Transcript BSM
1
Existuje benígna sclerosis
multiplex?
Jarmila Szilasiová
Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP Košice
Sympózium praktickej neurológie, Tále, 13.apríl 2012
Sclerosis multiplex
• vysoká interindividuálna ako aj intraindividuálna variabilita
klinickej manifestácie
Benígna SM
Relaps-remitujúca SM
Sekundárne progresívna SM
Primárne progresívna SM
čas
2
Benígna forma sclerosis multiplex (BSM)
3
• Viacero definícií BSM
• BSM- po viac ako 15 rokoch od prvých symptómov je stupeň
funkčného zneschopnenia v stupnici EDSS≤3,0 (Lublin et al,Neurology1996)
• pacient má minimálne alebo ľahké funkčné postihnutie, stále je
schopný chôdze bez obmedzenia
• Výlučne klinické retrospektívne zhodnotenie stavu pacienta
• 2 aspekty hodnotenia: 1. priebeh ochorenia v určitom čase
2. stupeň zneschopnenia - EDSS
(Kurtzke, Neurology1983)
4
• Prevalencia BSM 6-64%, priemerne 23%
• Rozdielne chápanie tejto formy
Odlišné metódy výskumu
• Aj u BSM dochádza ku konverzii do ťažkého stupňa
zneschopnenia a progredujúcej atrofie mozgu a
miechy
(Gauthier et al, ArchNeurol 2009; Ramsaransing , DeKeyser. ActaNeurolScand 2006)
5
1. Existuje vôbec benígna forma sclerosis multiplex?
2. Aká je skutočná prevalencia BSM?
3. Máme spoľahlivé biomarkery a MR charakteristiky
BSM?
4. Zostáva benígny priebeh z dlhodobého hľadiska
stále benígny?
5. Máme liečiť BSM preparátmi DMT?
Magnetická rezonancia mozgu a miechy u BSM
6
• MR mozgu a miechy u BSM a non-BSM fenotypy - kontroverzné
nálezy
• „The European Network Magnetic Resonance in MS“
• Workshop expertov na MRI kriticky zhodnotil nálezy štúdií
hodnotiacich MRI u pacientov s BMS
• Pokus o novú charakteristiku BSM z pohľadu MR
1. fokálne poškodenie tkaniva
2. celková strata tkaniva a rozsah atrofie mozgu
3. charakter „štrukturálneho postihnutia“ tkaniva v lézii i difúzne
4. kortikálna reorganizácia
(Rovaris, Barkhof, et al. Neurology 2009)
1. Fokálne poškodenie tkaniva u BSM
7
• Paradoxy:
1. BSM - priemerný počet T2 a T1 lézií podobný RRSM a SPSM
(Filippi et al.,Neurology 1999)
2. BSM s väčším celkovým objemom T2 lézií majú narastajúce
riziko klinického zhoršovania v neskoršom priebehu choroby
(Filippi et al.,JNeurolSci 1996)
3. Veľká interindividuálna variabilita v objeme T2 lézií
(Pittock et al.,JNeurol 2007)
1. Fokálne poškodenie tkaniva u BSM
• Paradox: klinicky benígna SM vs rozsah zmien na MR mozgu
BSM
SPSM
A- BSM, B - SPSM. Axiálne FLAIR sekvencie MR mozgu, Podobná distribúcia a počet lézií BH ako i atrofie.
(Upravené podľa: Strasser-Fuchs S, et al. Clinically benign multiple sclerosis despite large T2 lesion load: can we
explain this paradox? Mult Scler 2008;14:205–211.)
8
1. Fokálne poškodenie tkaniva u BSM
9
• Aktivita lézií u BSM
• 3-násobná dávka Gd – aktívne lézie boli u 50% BSM ► prítomný
mierny až stredný stupeň zápalu v makroskopických léziách
(Filippi, JNNP 1996)
• BSM – nižší podiel aktívnych lézií ako u RRMS
(Filippi, Brain 1998; Silver, JNeurol 2001)
• BSM – nižšia frekvencia prechodu Gd+ do T1 hypoint. lézií než
u SPMS
(Minneboo, Neurology 2005)
2. Celkové straty tkaniva, miera atrofie mozgu
• Miera globálnej atrofie mozgu u BSM a SPSM je rovnaká
(Thompson, BMJ 1990; Brass, CanJNeurolSci 2004)
10
2. Celkové straty tkaniva, miera atrofie mozgu
• Atrofia v klinicky dôležitých regiónoch mozgu:
• Hrá dôležitú úlohu v diferenciácii BSM a non-benígnych SM
(Ceccarelli,Neuroimage 2008; Fisher, AnnNeurol 2008)
• SPSM oproti BSM väčšia atrofia sivej hmoty a CB tkaniva
(Mesaros, Arch Neurol 2008; Fisniku, AnnNeurol 2008)
• SPSM má väčšiu atrofiu krčnej miechy oproti BSM
(Brass, CanJNeurolSci 2004; Filippi, JNeurolSci1996)
11
3. Štrukturálne a difúzne postihnutie mozgu u BSM
MRS-NAA profil u BMS vs zdravé kontroly:
• Celk. NAA mozgu o 35% nižšia oproti kontrolám (p< .001)
• NAA nekoreluje s počtom T2 lézií ani EDSS
MRS-NAA profil u BMS vs non-benígna SM:
• BSM s nízkym počtom T2-lézií mali podobné
NAA hodnoty ako skorá fáza RRSM
• BSM s vyšším počtom T2-lézií mali
hodnoty NAA podobné SPMS
(De Stefano et al, Brain 2006)
(Rigotti et al., AJNR 2010)
12
3. Štrukturálne a difúzne postihnutie mozgu u BSM
•
13
Kvantitatívne MRI (MT-MRI, difúzne MRI, RT)- rozsah postihnutia tkaniva v T2léziách a bielej hmote
• BSM- poškodenie tkaniva v T2-lézii aj BH je menšie ako u SPMS
a RRMS
• Štrukt. zmeny BH u BSM rovnaké ako u zdravých a po 1 roku
priebehu SM
Zmeny regionálnej difuzivity BH u BSM. Mapa regiónov so zvýšenou difúznosťou u BSM (A–E) a RRSM (F–J) v porovnaní so zdravými
kontrolami : farebné škály ukazujú korešpondujúce hodnoty (prevzaté od: Ceccarelli A, et al. Neuroimage 2008;39:1499–1509)
14
• Kognitívny deficit u BSM
• 45% pacientov s BSM má signif.stupeň kognitívnej dysfunkcie
• je prediktorom zhoršenia stavu v nasledujúcich 5 rokoch
(Ramsaransing, DeKeyser, 2006; Amato,2006)
• koreluje so zvýšeným postihnutím sivej hmoty (Rovaris et al., Neurology
2008)
• rovnaký charakter ako SPSM a RRMS, s prevahou alterácie
pozornosti a frontálnych funkcií, podobne výskyt depresie
(Amato et al., JNeurol 2006)
• Pacient s kognitívnym deficitom má aj pri zachovanej schopnosti
chôdze výrazný pokles kvality života (zamestnanie, denné a
spoločenské aktivity)
3. Štrukturálne a difúzne postihnutie mozgu u BSM
• Objem T1 aj T2 lézií bol vyšší u skupiny BSM-CI (cognitive
impaired) ako u BSM-CP (cognitive preserved); podobne bol
výraznejší pokles objemu neokortexu ako u BSM-CP
(Amato et al. Neurology 2008)
• N=62, priem. EDSS 1,6; 12 malo CI (19,4%) a 50 CP. Stupeň
kognitívneho deficitu koreloval so zvýšenou difuzivitou vody v
BH aj SH, ale nekoreloval s objemom T2 lézií a atrofiou mozgu
(Rovaris et al. Neurology 2008)
Záver: Vyšetrenie kognitívnych funkcií spolu s hodnotením
poškodenia mozgu pomocou MT-MR môže slúžiť na
identifikáciu osôb s benígnym priebehom SM
15
4. Kortikálna reorganizácia u BSM
16
• Funkčné MR (fMRI) a kortikálna reorganizácia
• Štúdie s f-MR – u jednotlivých foriem SM je odlišný vzorec
aktivácie kortikálnej siete počas motorickej alebo kognitívnej
úlohy
(Rocca etal., Lancet Neurol 2005)
• BSM majú počas motorickej úlohy zvýšenú aktiváciu väčšej
časti sensori-motorickej siete
• lepšie adaptačné kompenzačné procesy?
(Rocca etal., AnnNeurol 2002)
4. Kortikálna reorganizácia u BSM
17
• fMR, kognitívna úloha:
• BSM výsledok sa nelíšil od zdravých kontrol
• BSM mali ale aktivované širšie a viaceré arey
• BSM vykazovali poškodené spojenia medzi jednotlivými areami
(Rocca et al., AnnNeurol 2002)
saturácia týchto mechanizmov ► časť
BSM má po úvodnej benígnej fáze
rozvoj ťažkého zneschopnenia!
(Upravené podľa: Rocca MA, et al. Hum Brain Mapp 2009; 30:276–290)
Závery kvantitatívnych MR mozgu u BSM a non-BSM
1.
BSM a non-BSM sa nelíšia v priemernom počte T2 mozgových lézií
2.
BSM nižší počet ako aj tvorba nových intrakortikálnych,
infratentoriálnych a spinálnych lézií
3.
miera celkovej atrofie mozgu u BSM a non-BSM sa nelíši, ale u BSM
je menšia lokálna atrofia vybraných regiónov mozgu
4.
BSM je lepšia schopnosť kortikálnej reorganizácie a adaptačných
procesov
5.
BSM - ochrana tkaniva v klinicky dôležitých regiónoch CNS (CB a
miecha), chýba ťažké postihnutie motoriky
6.
BSM- menej závažná disrupcia (štrukturálne poškodenie) vo vnútri
lézií
7.
BSM- menej závažné postihnutie sivej hmoty oproti SPSM
18
Nedostatky súčasnej definície benígnej SM
19
• Hodnotí stav pacienta iba z 2 nedostatočných parametrov - EDSS a
čas, chýba vplyv kognitívneho deficitu
• Podhodnotené štrukturálne postihnutie mozgu
• EDSS≤3,0 reprezentuje iba zdanlivo nízku úroveň zneschopnenia
(motorického)
• nepredikuje následný vývoj ochorenia
• vysvetľuje iba čiastočne sporné nálezy v štúdiách BSM
Paradox zvratu benígneho priebehu SM
20
• Priaznivé klinicko-demografické prediktory :
• relaps-remitujúca forma (RRSM)
• ženské pohlavie
• mladší vek v začiatku ochorenia
• poruchy citlivosti v úvode ochorenia
• nízky počet relapsov ročne
(Bergamaschi 2007, Ramsaransing 2006, Ramsaransing 2001)
• aj keď má pacient v úvode „klinické markery“ benígneho
priebehu SM dlhšie sledovania veľkých kohort pacientov
ukázali, že signifikantná časť chorých mala po 15 a viac rokoch
progresiu do ťažkého stupňa trvalého zneschopnenia
(Hawkins et al., JNNP 1999; Pittock et al., AnnNeurol 2004; Sayao et al., Neurology 2007; Costelloe et al., JNNP 2008)
Konverzia benígnej SM do „non-benígnej SM“
21
• 32-50% BSM – konverzia po 15 rokoch do non-benígnej SM
s progresívnym zhoršením ťažkého stupňa
N = 436 SM od r.1985 malo BSM N=53 (sledovanie 21 rokov)
Ako nonSM 10%
iba 15% BSM
po 26 rokoch 11% BSM
18 (34%) zomrelo
41,5% sa zhoršilo
21% EDSS≥6,0
(Costelloe et al., JNNP 2008)
Konverzia benígnej SM do „non-benígnej SM“
22
• pri dodržaní striktných kritérií pre BSM- prevalencia BSM
značne klesá s časom (po 20 rokoch 7-11%)
•
„nestálosť“ a prechodný charakter benígnej SM
• Poserove diagn. kritériá pre SM (1983) vs. McDonaldove, mohli
viesť k mylnej diagnóze SM aj u non-SM ochorení (8,6%), nebol
potrebný dôkaz zmien na MR mozgu a miechy
Nedostatky hodnotenia celkového klinického stavu chorého
pomocou stupnice EDSS
23
• Mnoho vedeckých prác spochybňuje existenciu BSM
• EDSS≤1,5 - lepšie mentálne zdravie, menšia únava a zachované
kognitívne funkcie, lepšia kvalitu života oproti vyššiemu
EDSS►ide po 15 rokoch a EDSS 1,5 vôbec o SM?
• EDSS ≤3,0 - môžu mať stredne ťažký st. 1 FS a ľahký st. 3-4 FS=
negatívny vplyv na kvalitu života, zotrvanie v zamestnaní
•
trpia mnohými zneschopňujúcimi symptómami ako sú kognitívne
zmeny, chronická únava, bolesti, depresia a anxieta (nezachytené
v stupnici EDSS)
•
aj keď je schopný chôdze bez opory, môže mať závažné psychosociálne problémy vyplývajúce z choroby
Pseudobenígna SM?
Záver
24
• zachovanie kognitívnych funkcií je v súčasnosti považované za
indikátor benígneho priebehu SM
Nová definícia BSM by mala obsahovať parametre:
• trvanie nad 15 rokov
• EDSS menej ako 2,0
• chýbanie kognitívneho deficitu! (dg neuropsychologickým testom)
Záver – súčasné poznatky o BSM
1. extrémne raritná forma SM
2. chýbajú biomarkery fenotypu BSM
3. nemáme spoľahlivé MR metodiky s vysokou senzitivitou a
špecificitou na odlíšenie BSM a iných fenotypov SM
4. naliehavá potreba prehodnotenia definície BSM
5. dlhodobý klinický priebeh zostáva nepredvídateľný s možnou
konverziou do SPSM
25
26
Ďakujem za pozornosť