Transcript Genetika

Lékařská genetika
Prim. MUDr. Vladimír Gregor
Oddělení lékařské genetiky
Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha
Katedra lékařské genetiky
Institut postgraduálního vzdělávání ve
zdravotnictví, Praha
Johann Gregor Mendel
1822 – 1884
kněz, opat kláštera augustiniánů v Brně
Mendelovy zákony
1865
Genetika
• Nauka o dědičnosti a proměnlivosti živých
organismů
• Dědičnost – přenos druhových vlastností z
generace na generaci
• Proměnlivost (variabilita) – vlastnosti
příslušníků téhož druhu se liší od ostatních
individuálními odchylkami
Úkoly lékařské genetiky
• 1. Stanovení diagnózy – a) u postižených
b) diagnostika presymptomatická
c) diagnostika prenatální
• 2. Stanovení prognózy – a) u dosud zdravých
b) u nenarozených
• 3. Možnosti prevence – a) primární
b) sekundární
• 4. Terapie – a) léčba příznaků choroby
b) genová terapie
Klasifikace genetických chorob:
• 1. chromozomální aberace
(numerické, strukturní)
• 2. monogenní (AD, AR, XR, XD)
• 3. mitochondriální
• 4. polygenní - multifaktoriální
Cytogenetika
• Chromozom – stužkovitý útvar tvořený
kyselinou deoxyribonukleovou - DNA
• Karyotyp – soubor chromozomů jádra
somatické buňky,
u člověka 46 chromozomů = 2n – diploidní
počet
v pohlavní buňce 23 chromozomů = n –
haploidní počet
Karyotyp
Muž 46,XY
Žena 46,XX
Chromozomální aberace
(abnormity)
A. Vrozené –
1. Numerické – odchylky počtu
a) polyploidie – změna celé sady (3n, 4n)
b) aneuploidie – např. trizomie – 2n+1
2. Strukturální – odchylky tvaru
a) jednoho chromozomu
b) více chromozomů – translokace
B. Získané – zlomy, chromatidové výměny,
dicentrické s prsténcové chromozomy
Chromozomální syndromy
Numerické –
• Downův syndrom
• Edwardsův syndrom
• Patauův syndrom
• Turnerův syndrom
• Klinefelterův syndrom
• Syndrom tří X
• Syndrom dvou Y
Strukturní –
• Cri du chat – syndrom kočičího křiku
Downův syndrom • Trizomie chromozomu 21 – 47,XX(XY),+21
• Fenotyp – mongoloidní facies
mentální retardace
krátké prsty
„opičí rýha“ na dlani
malá postava
vrozená srdeční vada ve 40 %
Edwardsův syndrom
• Trizomie chromozomu 18 – 47,XX(XY),+18
• Fenotyp – protažená okcipitální část lebky
nízko posazené boltce
abnormální překřížení prstů
těžká mentální retardace
často vrozená srdeční vada
pupeční kýla
malformace dalších orgánů
Patauův syndrom
• Trizomie chromozomu 13 – 47,XX(XY),+13
• Fenotyp – mikrocefalie
dysmorfické rysy obličeje
malformace uší
těžká mentální retardace
často vrozená srdeční vada
rozštěp rtu a patra
malformace dalších orgánů (CNS,
ledvin, pohlavních orgánů)
Turnerův syndrom
• Monozomie chromozomu X – 45,X
• Fenotyp – malý vzrůst
sterilita – degenerace ovarií
chybění sek. pohlavních znaků
často vrozená srdeční vada
pterygium colli
malformace ledvin
norm. inteligence
45,X – Turnerův sy
Syndrom XXX – superfemale
• Trizomie chromozomu X – 47,XXX
• Fenotyp – většinou vyšší postava
někdy poruchy učení
někdy pozdější menarché
někdy poruchy fertility
Často náhodný nález
Klinefelterův syndrom
• Trizomie pohl. chromozomů – 47,XXY
• Fenotyp – vyšší vzrůst
sterilita – atrofie testes
sek. pohlavní znaky někdy
ženského typu
někdy v pubertě gynekomastie
47,XXY- Klinefelterův sy
Syndrom XYY - supermale
• Trizomie pohl. chromozomů – 47,XYY
• Fenotyp – vyšší vzrůst
poruchy chování, učení
fertilita většinou normální,
někdy ale poruchy fertility
Strukturální aberace
• 1. jednoho chromozomu
- delece – ztráta části chromozomu
- duplikace – přítomnost kopií části
chromozomu
- inverze – přetočení části chromozomu o 180
st.
• 2. více chromozomů
- reciproké
- Robertsonské
Reciproká translokace 46,XY,t(2;18)
Reciproká translokace
der(2)
Normální
der(18)
Nositel
balancová
translokace
Chr.2
Parciální
trisomie
+
parciální
monosomie
Parciální
trisomie
+
parciální
monosimie
Chr.18
3:1
Robertsonská translokace
45,XX,t(13;14)
Robertsonská translokace
Chr.14
Chr.13
Chr.13
Normální
Nositel
balancová
translokace
Trisomie
chr.13
Monosomie
chr.13
Chr.14
Monosomie
chr.14
Trisomie
chr.14
Genetické poradenství
Cíl: prevence dědičných chorob
- presymptomatická diagnostika
-
prekoncepční péče
- genetické screeningové programy
- prenatální diagnostika
Genetické poradenství = proces komunikace
s rodinou, zaměřený na problémy výskytu nebo
rizika výskytu genetické choroby v rodině
Úkoly: stanovení diagnózy, prognózy pro
postiženého, rizik pro další členy rodiny,
event.možnosti léčby, prevence
Indikace:
• Známá nebo susp.dědičná choroba u
pacienta nebo v jeho rodině
• Vrozené vývojové vady
• Mentální retardace
• Vyšší věk matky, atypie biochemického
nebo ultrazvukového skreeningu u těhotné
• Familiární výskyt nebo časný nástup
nádorového onemocnění
• Opakované spontánní aborty
• Expozice teratogenu
• Příbuzenské sňatky
Primární a sekundární
prevence genetických chorob
Primární (prekoncepční) - zamezení
vzniku choroby
• omezení reprodukce
• prekoncepční péče - gynekologická
- suplementace
vitaminy
- úprava medikace
- ochrana před
mutageny
a teratogeny
Sekundární - prenatální diagnostika
– diagnostika již vzniklé choroby (vady)
Je zaměřená na:
Odhalování chromozomálních aberací
Diagnostiku postižení na úrovni genu
Odhalování vad diagnostikovatelných
ultrazvukem
Prenatální diagnostika
biochemický screening
ultrazvuk
cytogenetika a molekulární genetika
fetální terapie
Metody prenatální diagnostiky
Metody pro plod neinvazivní
Metody pro plod invazivní
Jiné:
Detekce fetálních buněk v mateřské krvi
Preimplantační genetická diagnostika
Metody prenatální diagnostiky
Metody pro plod neinvazivní:
• genetická konzultace
• ultrazvukové vyšetření
• biochemické vyšetření z krve matky
Metody prenatální diagnostiky
Metody pro plod invazivní:
• Amniocentéza
• Biopsie choria - CVS
• Kordocentéza – odběr krve z pupečníku
Screening a neinvazivní metody
v I. trimestru těhotenství
• biochemické vyšetření z krve matky:
PPAP-A ( pregnancy associated plasma protein
A)
volná podjednotka hCG
• ultrazvukové vyšetření
přítomnost plodového vejce a jeho morfologie
datace těhotenství, nuchální prosvětlení (NT),
nosní kost
NT- nuchální translucence
10.-14. týden
• 70% plodů s +21
• 75% plodů s +13, +18
• 60% plodů se srdeční vadou
Nuchální translucence
Screening a neinvazivní metody
ve II. trimestru těhotenství
biochemické vyšetření z krve matky:
Double test: AFP, hCG
Triple test: AFP, hCG, uE3
AFP – alfafetoprotein
hCG - lidský choriogonadotropin
uE3 - volný estriol
Double test: AFP, hCG
Triple test: AFP, hCG, uE3
AFP - VVV nekryté kůží, 45,X0
AFP  uE3 hCG riziko + 21
AFP  uE3  hCG riziko + 18
výpočet rizika:
biochemické hodnoty, gestační stáří,
věk matky, hmotnost matky
riziko 1 : 250 - invazivní vyšetření
Ultrazvukové vyšetření
Ultrazvukové vyšetření
detekce strukturálních defektů:
( anencefalus, hydrocefalus, spina
bifida,omfalokéla, gastroschíza, defekty
srdečního septa )
defekt jako součást syndromu
nepřímé UZ markery: množství plodové vody
hydrops plodu (+21, X)
atrézie duodena ( +21)
zkrácení femuru ( +21)
3D- ultrazvuk
Metody pro plod invazivní
1) odběr plodové vody- amniocentéza
(AMC)
amniové bb. - kůže, ústní dutina, moč.
měchýř
15. -18. týden standardně (riziko SA > 0,5%)
Indikace k amniocentéze
•
•
•
•
riziko screeningu 1:250 a vyšší
patologický nález na UZ
věk matky nad 35 (40) let
balancovaná chromozomální aberace
rodiče
• psychologická indikace
AMNIOCENTÉZA
Výhody AMC:
vysoká spolehlivost • vyšetření embryonálních buněk
• nízké riziko kontaminace
• vysoká úspěšnost kultivace
Nevýhody AMC:
doba dodání výsledku 14 dní
Vyšetření metodou metodou FISH
(Fluorescence in situ hybridization)
X, Y, 13, 18, 21
2) vyšetření buněk choriových klků – CVS
chorionic villus sampling
Výhody:
odběr 11. - 14. týden
Nevýhody:
vyšetření extraembryonální tkáně 
riziko diskrepance nálezu!
někdy nutnost ověření AMC, fetální krev
CVS a amniocentéza
3) vyšetření fetální krve - kordocentéza
odběr z pupečníku
riziko SA 2-5%
rychlý výsledek ( do 1 týdne )
Indikace:
pozdní záchyt defektu na UZ
ověření nejasného výsledku AMC
ověření patologického nález CVS
Prenatální diagnostika v ČR, 1994 - 2006
počet
1200
ukončené
neukončené
neznámo
1000
800
600
400
200
0
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006
rok
Prenatální diagnostika v ČR, 1994 - 2006
na 10 000 živě narozených
120
ukončené
100
neukončené
neznámo
80
60
40
20
0
1994
1995 1996
1997 1998
1999 2000 2001
2002 2003
2004 2005
2006
rok
2006
2006
2006
2006
ukončené
neukončené
neznámo
celkem
22
0
0
22
encefalokéla
11
1
0
11
hydrocefalus
23
3
0
25
spina bifida
37
0
0
37
jiné vady CNS
3
3
0
6
srdeční vady
52+37
35+6
0
87+43
rozštěp rtu/patra
4+10
21+1
0
25+11
ageneze
(hypoplázie)
ledvin
15
6
0
21
cystické ledviny
13
24
0
36
hydronefróza
7
37
0
44
jiné vady
močového traktu
9
0
0
9
Vrozené vady 1
anencefalie
2006
Vrozené vady 2
redukční deformity
končetin
2006
ukončené neukončené
2006
2006
neznámo
celkem
5
8
0
13
jiné vady končetin
2
15
0
17
osteochondrodysplázie
20
4
0
24
brániční kýla
7
5
0
12
omfalokéla
17+12
3+1
0
20+13
gastroschíza
15
3
0
18
hydrops fetalis
9
0
0
9
hygroma colli
5
0
0
5
mnohočetné vrozené
vady
9
2
0
11
chromosomální aberace
322
124
0
487
ostatní vrozené vady
46
41
0
93
Celkem
667
353
0
1020
Prenatální diagnostika v roce 2006
VV neurové soustavy
9%
ostatní VV
19%
VV oběhové
soustavy
8%
rozstěp rtu/patra
2%
VV močové soustavy
10%
brániční
hernie+rozštěp stěny
břišní
4%
chromosomální
aberace
43%
Ukončené+neukončené
VV svalové a kosterní
soustavy
5%
2006
2006
2006
2006
ukončené
neukončené
neznámo
celkem
164
7
0
171
Edwardsův syndrom
52
4
0
56
Patauův syndrom
19
0
0
19
jiné trisomie a derivované
chromosomy
18
7
0
25
marker chromosomy
2
9
triploidie a polyploidie
21
1
0
22
delece (částečné
monosomie)
8
4
0
12
balancované translokace
4
72
0
76
inverze chromosomů
0
9
0
9
Turnerův syndrom
27
7
0
34
syndrom XXX
3
6
0
9
Klinefelterův syndrom
11
10
0
21
syndrom XYY
1
3
0
4
jiné gonosomální aberace
1
8
0
9
322
124
41
487
Aberace
Downův syndrom
Celkem
11
Prenatální diagnostika chromozomálních
aberací v roce 2006
Klinefelterův
Syndrom XYY
syndrom
1%
4%
Syndrom XXX
2%
Jino
gonozom.aberace
2%
Turnerův syndrom
7%
Inverze
2%
Downův syndrom
36%
Balanc.translokace
16%
Delece
(část.monosomie)
2%
Polyploidie
5%
Marker chromozomy
2%
Ukončené +
neukončené
Jiné trisomie a
část.trisomie
5%
Edwardsův syndrom
12%
Patauův syndrom
4%