Transcript Genetické patologické stavy

Genetické patologické stavy abnormální karyotypy
prof. Ing. Václav Řehout, CSc.
Určeno pro bakalářské a magisterské studijní obory
Zdravotně sociální, Pedagogické a Zemědělské fakulty
Genetické
patologické stavy
Všechny chorobné stavy způsobené
změnou (mutací) genetické informace
Genetické patologické stavy
Třídění
DLE HMOTNÉ PODSTATY
Monogenní
Chromozomové aberace
Multifaktoriální (polygenní)
DLE BUNĚČNÉ ÚROVNĚ
genetické poruchy somatických buněk
mitochondriální genetické choroby
Genetické patologické stavy
Frekvence výskytu
1/50 novorozenců má vrozenou poruchu
(genetické i negenetické etiologie)
1/100 má monogenní chorobu
1/200 nese chromozomální aberaci
Genetické patologické stavy
Frekvence výskytu
30% hospitalizovaných dětí v nemocnici je
z důvodu genetické choroby
33% prenatální úmrtnosti mají na svědomí
genetické choroby
30-45% úmrtnosti kojenců je podmíněno
geneticky
60% lidí je v průběhu života postihnuto
geneticky podmíněnou chorobou
Genetické patologické stavy
Monogenní choroby
vznikají mutací genů
jednoduchá mendelistická dědičnost s typem dědičnosti:
- recesivním
- dominantním
- pohlavně vázanou
asi 1% populace nese tento typ choroby
celkem asi 30 000 lokusů strukturálních genů
dosud popsáno asi 10 000 lokusů s výskytem patologických
alel tj. asi každý třetí gen je patologický ( v roce 1980 jich
bylo známo asi 2000)
teoretický předpoklad je mnohem vyšší
Genetické patologické stavy
Monogenní choroby - příklad
morfologické abnormality
Genetické patologické stavy
Monogenní choroby – třídění
podle typu dědičnosti
podle substrátu, jehož metabolismus ovlivňují,
proto také metabolické choroby
- vady metabolismu cukrů
- vady metabolismu lipidů
- vady metabolismu aminokyselin
- vady metabolismu bílkovin (enzymopatie,
hemoglobonopatie, atd.)
- vady metabolismu ostatních láek
Genetické patologické stavy
Schema metabolické poruchy
Normální gen
Defektní gen
Genový produkt
Defektní genový produkt
Normální koncentrace
gen. produktu
Změněná koncentrace
gen. produktu
Normální fenotyp
Genetická choroba
Genetické patologické stavy
Substrát - fenylalanin
Defekt genu pro produkci fenylalaninhydroxylázy
Neaktivní fenylalaninhydroxylázy
Hromadění fenylalaninu v krvi
(poškození nerv. systému, oligofrenie, ekzémy,
charakteristický zápach moče po myších atd.)
Genetické patologické stavy
Choroby podmíněné anomálií
chromozomů
Početní anomálie:
-např. trisomie ch. č. 21 Dawnův syndrom
Klinefelterův syndrom XXY muž
Turnerův syndrom
X 0 žena
Změněný fenotyp nositele anomálie
Genetické patologické stavy
Choroby podmíněné anomálií
chromozomů
Strukturální anomálie (chromozomové aberace):
Fenotyp velmi proměnlivý od charakteru aberace – na
jakém chromozomu, jak velký přesun, jak rozsáhlá delece
apod.
Genetické patologické stavy
Multifaktoriální (polygenní) choroby
Podmíněné větším počtem genů
-často za spoluúčasti prostředí
G+E=P
Např. krevní tlak, inteligence, psychické poruchy apod.
-bez spoluúčasti prostředí
Např. polydaktylie, vrozené vady srdce, arteroskleroza, aj.
KLINICKÉ APLIKACE GENETIKY - PŘEHLED
Předpokládaný rozsah genetické a enviromentální podmíněnosti chorob na
podkladě odhadů heritability.
100
70
Tuberkuloza
Schizofrenie
Astma
Atopický ekzem
Ischemická choroba srdeční
60
50
40
30
20
10
0
Arteroskleroza
Enviromentální
HERITABILITA (%)
80
Genetická
90
Albinismus, „levičáctví“, tvary nosu a uší, rozštěp rtu a patra
Vrozené srdeční vady
Plodnost (neplodnost)
Otravy, trauma, infekce
Žaludeční vřed
Obezita
Genetické patologické stavy
Genetické poruchy somatických buněk
(mutace v somatických buňkách)
Jsou příčinou:
-stárnutí, autoimunitních poruch, rakovinných procesů
Mitochondriální choroby
(mutace DNA v mitochondriích)
jsou příčinou:
-změny poruch nervového systému, svalů, ledvin, srdce,
růstu, aj.
typický pro ně je maternální typ dědičnosti
Abnormální karyotypy
VCA
Vrozené Chromozomální
Anomálie
Abnormální karyotypy
Diagnostika chromozomálních aberací
stanovení karyotypu a jeho vyhodnocení
indikováno tehdy, je-li podezření na genetickou chorobu:
- výskyt příslušného syndromu u daného jedince
- vysoký věk matky – nad 35 let
- poruchy gravidity
- opakované potraty
- genetická choroba, chromozomová aberace u rodičů
- v rodině se již narodilo dítě s chromozomální odchylkou
- v séru matky nález biochemických markerů (např. choriový
gonadotropin – HCG)
u nenarozených jedinců: amniocentéza nebo biopsie plodu
Mitoza – metafáze
Karyotyp člověka
Karyotyp trisomie 21
Abnormální karyotypy
Změny struktury, tvaru a počtu chromozomů
Podmiňují onemocnění označovaná obecně jako syndromy
Syndrom je soubor příznaků charakterizující určitou
chorobu
Abnormální karyotypy
Změny v počtu chromozomů
Polyploidie
- násobky celé sady chromozomů
- vznikají endomitózou (dělení chromozomů
bez rozdělení buňky
Aneuploidie
- změna počtu jednotlivých chromozomů
- vznikají poruchou mitózy (nondisjunkcí,
anafází lag)
Abnormální karyotypy
Změny struktury a tvaru chromozomů
(aberace)
Vznikají jako důsledek zlomů na chromozomech, vzniku
fragmentů a podle jejich charakteru a osudu se rozlišují jednotlivé
typy chromozomových aberací:
např. multiplikace – zmnožení
fragmentu – zmnožení genet. informace – zmnožení genového
produktu – nekoordinované množení buněk – zhoubný nádor
Intrachromozomální:
Interchromozomální: např. translokace – přesun, nikoliv
ztráta genet. informace – gen do jiného regulačního mechanismu
– patologický genový produkt
Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u
pacientky so xeroderma pigmentosum: dicentrické
chromozómy, acentrické fragmenty,
Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u
pacientky so xeroderma pigmentosum: -prstencovitý
chromozom
Chromozómové aberácie v mitózach z periférnej krvi u pacientky so
xeroderma pigmentosum: b-chromatínový zlom, v kratším raménku
chromozomu č. 1,
Abnormální karyotypy
Anomálie pohlavních chromozomů
Nese je 0,21 % novorozenců
0,14 % dívek
0,27 % chlapců
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Turnerův syndrom (monosomie X)
X
chybění jednoho ze dvou X chromozomů ženy
0,08/1000 porodů
- infertilita
- mentální retardace
- nízký vzrůst
- absence sekundárních pohlavních znaků
- degenerace ovarií
- aj.
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Turnerův syndrom (monosomie X)
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Supersamice (trisomie X)
XXX jeden chromozom X navíc u ženy
0,5/1000 porodů
- snížená inteligence
- často schizofrenie
- někdy neplodnost
- poruchy menstruace a klimakteria
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Klinefelterův syndrom
XXY jeden chromozom X navíc u muže
1,0/1000 porodů
- podobnost Downovu syndromu ale normální vzrůst
- mentální retardace
- infertilita
- eunuchoidní vzhled
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Klinefelterův syndrom
13-ročný pacient s
Klinefelterovým
syndrómom a
karyotypom
47XXY
Abnormální karyotypy
Typy anomálií a jejich frekvence v populaci
Supersamec (polysomie Y)
XYY jeden chromozom Y navíc u muže
0,8/1000 porodů
- nadprůměrná výška
- plodnost zachována
- agresivita
- zločinnost
Abnormální karyotypy
Početní zastoupení VCA u živě
narozených dětí
Monosomie
0,6 %
Trisomie
47,5 %
Strukturální přestavby
52,0 %
Z porovnání obou tabulek vyplývá že strukt. přestavby jsou jen
v nízkém procentu příčinou spontánních potratů.
Abnormální karyotypy
Frekvence nejčastějších trisomií
Na 1000 živě narozených dětí
Trisomie 21
1,2
Downův syndrom
Trisomie 18
0,2
Edwardsův syndrom
Trisomie 13
0,1
Patauův syndrom
(delece na 5. chr.
0,05
Syndrom kočičího křiku)
Abnormální karyotypy
Závislost VCA na věku matky
Počet na 1000 narozených dětí (otec v podstatě neovlivňuje)
u 20 letých matek
u 30 letých matek
u 36 letých matek
u 40 letých matek
u 45 letých matek
1
1,5
7
15
50
Abnormální karyotypy
Diagnostika chromozomálních aberací
stanovení karyotypu a jeho vyhodnocení
indikováno tehdy, je-li podezření na genetickou chorobu:
- výskyt příslušného syndromu u daného jedince
- vysoký věk matky – nad 35 let
- poruchy gravidity
- opakované potraty
- genetická choroba, chromozomová aberace u rodičů
- v rodině se již narodilo dítě s chromozomální odchylkou
- v séru matky nález biochemických markerů (např. choriový
gonadotropin – HCG)
u nenarozených jedinců: amniocentéza nebo biopsie plodu
Abnormální karyotypy
Početní zastoupení VCA ve spontánních
potratech
Monosomie
19 %
Trisomie
51 %
Triploidie
18 %
Teraploidie
6%
Strukturální přestavby
6%
Fenotypový projev chrom. aberací = špička ledovce
Teratogeneze a teratologie
Teratogeneze a teratologie
Teratogeneze a teratologie
Teratogeneze a teratologie
Teratogeneze a teratologie