Transcript CYTOSTATIKA
CYTOSTATIKA ANTINEOPLASTICKÉ LÁTKY Definice • zhoubný (maligní) nádor (rakovina, tumor) – onemocnění charakterizované nekontrolovaným dělením a šířením abnormálních buněk v organismu karcinom – vyrůstá z epitelu sarkom – z pojivové tkáně • v rozvinutých zemích významná příčina úmrtí – až 20% populace Biologie rakoviny • 4 základní charakteristiky maligních buněk: nekontrolovatelné dělení ztráta funkce invazivita metastazování • 2 hlavní kategorie genetických změn vedoucích k rakovině: inaktivace genů potlačujících nádory aktivace onkogenů CYTOSTATIKA • ovlivňují pouze proces buněčného dělení → antiproliferativní působení; na ostatní charakteristiky nemají vliv • je zřejmé → dochází i k ovlivnění normálních, rychle se dělících buněk → NÚ OBECNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY CYTOSTATIK • • • • • • • • • útlum kostní dřeně; ↓ rezistence k infekci porucha hojení ran útlum růstu dětí sterilita teratogenní působení ztráta vlasů (alopecie) poškození střevního epitelu karcinogenní působení nauzea, zvracení, horečky ZÁKLADNÍ KATEGORIE CYTOSTATIK • ALKYLUJÍCÍ LÁTKY: 1. 2. 3. 4. • Dusíkaté yperity Deriváty nitrosomočoviny Alkylsulfonáty Další alkylující cytostatika ANTIMETABOLITY: 1. Analoga kyseliny listové 2. Pyrimidinové analogy 3. Purinové analogy ZÁKLADNÍ KATEGORIE CYTOSTATIK • PŘÍRODNÍ LÁTKY: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Vinca alkaloidy Taxany Podofylotoxiny Kapthoteciny Antibiotika Enzymy Cytokiny ZÁKLADNÍ KATEGORIE CYTOSTATIK • HORMONY, ANTAGONISTÉ HORMONŮ: 1. 2. 3. 4. 5. Glukokortikoidy Estrogeny, antiestrogeny Progestiny Androgeny, antiandrogeny Analogy GnRH (gonadotropin releasing hormonu) 6. Analogy somatostatinu ZÁKLADNÍ KATEGORIE CYTOSTATIK • RŮZNÉ LÁTKY: 1. 2. 3. 4. Prokarbazin Hydroxymočovina Mitotan Látky ve fotodynamické léčbě ALKYLUJÍCÍ CYTOSTATIKA 1. • • Dusíkaté yperity yperit – zpuchýřující BCHL, cytostatické účinky poznány krátce po WW1 MÚ: mají 2 alkylující skupiny (bifunkční činidla); vytvořením kovalentní vazby mezi dvěma guaniny (buď téhož nebo sousedního řetězce DNA) brání při replikaci oddělení řetězců (Obr. 2) Obr. 1: Zpuchýřující účinky prvních alkylujících cytostatik po styku s kůží Mechanismus účinku alkylujících cytostatik • základní struktura je R-Nbis-(2-chlorethyl) • bis(chlorethyl)amin (1)podstupuje cyklizaci s tvorbou nestabilního ethylenimoniového kationtu • (2) s odštěpením atomu chloru se kruh otevírá a vzniká reaktivní karboniový kation Obr. 2: Schéma působení alkylancií karboniový kation Mechanismus účinku alkylujících cytostatik • (3) karboniový kation okamžitě reaguje s dusíkem v poloze 7 guaninu za tvorby 7-akylguaninu • (4) zcela analogicky reaguje druhá chlorethylová skupina • (5) výsledkem je kovalentní spojení dvou bazí (uvnitř jednoho vlákna DNA, nebo mezi vlákny) Dusíkaté yperity • cyklofosfamid – nejčastěji používaná alkylující látka • pro-drug- metabolizován v játrech přes další meziprodukty na fosforamid a akrolein (→ NÚ) • výrazné účinky na lymfocyty → imunosupresivní působení • kromě obecných NÚ se vyskytuje hemoragická cystitida způsobená akroleinem • může být částečně zlepšena donory SH skupin → mesna (kys. 2-merkaptosulfonová) Dusíkaté yperity • dalšími zástupci jsou např. melfalan (P.: zejm. testikulární nádory, melanom, myelom), chlorambucil (P.: chronická lymfocytární leukemie), estramustin-fosfát (P.: ka. prostaty) Obr.3: Dusíkaté yperity • všechny dusíkaté yperity poškozují vždy nejen nádorové, ale i zdravé bb. • profylakticky lze podávat amifosfin → • prekurzor, v těle se aktivuje hydrolýzou, poskytuje aktivní thiol – SH • konverze probíhá zejm. při neutrálním pH ve zdravé tkáni (nádorová pH kyselejší) • rovněž spolu s terapií platinou 2. Deriváty nitrosomočoviny • liposolubilní → přestupují HEB → lze je použít u mozkových nádorů • způsobují těžký útlum kostní dřeně • karmustin, lomustin, semustin, fotemustin • streptozocin – přírodní produkt (Streptomyces acromogenes) – užitečný u nádorů pocházejících z bu. ostrůvků pankreatu (insulinom) Obr.4: 3. Alkylsulfonáty • zákl. představitelem busulfan • selektivní působení vůči kostní dřeni s útlumem tvorby granulocytů a destiček • hl. NÚ je trombocytopénie • P.: chronická myeloidní leukemie Obr.5: 4. Sloučeniny platiny • • • • • • cisplatina ve vodě rozpustný komplex platiny působí podobně jako alkylující látky podává se i.v. v plazmě se většina váže na proteiny výrazně nefrotoxická → rehydratace a dostatečná diuréza nezbytné • neovlivňuje příliš kostní dřeň 4. Sloučeniny platiny • cisplatina vede k těžké nauzee a zvracení → antagonisté 5-HT3 rec., metoklopramid, glukokortikoidy • P.: solidní nádory testés a ovarií • oxaliplatina, lobaliplatina • karboplatina • der. cislplatiny méně nefrotoxický, ale více myelotoxický Obr.6: ANTIMETABOLITY • 1. Analogy kyseliny listové • hl. představitelem je methotrexát (MTX) • působí jako falešný substrát pro klíčový enzym syntézy kys. tetrahydrolistové • MTX se obvykle podává p.o. • asi 50% je vázáno na plazmatické proteiny • je aktivně vychytáván buňkami transportním systémem pro foláty • vylučuje se převážně ledvinami v nezměněné formě 1. Analogy kyseliny listové • MÚ: MTX kompetitivně inhibuje dihydrofolátreduktasu, čímž blokuje tvorbu THF nezbytné pro syntézu purinových bazí a thymidinu • vysokodávkové režimy jsou provázeny současným podáním kyseliny folinové (leukovorin, citrovorin – formy THF) • P.: leukémie (10ky mg/m2/den, osteosarkom (10ky g/m2/den) Obr.7: Obr.8: 2. Analogy pyrimidinových bazí • 5-fluoruracil (5-FU) • 5-FU je konvertován na „falešný“ nukleosid 5-fluordeoxyuridin monofosfát • MÚ: po konverzi interferuje se syntézou thymidylátu (v poloze 5 je fluor → brání navázání –CH3) = blokuje thymidylátsynthetásu Obr.9: 2. Analogy pyrimidinových bazí • 5-FU se podává i.v. infúzí, popř. p.o. • prostupuje HEB • v játrech je konvertován na nukleotid; t1/2 asi 11 min • hlavním NÚ je myelotoxicita a poškození GIT • P.: u nádorů prsu, GIT, topicky u různých povrchových nádorů kůže 2. Analogy pyrimidinových bazí • cytarabin (cytosin arabinosid, Ara-C) • od cytidinu C se Ara-C liší arabinózou namísto ribózy • je v bb. fosforylován na trifosfát a inkorporován do DNA i RNA; nejvýznamnější je inhibiční vliv na DNA polymerázu • podává se parenterálně u různých typů leukémií • NÚ: myelotoxicita, poruchy GIT, ve vyšších dávkách neurotoxicita Obr.10: 3. Analogy purinových bazí • hlavními thiolovými představiteli jsou merkaptopurin (6-MP) a thioguanin (6-TG) • analog 6-MP – azathioprin → imunosupresivum • MÚ: puriny v obou typech NK → interference se syntézou DNA i RNA • metabolizovány xanthinoxidázou na thiomočovou kyselinu → u pacientů léčených allopurinolem nutné redukovat dávku cytostatika (zpomalený metabolismus) • P.: akutní leukémie 3. Analogy purinových bazí Obr.11: PŘÍRODNÍ PRODUKTY Obr.12: kvetoucí Vinca rosea 1. Vinca alkaloidy • základní vinca alkaloidy jsou vincristin, vinblastin, vindesin (poslední se připravuje semisynteticky) • MÚ: váží se na tubulin a inhibují polymerizaci do mikrotubulů → brání tvorbě mitotického vřeténka • podávají se i.v., jsou rychle vychytávány bb., zejm. leukocyty a destičkami • vylučují se především žlučí 1. Vinca alkaloidy • vinca alkaloidy jsou relativně netoxické, přesto vykazují určitou myelo- a neurotoxicitu • P.: nádory krevní složky (maligní lymfomy), ka. prsu, bronchogenní karcinom Obr.13: 2. Taxany • alkaloidy z tisů Taxus brevifolia a T.baccata • původní paclitaxel, novější, účinější docetaxel (polosynt.der.) • MÚ: stabilizují mikrotubuly v polymerizovaném stavu → výsledkem je inhibice mitózy • NÚ: útlum kostní dřeně, periferní neurotoxicita • P.: ovariální nádory, ná. prsu, bronchogenní ka. Obr.14: Taxus brevifolia; paclitaxel není produkován přímo tisem, ale vzniká biosyntézou s houbou Taxomyces andrene 3. Podofylotoxiny • semisyntetické der. alkaloidů noholistu štítnatého (Podophylum peltatum) • etoposid, teniposid – obsahují glykosidicky vázané substituenty Obr.15: noholist štítnatý Obr.16: 3. Podofylotoxiny • MÚ: přesný mechan. působení není znám; inhibují topoisomerasu II (viz. anthracykliny) • mohou se podávat p.o. • výrazně se váží na plasmatické proteiny, rychle se distribuují, vylučují se žlučí i močí • dávkově limitující toxicitou je leukopenie • P. v kombinaci s dalšími cytostatiky u řady malignit (testikulární ná., malobu. ka. plic) 4. Kamptotheciny • 1.l. z této skupiny kapthotecin – izolována z čínského keře Campthoteca acuminata • další analogy irinotekan, topotekan – rozpustnější, mají nižší toxicitu • MÚ: inhibice topoisomerásy I (enzym dočasně štěpící a poté spojující pouze 1 z vláken dvoušroubovice DNA); kampthoteciny brání opětovnému spojení → vznikají zlomy DNA • NÚ: útlum kostní dřeně, u irinotekanu navíc průjem • P.: řada solidních tumorů i hematologických malignit 5. Cytostatická antibiotika • 1) 2) 3) 4) MÚ: interkalační mechanismus působení; vmezeřují se mezi vlákna dvoušrubovice DNA a tak inhibují funkci topoisomerasy II → inhibice replikace a transkripce Anthracykliny Daktinomycin Bleomycin Mitomycin 1) Anthracykliny • MÚ: charakter lineárně anelovaných molekul → proto se mohou zasunout do dvoušroubovice DNA, kde se H-vazbami váží na purinové baze (zejm. guanin) • char. barevné látky – přezdívané „červená smrt“ • hl. představiteli: doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin • strukturálně velmi blízký je mitoxanthron 1) Anthracykliny • podávají se i.v. infúzí, rychle se distribuují do většiny tkání, vylučují se zejména žlučí • mohou působit kumulativní poškození srdce se vznikem srdečního selhání → profylaktikum podávané k potlačení kardiotoxicity – dexrazoxan • P.: u řady maligních ná. vč. solidních tumorů (ka. prsu, ka. ovaria, akutní leukemie, maligní lymfom…) 2) Daktinomycin (actinomycin D) • peptidové atb • MÚ: inhibuje ředevším transkripci, tj. funkci RNA polymerázy, vede ke zlomům DNA • má toxické účinky obvyklé u cytostatik • podává se většinou i.v. • P.: u řady nádorů, zvyšuje účinnost radioterapie 3) Bleomycin • glykopeptidové atb • vede k fragmentaci DNA a uvolnění bazí (zejm. C a T) • podává se i.v., rychle se distribuuje, vylučuje se ledvinami, t1/2 asi 2 hod • NÚ: nejzávažnější je plicní fibróza (10% pacientů, muže být fatální) • P.: mnoho rozmanitých ná., ka. kůže a sliznic Obr.17: produkčním mikroorganismem je Streptomyces verticillus 4) Mitomycin (mitomicin C) • produkován Streptomyces caepitosus • MÚ: enzymaticky aktivován na bi- až trifunkční alkylující látku • vysoce toxický → vede ke kumulativnímu útlumu kostní dřeně, působí toxicky na ledviny, GIT, plíce i srdce • P.: ka. žaludku, ka. děložního čípku, jater, papilomatóza močového měchýře 6. Enzymy • asparagináza • MÚ: štěpí asparagin (Asn, amid Asp) na aspartát (Asp) a amoniak → klesají krevní koncentrace asparaginu a jeho nabídka nádorovým buňkám, které obvykle ztrácí schopnost Asn syntetizovat • Asn nezbytný pro proteosyntézu → blokáda proliferace nádorových buněk 6. Enzymy • asparagináza se podává i.v. nebo i.m. • NÚ: nejzávažnější plynou z antigenicity asparaginázy • P.: akutní lymfoblastická leukemie asparagináza Obr.19: působení asparaginázy na přeměnu asparaginu v aspartát 7. Cytokiny • INTERFERONY • interferony α a β mají kromě antivirového a imunomodulačního působení též úč. antiproliferativní • P.: u někt. solidních ná., lymfomů, leukemií • INTERLEUKIN-2 (aldesleukin) • lymfokin stimulující T-lymfocyty • P.: u metastazujícího ka. ledvinných buněk • má řadu NÚ (poruchy fce. ledvin, chřipkové příznaky, stavy zmatenosti, srdeční poruchy) 4. HORMONY • podrobnosti viz. příslušné kapitoly endokrinologické • růst hormon-senzitivních nádorů může být inhibován: hormony s opačným účinkem antagonisty hormonů (resp. jejich receptorů) inhibicí syntézy či uvolnění příslušných hormonů 4. HORMONY • 1. Glukokortikoidy • mají výrazný inhibiční vliv na proliferaci lymfocytů • P.: u leukémií a lymfomů, jako součást kombinované terapie u řady dalších ná. • 2. Estrogeny • P.: blokáda účinku androgenů u ná. prostaty 4. HORMONY • 3. Antiestrogeny • tamoxifen – efektivní u ná. prsu s přítomností estrogenových receptorů • podává se p.o., metabolizuje se v játrech na aktivní metabolity, vylučuje močí i stolicí • 4. Progestiny (gestageny) • P.: u ná. endometria 4. HORMONY • • • • • • 5. Androgeny P.: se u pokročilých (metastazujících) ná. prsu 6. Antiandrogeny např. cyproteron lze použít u ná. prostaty 7. Analoga GnRH; gonadorelin, goserelin podávají-li se kontinuálně potlačují produkci hypofyzárních gonadotropinů (FSH, LH) a následně i pohlavních hormonů (pozn. intermitentní podání naopak produkci gonadotropinů zvyšuje) • P.: u ná. prsu (v premenopauze), ná. prostaty 4. HORMONY • 8. Analoga somatostatinu • např. octreotid – se používá u gastrointestinálních endokrinních nádorů (karcinoid, gastrinom, insulinom etc.) a k lb akromegalie 5. DALŠÍ CYTOSTATIKA • prokarbazin • methylhydrazinový derivát, po metabolizaci dává vzniknout diazomethanu • působí zřejmě jako alkylující činidla, inhibuje syntézu DNA, RNA i proteinů • P. u lymfomů a dalších maligních nádorů, např. mozku 5. DALŠÍ CYTOSTATIKA • hydroxymočovina (hydroxyurea) • MÚ: inh. syntézy DNA inhibicí ribonukleotidreduktasy (konverze ribonukleotidů na 2-deoxyribonukleotidy) • P.: se orálně u chronických leukémií a dalších ná. • k NÚ patří hypersenzitivní reakce a útlum kostní dřeně, který je reversibilní • mitotan • blízký insekticidu DDT • MÚ: interferuje se syntézou adrenokortikosteroidů • P.: se výlučně u nádorů vycházejících z buněk kůry nadledvin 5. DALŠÍ CYTOSTATIKA • l. ve fotodynamické léčbě • použ. se k diagnostice, někdy terapeuticky • po ozáření světlem o vhodné vlnové délce (často IR 630 nm) způsobí vznik radikálů, zejm. singlet O → radikály pak působí destrukčně na tkáň • cílem je dosažení vysokých koncentrací fotosenzibilizéru v nádorové tkáni • 1. se upla. v pxi. porfimer, jiné např. tretinoin, isotretinoin Obr.20: