Transcript PRADAXA_v_klinicke_praxi_PRAHA_Brno_2012_15

PRADAXA® V KLINICKÉ PRAXI
JAK NA TO ?
M. Táborský
Brno, 14. května 2012
1
Pradaxa® v klinické praxi - JAK NA TO
Marie, 75 let, 65 kg
FS diagnostikována před půl
rokem (paroxysmální perzistující )
Hypertenze, hypercholestrolemie
Stávající léčba
- warfarin 5 mg , telmisartan 80mg,
propafenon 2x300mg, simvastatin 20mg, občas NSAID
„Neukázněná“ - strava, INR kolísavé, kontroly obtěžující, nutná
častá úprava dávky, nyní si stěžuje na alopecii. CrCl 90ml/min.
Za 2 měsíce má podstoupit plánovanou cholecytektomii
Je vhodná k léčbě Pradaxou®, bude profitovat z léčby, jsou
lékové interakce, co v případě chirurgického zákroku……?
JAK NA TO?
Pradaxa®
Indikace léčby ve světle výsledků studie RE-LY
Příhody/ Warfarin incidence rok %
Srovnání vs warfarin a roční incidence %
Dabigatran 110 mg 2xd
Dabigatran 150 mg 2xd
CMP nebo SE / 1,71%
1,54 %
1,11%
Hemoragická CMP / 0,38%
0,12%
0,10%
Ischemická CMP / 1,14%
1,28%
0,86%
Invalidizující a smrtelná CMP / 1,01%
0,94%
0,66%
Úmrtí ze všech příčin / 4,13%
3,75%
3,64%
Infarkt myokardu / 0,64%
0,82%
0,81%
Čistý klinický přínos*/ 7,91%
7,34%
7,11%
Jakékoliv krvácení / 18,37%
14,74%
16,56%
Závažné krvácení / 3,57%
2,87%
3,32%
• Intrakraniální krvácení / 0,76%
0,23%
0,32%
• Život ohrožující krvácení / 1,85%
1,24%
1,49%
• Gastrointestinální krvácení / 1,07%
1,15%
noninferiorita,
Vyšší
superiorita, *CMP, SE, plicní embolie, IM, celkové úmrtí, závažné krvácení
Warfarin –průměr času v požadovaném terapeitickém rozmezí INR 2,0-3,0 (TTR)– 64,4%
Upraveno dle Vivek I.et al. J CARDIOVASC PHARMACOL THER published online 2 March 2012
účinnost
bezpečnost
1,57%
Pradaxa®
Indikace léčby ve světle Čs. doporučení pro FS
Doporučení pro prevenci tromboembolie dle rizikových
faktorů CHA2DS2-VASc stratifikace
Rizikové faktory
Doporučená antitrombotická léčba
Žádný rizikový faktor
Minimální riziko CMP/TE
Kyselina acetylsalicylová 75-325mg/den, nebo
žádná antitrombotická léčba
Preference: žádná antitrombotická léčba
Počet rizikových faktorů = 1
Střední riziko CMP/TE
Kyselina acetylsalicylová 75-325mg/den nebo
Warfarin (INR = 2,0-3,0 - optimální INR = 2,5),
případně Dabigatran 2x150 (2x110) mg /den*
Preference: Warfarin (případně nová
antitrombotika)
Počet rizikových faktorů > 1
Vysoké riziko CMP/TE
Warfarin (INR = 2,0-3,0 - optimální INR = 2,5),
případně Dabigatran 2x150 (2x110) mg /den*
Preference: Warfarin (případně nová
antitrombotika)
Čihák R. Doporučené postupy pro fibrilaci síní. Cor Vasa 2011;53(Suppl 1):27–52
Pradaxa®
Pacient indikovaný k léčbě
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých
pacientů s nevalvulární fibrilací síní s jedním nebo více následujícími
rizikovými faktory:
– cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo
systémová embolie v anamnéze
– EF LK < 40%
– symptomatické srdeční selhání třídy II či vyšší dle klasifikace NYHA
– věk  75 let
– věk  65 let spojený s jedním z následujících onemocnění: diabetes
mellitus, ischemická choroba srdeční nebo hypertenze
1. 8. 2011 indikace schválena EMA po 50 letech jako
1. perorální antikoagulans po warfarinu pro pacienty s FS
Pradaxa®
Jak dávkovat v běžné klinické praxi
Doporučená denní dávka: 150 mg 2x denně4
Pradaxa® 110 mg 2 x denně musí
– pacienti ≥80 let
– pacienti současně užívající verapamil4
Pradaxa® 110 mg 2 x denně zvážit u pacientů s
vysokým rizikem krvácení
1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157:805–810. 2. Stangier J et al. Br J Clin Pharm 2007; 64:292–303.
3. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008; 47:285–295. 4. SPC Pradaxa® tvrdé tobolky 110/150 mg, 04/2012. .
PRADAXA®
Doporučené dávkování
*Zahrnuje
•CMP/TIA/SE v anamnéze
•ejekční frakce levé komory < 40%
•symptomatické srdeční selhání tř. 2 či vyšší dle
NYHA
•věk  75 let
•věk  65 let spojený s jedním z následujících
onemocnění: diabetes mellitus, ICHS nebo
hypertenze
Pacient s FS a rizikovými
faktory CMP*
Zhodnocení funkce ledvin
CrCl <30 ml/min
tj . < 0,5ml/s
CrCl 30-50 ml/min
tj . 0,5-0,83 ml/s
Kontraindikace
Vysoké
riziko
krvácení
110
mg
2xd
CrCl >50 ml/min
tj. > 0,83 ml/s
Věk
<75 let
Věk
75-80 let
Verapamil
Věk
>80 let
Nízké riziko
TE a vysoké
riziko
krvácení
Doporučená dávka
Dávka ke zvážení
110
mg
2xd
Adaptováno z MV Huisman et al.Thromb Haemost 2012;107.5
150
mg
2xd
150
mg
2xd
110
mg
2xd
150
mg
2xd
110
mg
2xd
PRADAXA®
Doporučené dávkování
*Zahrnuje
•CMP/TIA/SE v anamnéze
•ejekční frakce levé komory < 40%
•symptomatické srdeční selhání tř. 2 či vyšší dle
NYHA
•věk  75 let
•věk  65 let spojený s jedním z následujících
onemocnění: diabetes mellitus, ICHS nebo
hypertenze
Pacient s FS a rizikovými
faktory CMP*
Věk
>80 let
Zhodnocení funkce ledvin
110
mg
2xd
CrCl <30 ml/min
tj. < 0,5ml/s
CrCl 30-50 ml/min
tj. 0,5-0,83 ml/s
Vysoké
riziko
krvácení
Kontraindikace
CrCl >50 ml/min
tj. > 0,83 ml/s
Věk
75-80 let
Věk
>80 let
Verapamil
Věk
<75 let
Nízké riziko
TE a vysoké
riziko
krvácení
Doporučená dávka
Dávka ke zvážení
150
mg
2xd
Adaptováno z MV Huisman et al.Thromb Haemost 2012;107.5
110
mg
2xd
110
mg
2xd
110
mg
2xd
150
mg
2xd
150
mg
2xd
PRADAXA® - JAK NA TO
Funkce ledvin – Co je důležité pro klinickou praxi
1. Z důvodu vyšší účinnosti doporučená dávka 150mg 2x denně
pro většinu pacientů
2. Dabigatran je KI u pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí (tj.
CrCl < 30 ml/min; tj. < 0,5ml/s)
3. Proto před zahájením léčby dabigatranem by měla být zhodnocena
funkce ledvin u všech pacientů k vyloučení KI
4. 110 mg 2x denně zvážit u pacientů CrCl 30 - 50 ml/min
(tj. 0,5 – 0,83 ml/s) a současně s vysokým rizikem krvácení
5. Během léčby posuzujeme renální funkce u každého nového
klinického stavu, u kterého se předpokládá snížená funkce ledvin
6. U pacientů >75 let a u pacientů s poruchou funkce ledvin by tato
měla být zhodnocena min. 1x ročně
Pradaxa® - JAK NA TO - klinické použití1-4
Přechod
Z warfarinu
ráno
R150
Stop
warfarin
INR < 2
START
večer
Pradaxa®
Z parenterální léčby (LMH)
Z kontinuální léčby
(heparin)
Dabigatran podat 0-2 h.
před časem, na který
připadá následující dávka
parenterální léčby
Dabigatran podat v době
přerušení podávání
kontinuální
antikoagulační léčby
Zdroj: SPC Pradaxa 04/2012
Pradaxa® - JAK NA TO - klinické použití1-4
Rychlý nástup účinku a předvídatelný antikoagulační
účinek1–3
• během 0,5-2 hod.
Pradaxa® zapomenutá dávka „pravidlo 6“
Čas před následující dávkou
> 6 hodin – užít zapomenutou dávku
< 6 hodin – dávku vynechat
1. Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009; 157:805–810. 2. Stangier J et al. Br J Clin Pharm 2007; 64:292–303. 3. Stangier J. Clin
Pharmacokinet 2008; 47:285–295. 4. SPC Pradaxa® tvrdé tobolky 110/150 mg, 8/2011.
Pradaxa® - lékové interakce a kontraindikace
Není metabolizace CYP450
Přípravek
Účinek na plazmat. Doporučení pro podávání
koncentraci
dabigatranu
Verapamil
↑ 20–150%
Podat nižší dávku - 110 mg 2x denně
Chinidin
↑ 50%
Pečlivé klinické sledování
Amiodaron
↑ 60%
Pečlivé klinické sledování
Klarithromycin
↑ 19%
Pečlivé klinické sledování
NSAID
↑ 50%
Pečlivé klinické sledování
Dronedaron
↑ 100%
Není doporučeno
Rifampicin
↓ 67%
Není doporučeno
Karbamazepin
↓ % není hlášeno
Není doporučeno
PPI, ranitidin
Možné současné podávaní
Dabigatran je kontraindikován u pacientů užívajících systémově
podávaný ketokonazol, itrakonazol, takrolimus a cyklosporin
Upraveno dle Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718; SPC Pradaxa 04/2012
Pradaxa® - JAK NA TO
Je třeba hodnotit antikoagulační účinek?
Pravidelná monitorace účinku není nutná!!!
Pouze ve specifických stavech a situacích vhodné
zhodnotit stav antikoagulace
Urgentní stavy – nutnost akutní operace, závažné krvácení,
předávkování, ischemická CMP vyžadující trombolýzu
Identifikace pacientů se zvýšeným rizikem krvácení
způsobeným nadměrnou expozicí vůči dabigatranu
Podezření nebo známá interakce s jinými léky
Renální selhání
Otázka compliance pacienta
Pradaxa® - JAK NA TO
Je třeba hodnotit antikoagulační účinek?
Co je třeba mít na paměti
Přímá souvislost mezi plazmatickou
koncentrací dabigatranu a
stupněm jeho antikoagulačního
účinku
Výsledky testů souvisí s plazmatickou koncentrací dabigatranu:
maximální a minimální hodnoty 1x nebo 2x denně v závislosti
na dávkování.
Pro hodnocení testů nutno znát čas užití poslední dávky
Odběr v době minimální koncentrace=před užitím léku
Pradaxa® - JAK NA TO
Monitorace účinku – VHODNÉ TESTY
Orientační test : aPTT
prodloužení > 80s /2-3 násobek vs norma při dávkování 2x150 mg
denně  zvýšené riziko krvácení
prodloužení na 1,5 násobek očekávaná antikoagulace
(2x150mg)
možno 1 x 2 ročně u stabilizovaného pacienta v rámci pravidelného
laboratorního screeningu, mnohem důležitější monitorace renálních
funkcí!!!
Specifický test: dilutovaný trombinový čas (Hemoclot®)
kvantitativní plazmatická koncentrace dabigatranu
známy hodnoty pro terapeutické rozmezí
je-li vyšší > 200 ng/ml  zvýšené riziko krvácení
Odběry ráno před podáním další dávky
Normální hodnoty aPTT a TT  není klinický významný účinek
Pradaxa® - JAK NA TO
Trombolýza u pacietů s akutní ischemickou CMP
Fibrinolytická léčba musí být zahájena během 4,5 hod. od vzniku
příznaků mozkové příhody a po vyloučení intrakraniálního krvácení
Pokud testy aPTT, dTT
(Hemoclot test) ECT, TT
nepřesahují horní hranice
referenčních hodnot, lze zvážit
užití fibrinolytik
aPTT = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; dTT – dilutiovaný trombinový čas, ECT = ekarinový čas;
TT = Trombinový čas;
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718; SPC Pradaxa 04/2012
Pradaxa® - JAK NA TO
Akutní chirurgický výkon
Léčbu dočasně přerušit
Pokud situace dovoluje výkon odložit alespoň o 12 hodin od
podání poslední dávky
Pokud výkon nemůže být odložen, může být zvýšené riziko
krvácení
– zvážit riziko krvácení proti naléhavosti výkonu
Koagulační testy mohou pomoci zhodnotit koagulační účinek
dabigatranu = riziko krvácení
– aPTT, TT – semikvantitativní, pokud v normě = není
klinicky významný účinek dabigatranu
– Hemoclot test – kvantitativní, stanovení plazmatické
koncentrace dabigatranu
Pradaxa® SPC 04/2012; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011;123:1436–50
Dabigatran a chirurgický/invazivní výkon
Riziko krvácení při operacích a invazivních výkonech
Vysoké riziko
Střední riziko
Nízké riziko
Neurochirurgické operace
Břišní operace
Stomatologické
výkony
Srdeční operace v
mimotělním oběhu
Urologické operace
Dermatologické
výkony
Resekce aneurysmatu
abdominální aorty
Torakotomie
Oční operace
Velké cévní rekonstrukční
operace (např. totální
endoprotézy kyčelního či
kolonního kloubu)
Plastická chirurgie
Velké ortopedické operace
Biopsie solidních orgánů
(např. jater, ledvin)
J. Hradec. Medical Tribune, Kapitoly z kardiologie 4/2009
Pradaxa® - JAK NA TO
Plánovaný chirurgický/invazivní výkon
Dočasné přerušení léčby dle renálních funkcí a závažnosti výkonu
Renální funkce
(CrCl ml/min; ml/s)
Běžné riziko
Vysoké riziko krvácení
nebo rozsáhlý výkon
≥80; ≥ 1,33
24 dny před
2 dny před
≥50 – <80; ≥0,83 –<1,33
1–2 dny před
2–3 dny před
2–3 dny před (>48 hod.)
4 dny před
≥30 - <50; ≥0,5 - <0,83
Případně zhodnotit účinek pomocí koagulačních testů - aPTT,Hemoclot
Z důvodu rychlého nástupu i odeznění účinku není pro většinu výkonů
nutná překlenovací léčba
Zahájení léčby po výkonu – co nejdříve jakmile je
dosaženo plné hemostatické funkce
CrCl = creatinine clearance
Pradaxa®: SPC, 04/2012; Hankey AG, Eikelboom JW. Circulation 2011;123:1436–50; Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012
Pradaxa® - JAK NA TO
Krvácení - Jak postupovat
Stejná opatření jako u pacientu léčených warfarinem
výjimkou podávání vitamínu K
Přerušit léčbu – kdy užita poslední dávka - koagulační
testy – aPTT, TT
Zjistit zdroj krvácení – chirurgická zástava
Náhrada krevních ztrát – hemodynamická podpora
Zachování diurézy
Celková hemostatika – krevní deriváty
Dialýza1,2
1. Pradaxa® SPC 04/2012. Boehringer Ingelheim. 2. van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;
nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn
Pradaxa® - JAK NA TO
Postup v případě krvácení
Pacient s krvácením léčený dabigatranem
Lehké
•
Odložit následující
dávku nebo dle
situace léčbu
přerušit
Střední/závažné
•
•
•
•
•
•
•
Symptomatická léčba
Mechanická komprese
Chirurgická zástava
Náhrada cirkulujícího
objemu a hemodynamická
podpora
Krevní transfúze
Perorální podání aktivního
uhlí (pokud byl přípravek
užit před < 2 h.)*
Hemodialýza
Život ohrožující
•
•
Zvážit podání
rFVIIa nebo PCC*
Filtrace přes
aktivní uhlí*
rFVIIa = rekombinantní aktivovaný faktor VII; PCC = prothrombin complex concentrates
*Doporučení založené na omezených klinických zkušenostech; není zkušenost s dobrovolníky či pacienty. van Ryn J et al. Thromb Haemost
2010;103:1116–27
Dec 2011
Pradaxa® od 1. května s ÚHRADOU!
E/ KAR, INT, NEU
Přípravek je hrazen v prevenci cévní mozkové příhody a systémové
embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní indikovaných k
antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu, tj.:
a) nemožnost pravidelných kontrol INR
b) nežádoucí účinky při léčbě warfarinem
c) nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2,0 - 3,0;
tzn. 2 ze 6 měření nejsou v uvedeném terapeutickém
rozmezí
d) rezistence na warfarin, tj. nutnost podávat denní dávku
více než 10 mg
a to
při dodržení terapeutické indikace dle souhrnu údajů o
přípravku
Výše úhrady: 70,- Kč/den (tj. 2100 Kč/měsíc)
Balení: 60 nebo 180 tbl.
Doplatek pro pacienta 110mg/60 tbl., 150 mg/60 tbl: 100,- Kč/měsíc (bez regulačního poplatku)
Pradaxa® - PROČ A JAK NA TO
PROČ?
1. perorální schválené antikoagulans, které prokázalo
vyšší účinnost a bezpečnost vs dobře kontrolovaný
warfarin1
Bez nutnosti monitorace – možnost ověřit účinek
Roční výskyt CMP/SE(%)
JAK NA TO
150 mg 2x denně pro většinu pacientů z důvodu vyšší
účinnosti v prevenci CMP*
110 mg 2x denně
-35%
− ≥ 80 let nebo užívání verapamilu
− zvážit u pacientů s rizikem krvácení
Indikovat správným pacientům
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139–1151. 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875–1876
* vs warfarin
25
PRADAXA®
Edukace pacienta
Porucha funkce ledvin
Plazmatická koncentrace(ng/mL)
250
CrCl >80 mL/min (n=6)
Dabigatran z 85% vylučován renálně
CrCl >50 ≤80 mL/min (n=6)
200
CrCl >30 ≤50 mL/min (n=6)
CrCl ≤30 mL/min (n=11)
150
Hemodialýza (n=6)
100
50
0
0
4
8
12
16
Čas (hodiny)
20
24
48
Expozice dabigatranem se zvyšuje s poruchou funkce ledvin a koreluje se závažností
poruchy funkce ledvin – zvyšuje se plazmatická koncentrace - účinek
Plazmatický poločas dabigatranu se prodlužuje při poruše funkce ledvin
Dabigatran může být částečně (62–68%) odstraněn z plasmy hemodialýzou
Stangier J. Clin Pharmacokinet 2010;49:259–68
96
ASA x Warfarin x Dabigatran:
Výskyt závažných komplikací
Fatální krvácení
Bez léčby
Intrakraniální krvácení
Bez léčby
Cévní mozkové
příhody
Bez léčby
Celková mortalita
Bez léčby
Počet příhod na 100 000 pacientů léčených/sledovaných 1 rok
Eikelboom JW: Accepted for publication in the Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2012doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04668.x
Dabigatran a chirurgický/invazivní výkon
Jak postupovat při plánovaném výkonu
Zhodnotit riziko krvácení daného výkonu
Zhodnotit renální funkce pacienta stanovením CrCl
Běžný výkon
Pacient s nízkým
rizikem krvácení
CrCl ≥ 50 ml/min. přerušit 1-2 dny před výkonem
CrCl < 50 ml/min. přerušit 2-3 dny před výkonem
Případně zhodnotit účinek pomocí koagulačních testů
- aPTT, Hemoclot
SPC Pradaxa 02/2012; Huisman et al. Thrombosis and Haemostasis 107.5/2012