorickými
komplikacemi resistentními na dostupnou léčbu
(s výjimkou komplikací, které neodpovídají na
dopaminergní terapii)
 Dobrá odpovídavost na L-DOPA (pozitivní L-DOPA test –
pokles UPDRS (strandardizovaná škála pro vyšetření
hybnosti při PN) motorického skóre o 33 %.
 Nepřítomnost afektivní a/nebo kognitivní poruchy
 Věk do 70 let
 Normální nález na MR mozku


Slide 24

DBS- vylučující kritéria
 Neodpovídavost na léčbu L-DOPA
 Syndromy Parkinson plus (multisystémová atrofie,
progresivní supranukleární paralýza), postsynaptická
dopaminergní léze
 Závažné poruchy kognitivních funkcí, demence
 Deprese
 Dominantní pozdní hybné komplikace PN, které nereagují
na dopaminergní léčbu (poruchy chůze, řeči)
 Přítomnost závažného somatického onemocnění
 Zdravotní stav vylučující provedení operace v celkové
anestézii


Slide 25

Parkinsonova nemoc
 časná a správná diagnostika je klíčem ke správné a účinné
terapii i v pozdějších stadiích PN
 každý pacient s Parkinsonovou nemocí by měl být vyšetřen
a léčen
 cílem je zvýšení kvality života pacientů s Parkinsonovou
nemocí


Slide 26

Děkuji za pozornost!