Transcript Multifaktoriálně, polygenně podmíněné znaky a choroby RNDr Z

Multifaktoriálně,
polygenně podmíněné
znaky a choroby
RNDr Z.Polívková
Přednáška č.424 – kurz: Dědičnost
Polygenní dědičnost



Polygenní = více genů malého účinku –
stejný a aditivní efekt
Multifaktoriální =
genetické a negenetické faktory-komplexní
dědičnost
Kvantitativní = znaky měřitelné
1. Normální znaky s plynulou proměnlivostí
rozložení podle Gaussovy
křivky normálního
rozložení četností
X = průměr
abnormalita = extrémní
varianta normálního rozsahu
výška,
inteligence,
talent
2. Izolované vrozené vady
Manifestace vady
nastává, dosáhne-li
suma polygennů
určitého prahu
rozštěp rtu, patra,
defekty neurální
trubice (spina bifida,
anencefalus), vrozené
srdeční vady, stenoza
pyloru
3. Běžné choroby dospělého věku
Zevní faktory – významný vliv – možnosti
prevence








hypertenze,
vředová choroba,
alergie,
ischemická choroba srdeční,
diabetes mellitus,
obezita,
schizofrenie,
bipolární duševní porucha
Schéma multifaktoriální dědičnosti
zevní faktory
práh polygenního systému
polygenní
systém
Práh polygenního systému –
(onemocnění se neprojeví, chybí-li
zevní faktory)
frekvence
Práh skutečného výskytu
Postižení
Celková hodnota dispozice (náchylnost)
(genet. + negenet. f.)
Úloha zevních faktorů:
Izolované vady – negenetické faktory se musí uplatnit
prenatálně v organogenezi (teratogeny)
choroby dospělého věku - negenetické faktory se uplatní
postnatálně
Poradenství :
1. Riziko postižení multifaktoriální chorobou závisí
na frekvenci choroby v populaci (riziko pro
příbuzné 1st.= √populační frekvence choroby)
2. Čím je příbuzný vzdálenější od probanda, tím je
jeho riziko menší
3. Postižení s vyšším stupněm závažnosti v rodině =
= vyšší riziko
4. Je-li více než jeden postižený v rodině = vyšší
riziko
5. Je-li výskyt vady v rodině u toho pohlaví, které
je v populaci méně často postižené, znamená to
vyšší riziko
6. Příbuzenské sňatky zvyšují riziko
Závislost rizika na pohlaví a rozsahu postižení
Kombinace faktorů
♂ unilaterální rozštěp – méně genetických faktorů a více zevních –
lepší efekt prevence
♀ bilaterální rozštěp – hodně genetických faktorů a méně zevních –
malý efekt prevence
Prevence před početím – do rizika 10% (kyselina listová aj.) –
prekoncepční péče
po početí – je-li vyšší riziko – ultrazvuk
Stav dítěte před a po
korekční operaci
Ke stanovení rizik v rodině: empirická rizika (zjištěná
v populaci rodin se stejnou chorobou)
Edwardsův vzorec: výpočet z populační frekvence
Riziko pro příbuzné 1.stupně postiženého
r = √relativní četnosti choroby v populaci
Př. Rozštěp rtu – frekvence 0,0016
Riziko pro příbuzné l st. = √ 0,0016 = 0,04 = 4%
Je-li jeden postižený v rodině (rodič), empirické riziko = 4,2%
Jsou-li oba postiženi r = 17%
Pro příbuzné 2st. r = 0,7%
Pro příbuzné 3st. r = 0,3%

Možnosti prevence –

ovlivnění faktorů zevního prostředí

Prekoncepční péče =

prevence vzniku polygenních vrozených vad

(podávání kyseliny listové, úprava zdravotního stavu,
životního stylu aj. opatření k odstranění možných
nepříznivých zevních faktorů)
Heritabilita
= stupeň genetické determinace znaku
Dvojčecí ( gemeliologická) metoda:
Gemini 1/80 porodů
MONOZYGOTNÍ (jednovaječná) geneticky identická
DIZYGOTNÍ (dvouvaječná)
znaky konkordantní (shodný znak u obou jedinců)
znaky diskordantní (znak má pouze jeden člen páru)
Heritabilita – výpočet z dvojčecích studií
H=
KMZ - KDZ
100 - KDZ
K = konkordance = shoda v %
H = 0 – 0.2
nízký podíl dědičnosti
H = 0.2 – 0.5
střední podíl dědičnosti
H = 0.5 – 1.0
vysoký podíl dědičnosti
Nízké H = větší možnost prevence
0
100%
Zevní f.
Genet.
100%
H=1
Monogenní
vady
0
H=0
vady způsobené
pouze zevními
faktory
Teratogeneza
Teratogeneza
Morfogenetické procesy




proliferace
distribuce a migrace
integrace
redukce
Morfogenetické systémy:
embryonální - orgán.soustavy, orgány
fetální - orgánové složky
perinatální - integrované systémy
(nervový, endokrinní, imunitní)
postnatální - krvetvorba, imunitní systém
Regulační mechanismy v morfogenezi:
vnitrobuněčné - regulace transkripce
mezibuněčné - kontakty buněč. membrám
mediátory působící na krátkou vzdálenost - cAMP
hormony - působí na delší vzdálenost
Vrozené vývojové vady - extinkce
16% oplozených vajíček se nerýhuje
15% se neimplantuje
27% ztráty během prvních týdnů těhotenství
1-2% novorozenců - vvv
VVV- příčiny:
20% vvv příčiny genetické (monogenní nebo
chrom. abnormalita)
10% - polygenní (genetické + prostředí)
10% viry
 5% léky, chemické látky
zevní příčiny, ale interakce s genotypem
5% metabolická dysbalance matky
1% radiace
50% vůbec neznáme příčinu - předpoklad interakce
a exogenních faktorů
genetických
Teratogeneza
embryotoxický efekt
 smrt
 malformace
 růstová retardace
 porucha funkce
Citlivost k teratogenům:
 genotyp matky + embrya
 druh teratogenu a dávka
 prostupnost placentou
 období, kdy teratogen působí
Kritická perioda:
období, kdy se daný morfogenet.systém vyvíjí
v terminačním bodě-kritická velikost
období, do kdy je možno vyvolat vvv
Sensitivní perioda teratogenu:
závisí na typu teratogenu a dávce
posunuje se s dávkou
Průnik kritické a sensitivní periody - vznik vvv
Teratogeny:
- obecně cytotoxické - působí na proliferaci
záleží na tom, co se právě vyvíjí
- specifické – receptorové
Vzrůst znečištění život. prostředí: frekvence
vad se nezvyšuje, ale mění se spektrum vad ubývá těžkých vad - potratí se
histogeneze
implantace
oplození
embryogeneze organogeneze
0 5- 6
dny
25
období embryonální
vše/nic
vznik velkých vad
funkční maturace
porod
60
29 týden
fetální
perinatální postnatální
menší vady
funkční vady (karcinogeneze)
Teratogeny:
Fyzikální: radiace (vyšetření radioizotopy)
hypertermie (horečka >39oC>2 dny, lázeň)
Chemické: léky, drogy
1. prokázané: vit. A a jeho analogy
cytostatika
warfarin
2. pravděpodobné : antiepileptika
lithium (psychofarmakum)
3. možné: hormonální preparáty
inhibitory enzymů
diazepam
salicyláty
drogy: alkohol, kokain, LSD, cigarety
Biologické:
1. viry: zarděnky, neštovice, chřipka, CMV
2. bakterie: Treponema pallidum – syfilis
3. parazité: Toxoplasma gondii (akutní infekce)
Plasmodium
Mateřské faktory:
1.výživa: jod, vápník, vitamin D, kys. listová, bílkovinná
podvýživa
2.choroby: diabetes mellitus, fenylketonurie,
hypo(hyper)thyreosa, hypoxie
Thompson &Thompson: Klinická genetika, 6.vyd.
Kap.15: Genetika onemocnění s komplexní dědičností
- nepokrývá plně rozsah tematu
+ doplnění informací z prezentace
http://dl1.cuni.cz/course/view.php?id=191
Biologické:
1. viry: zarděnky, neštovice, chřipka, CMV
2. bakterie: Treponema pallidum – syfilis
3. parazité: Toxoplasma gondii (akutní infekce)
Plasmodium
Mateřské faktory:
1.výživa: jod, vápník, vitamin D, kys. listová, bílkovinná
podvýživa
2.choroby: diabetes mellitus, fenylketonurie,
hypo(hyper)thyreosa, hypoxie