Transcript Myasthenia gravis- prototyp neurologického autoimunitního

Neuroimunitní onemocnění
MUDr. Jiří Piťha
neurologická klinika
FNKV a 3. LF UK
Neuroimunologie
• hraniční obor, zabývající se vztahem mezi
nervovým a imunitním systémem za
fyziologických a patologických podmínek
• vzájemný vztah: společné receptory
produkce neuromediátorů, cytokinů,
inervace imunitních orgánů….
Klinické souvislosti
• psychoneuroimumunogie
• imunitní dysregulace při difusní cerebrální
lezi
• chronický únavový syndrom
• autoimunitní onemocnění
Autoimunitní onemocnění
a neurologická onemocnění
s imunitní účastí
• primární: roztroušená skleróza, myasthenia
gravis, zánětlivé polyneuropatie, zánětlivé
myopatie...
• sekundární: vaskulititdy, neurologické
projevy SLE, paraneoplastická
onemocnění...
Roztroušená skleróza
mozkomíšní (RS)
• chronické neurologické onemocnění
s autoimunitní účastí (autoimunitní zánět demyelinizace, leze oligodendrocytů
+ axonální leze)
• nejčastější invalidizující onemocnění z
neurologických příčin u mladších pacientů
• obrovský pokrok v poznání imunopatogeneze
a ověření účinků „DMD“ terapie
v kontrovaných studiích i v praxi
Epidemiologie RS
• nejobvyklejší začátek nemoci mezi 20-30
lety
• převaha žen k mužům cca 2:1
• prevalence v ČR cca 100/100 000 obyvatel
(ve skutečnosti nepochybně preval. vyšší)
• genetická dispozice
Perivaskulární zánět v CNS
Axonal Transection in
active MS lesions
SMI-32 (non-phosphorylated neurofilament) -demyelinated axons
and swellings
Trapp et al., NEJM 338, 278 (1998)
Patogeneze RS
Diagnostika -léze rozeseté v čase a prostoru
 klinický obraz
poruchy zraku, citlivosti, hybnosti,
sfinkterových funkcí, rovnováhy a koordinace,
kognitivních funkcí,
únava, deprese
 pomocné vyšetřovací metody
MRI
mozkomíšní mok
evokované potenciály
Časná diagnostika
Diagnostická kriteria
McDonald 2001
•
•
•
•
klin. diagnóza: min. 2 ataky, 2 leze
1 ataka, 2 klinické symptomy - podpora MR
2 ataky, 1 leze - podpora MR
snaha o včasnou dg. : CIS
Přirozený průběh onemocnění
• 90%: RR průběh (z toho 70% SP průběh)
• 10%: PP průběh
• rel. benigní x maligní průběh
MR mozku u RS
T2, diseminace lézí v mozku,
periventrikulárně a v bílé hmotě
Mozková atrofie u RS
Vyšetření likvoru
• průkaz intrathekální imunitní odpovědi
- nález oligoklonálních pásů (IEF)
- průkaz intrathekální produkce IgG
Evokované potenciály
• průkaz klinicky němých lezí
• VEP, BAEP, SEP, MEP
Terapie RS
• terapie akutního stavu - ataky
• dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného
průběhu choroby
• léčba chronické progrese, či maligního
průběhu onemocnění
• symptomatická terapie
Terapie akutní ataky
• dle mezinárodního konsensu: vysoké dávky
i.v. (p.o.) methylprednisolonu (3 - 5 gr),
následované pozvolným snižováním p.o.
prednisonu
• jiné druhy steroidů jen v případě
nesnášenlivosti či nedostupnosti MP
Dlouhodobá terapie k ovlivnění
přirozeného průběhu choroby
• cíl:
- snížení počtu relapsů (RR)
- prevence progrese onemocnění (EDSS)
• zahájení terapie co nejdříve
• léčba 1. volby: IFN-beta (1a nebo 1b nebo
glatiramer acetát (DMD) nebo IVIG
• léčba 2. volby IVIG
• léčba 3. volby: klasická imunosuprese
Interferon beta mechanizmus účinku
 snížení produkce IFN-gama, jeho snížení aktivace
makrofágů
 snížení exprese MHC II molekul  snížení prezentace Ag
 snížení exprese adhezivních molekul  snížení
lymfocytárního homingu
 snížení produkce TNF  zmenšení destrukce tkáně
myelinu
 snížení produkce NO  zmenšení destrukce tkáně
 zlepšení funkce supresorických buněk (nedostatečná u MS)
 antiproliferativní efekt (možná jeden z nejdůležitějších)
 stimulace produkce neurotrofních faktorů

Mechanizmus účinku
glatiramer acetátu
• switch na expanzi T2 buněk s produkcí „protizánětlivých
cytokinů“
• produkce BDGF
• navození anergie blokádou kostimulačních signálů
• účinek navozen později než-li u IF - beta
Glatiramer acetát
Tereapie refrakterních forem
• infuze s cyclofosfamidem
(Harvardské schéma)
• infuze s Mitoxantronem 12mg/m2, podávání
jednou měsíčně 6x, nebo po 3 měs.
kumulativní dávka 140mg
• Metotrexát, Cladribin...
• vysokodávkovaná imunoablace s podporou
hematopoetických buněk
Symptomatická terapie
• léčba spasmu (baclofen, tizanidin,
tetrazepam, botulotoxin)
• bolesti
• únavy (amantadin, modafinil, aerobní
tréning
• sfinkterovách a sexuálních poruch
• deprese (antidepresiva SSRI…)
• kognitivních poruch (kogntiva)
Myasthenia gravis
je autoimunitní onemocnění s produkcí
protilátek proti nikotinovému
acetylcholinovému receptoru na
postsynaptické membráně nervosvalové
ploténky s poruchou funkce a struktury
receptorů, což vede
k nadměrné
svalové slabosti a unavitelnosti
Struktura nervosvalové ploténky
Imunitně podmíněné poruchy
nervosvalového přenosu
Epidemiologie
• prevalence: 90-130/ 1 mil. obyvatel
(v ČR cca 1 200 - 1 300 pacientů)
• incidence: 7-10/ 1 mil. obyvatel/ rok
• asociace s thymomem cca u 15% pacientů
• převaha postižení mladších žen a starších
mužů
Experimentální autoimunitní
myasthenia gravis
(Patrick, Lindstrom, 1973)
• aplikace purifikovaného acetylcholinového
receptoru, derivovaného z elektrického
orgánu rejnoka spolu s adjuvans
experimentálnímu zvířeti
• blokáda nervosvalového přenosu s produkcí
protilátek, které pasivně přenesené na další
zvíře indukují chorobu
Acetylcholinový receptor
• transmembránový glykoprotein
• 5 podjednotek (a1, a2, b,d,e
- u fetálního typu místo e podjednotka g)
• MIR je na vrcholu extracelulární části mezi
dvěma alfa podjednotkami se sekvencí
aminokyselin v pozici 192 -193
Struktura acetylcholinového
receptoru
Porucha nervosvalového přenosu
u myasthenia gravis
• funkční blokáda vazby acetylcholinu na receptor
protilátkami
• degradace acetylcholinového receptoru vazbou
sousedních receptorů protilátkami (Fab)
• komplementem zprostředkovaná fokální lýza
• antigenem modulovaná lysozomální destrukce
• AChR deficience, alterace junkčních záhybů
Autoprotilátky
u myasthenia gravis
• jsou přítomné v 80 - 90% případů
• mají imunopatogenní význam (blokující,
vázající se, modulující)
• jejich hladina nekoreluje s tíží a závažností
onemocnění
Role T buněk v imunopatogenezi
myasthenia gravis
• produkce autoprotilátek je závislá na
T buňkách
• T buňky myastenických pacientů reagují na
acetylcholinový receptor
• z periferní krve nebo z thymu byly
izolovány AChR reaktivní CD4+
buněčné linie
Thymus u myasthenia gravis
• morfologické změny u mladších pacientů
(folikulární hyperplasie, germinální centra,
aktivované T a B buňky)
• exprese antigenních epitopů AChR
(zdroj:
myoidní buňky thymu)
• snížení Fas v lymfatických folikulech s
abnormální regulací přežívajících lymfocytů
• příznivý terapeutický efekt thymektomie
Schéma normálního a
hyperplastického thymu
Podskupiny myasthenia gravis
(Graves, De Baets, 1993)
I
II
III
------------------------------------------------------patologie thymu hyperplasie thymom atrofie
věk manifestace
do 40
30 - 40
nad 40
asociace s HLA B8, DR3
-B7, DR2
muži : ženy
1:3
1:1
2:1
---------------------------------------------------------------
Klinické varianty
• podle věku:
- transitorní neonatální
- juvenilní
- adultní
- vyššího věku
• podle klinické manifestace:
- fokální ( okulární, „limb girdle“)
- generalizovaná
Klinická charakteristika
• nadměrná svalová slabost u unavitelnost
akcentovaná po fyzické zátěži
• fluktuace svalové slabosti během
fyziologické činnosti i během klinického
vyšetření, cirkadiánní rytmus
• predilekce postižení svalstva
extraokulárního, faciofaryngeálního,
šíjového, pletencového (respiračního)
Okulární myasthenia gravis
Myastenická krize
• progrese onemocnění, provokující faktory
(infekce, operace, léky…)
• oslabení respiračních svalů
• subj. dechová tíseň, úzkost
• pokles MDV, saturace O2, laktát
• recionální terapeutické postupy
Diagnostika
• klinické vyšetření: testování predilekčně
postižených svalových skupin
• elektrodiagnostické vyšetření : repetitivní
stimulace (postaktivační facilitace,
exhausce), SF EMG
• vyšetření protilátek proti AChR ( RIA)
• CT, MRI mediastina - diagnostika thymomu
Repetitivní stimulace
Terapie
• symptomatická
- inhibitory acetylcholinesterázy
• tymektomie
• imunomodulační
- krátkodobá (myastenická krize, rychlá
destabilizace, navození klin. remise):
plazmaferéza, IVIG, puls steroidů
- dlouhodobá (k udržení klinické remise)
steroidy, imunosupresiva (aza, CyA…)
Zánětlivé polyneuropatie
• akutní : GBS
• chronické: CIDP, MMN, polyneuropatie
asociované s monoklonální gamapatií...
Zánětlivé myopatie
• polymyositis
Zánětlivé myopatie
• dermatomyositis
Zánětlivé myopatie
• Myositis s inkluzními tělísky
Paraneoplastické neurologické
syndromy
• postižení CNS (opsoclonus-myoclonus,
cerebellární atrofie…
• PNS (paraopl. polyneuropatie,
dysautonomie)
• nervosvalového převodu (LEMS)