Transcript Buněčný stres a adaptace - Laboratoř experimentální medicíny

Mgr. Gabriela Rylová
Laboratoř experimentální medicíny
Úvod: buněčná odpověď na stres
 Normální buňka má danou funkci a strukturu, jenž je podmíněná genetickým
programem jejího metabolismu, diferenciace a specializace.
 HOMEOSTÁZE: vyvážený stav buňky
 Fyziologický stres a patologické podněty
adaptace
pozměněný stav buňky
zajišťující ochranu viability buněk, modulace jejích funkcí jako odpověď na některé
podněty
 Mechanismy adaptace:
- hyperplazie, hypertrofie, atrofie, metaplazie
- zvýšená syntéza proteinů(chaperony, kolagen),
lipidů, karbohydrátů
- kalcifikace – ukládání vápníku
Adaptace růstu a diferenciace
 Buňka odpovídá na zvýšené požadavky hypertrofií
nebo hyperplazií, na nedostatek živin atrofií,
metaplazie - přechod z jednoho typu buněk na jiný
mnoho molekulárních mechanismů:
 indukce faktory samotné buňky nebo okolních buněk
- zvýšení proliferace buňek (endometrium)
- nadprodukce určitých proteinů (kolagen u fibrózy)
- zvýšení proteinové syntézy (myocyty)
Hyperplazie
 Hyperplazie = zvýšení počtu buněk v orgánu nebo tkáni
 často se vyskytuje spolu s hypertrofií, spuštěné stejným mechanismem
1.
fyziologická hyperplazie
-
hormonální hyperplazie: zvyšuje funkční kapacitu tkáně (proliferace
žlázového epitelu prsou v pubertě a těhotenství)
kompenzační hyperplazie: obnovuje tkáň po poškození nebo částečné
resekci (játra, ledviny, obnova tkáně při zranění)
2.
-
patologická hyperplazie
nadměrná hormonální stimulace RF (hyperplazie endometria vlivem
estrogenů, prostatická hyperplazie vlivem androgenů)

-
Mechanismus hyperplazie:
zvýšená produkce růstových faktorů, zvýšení počtu receptorů pro RF,
aktivace signálních drah
produkce transkripčních faktorů
zapínání genů pro RF, receptory RF, regulátory buněčného cyklu
proliferace
Hyperplazie vs. neoplazie
 Hyperplazie – fyziologická proliferace, ukončením
působení RF nebo hormonů se buňky navracejí do
normálního stavu
 Neoplazie – abnormální proliferace, ztráta kontroly
proliferace, ztráta zpětnovazebné smyčky, aktivace
pozitivních mitotických signálů
 Hyperplastické buňky jsou náchylné k neoplazii
Hypertrofie
 Hypertrofie = zvětšení velikosti buněk, buňky se nedělí, jen zvětšují svůj objem
na základě syntézy více strukturálních komponent
1. Fyziologická hypertrofie (hypertrofie dělohy a prsou při těhotenství, posilování)
2. Patologická hypertrofie (zvýšení počtu myofilament a proteinů v buňce při zátěžihypertenze, vadné chlopně)
 Mechanismus hypertrofie:
-
U srdce: signální dráhy indukce genů
syntéza proteinů
TF, RF, vazoaktivní agens, produkce kontraktilních proteinů
Spouštěcí mechanismy hypertrofie:
1. Mechnické spouštěče ( stah)
2. Trofické spouštěče (polypeptidové RF, vazoaktivní agens – přenos
signálu do jádra genová exprese
Pokud srdce není schopno dlouhodobě kompenzovat zátěž dojde k
degenerativním změnám v myokardiálních vláknech –lyze, ztráta
kontraktilních elementů
apoptóza, nekróza
Atrofie
 Atrofie=zmenšování buněk, redukce buněčných komponent
- př. atrofická svalová buňka
úbytek mitochondrií, endoplasmatického
retikula, nastavení nové rovnováhy
- má omezenou funkci, ale není mrtvá
- zvýšení katabolismu
1. Fyziologická (součástí embryogeneze, zmenšení dělohy po porodu)
2. Patologická – podle příčin (snížená zátěž, ztráta inervace, ischemie,
nedostatečná výživa, ztráta endokrinní stimulace, stárnutí, tlak)

Mechanismus atrofie:
-
klíčová role zvýšené degradace proteinů
lysozomy (kathepsiny)
ubikvitin – proteazomová degradace (řízená značením proteinů
ubikvitinem s následnou degradací v proteazomu)
autofagie ( autofagní vakuoly navázané na membráně, obsahují
fragmenty buněčných komponent-štěpení)
-
Metaplazie
Metaplazie=reverzibilní změna při které je jeden typ adultní buňky
nahrazen jiným typem, odolnějším vůči stresu
-
-
-
drsný skvamózní epitel nahrazuje fragilní sloucový epitel jako odpověď na podráždění
(př. epitel kuřáků –řasinkový sloupcový epitel
vrstevnatý skvamózní epitel;
nedostatek vitaminu A;mesenchymální metaplasie, výskyt kostní a chrupavčité tkáně ve
svalové tkáni po zlomenině)
Skvamózní buňky jsou sice odolnější, ale ztrácí schopnost mukózní sekrece
Přetrvávající vlivy vedoucí k metaplazii mohou indukovat maligní transformaci
Příčiny buněčného poškození
 Reversibilní poškození-funkční a morfologické změny, vratné po
odeznění poškozujícího podnětu
 Nevratné poškození
buněčná smrt - ?prahový bod?
- některé strukturní (poškozené MTCH) a funkční (ztráta permeability
membrány) změny indikují ireversibilní poškození
Příčiny buněčného poškození
 Hypoxie= nedostatek kyslíku, který způsobuje buněčné
poškození snižující aerobní oxidativní respiraci
x ischemie= nedostatečné zásobení krví –kyslík, metabolické substráty,
glukóza; vážnější poškození
- selhání srdce a plic, anemie, otrava CO
- V závislosti na typu hypoxie adaptace, poškození nebo smrt
 Fyzikální příčiny=mechanické poškození, extrémní
teploty,změny tlaku, záření, elektrický šok
 Působení chemických látek= některé jednoduché látky jako
glukóza, soli nebo kyslík můžou být ve vyšších koncentracích
toxické
-jedy: arsen, kyanid, rtuť,znečištění, insekticidy,herbicidy, CO, azbest,alkohol,
drogy, léčiva
Příčiny buněčného poškození
 Infekce=viry, baterie, fungi, paraziti
 Imunitní reakce=anafylaxe, autoimunitní choroby
 Genetické změny=od chromozomálních abnormalit
(Downův sy) po jednoaminokyselinové změny (anémie),
enzymatické abnormaity-nedostatečná funkce, ztráta
funkce
 nevyvážená výživa= nedostatek vitamínů x nadměrné
ukládání tuků, obesita, diabetes, ateroskleróza
Mechanismus buněčného poškození
Odpověď na poškození závisí:
 na typu, intenzitě a trvání stresu
 na typu, stavu a adaptabilitě buňky
Poškození
- Aerobní respirace, MTCH oxidativní fosforylace a produkce ATP
- Integrita membrán
- Syntéza proteinů
- Cytoskelet
- Integrita genetické
informace
Vyčerpání ATP
- deplece ATP a snížení syntézy ATP často v důsledku hypoxie a chemického
poškození
- ATP důležité pro množství syntetických a degradačních procesů v buňce
- ATP produkováno dvěma cestami:
2.
Oxidativní fosforylace ADP
Glykolýza (glukóza z krevního zásobení nebo rozkladem glykogenu)

Snížení zásob ATP na 5-10% má vliv na:
Aktivitu ATP poháněných sodíkových pump
1.
-
Na2+ se hromadí v buňce
K+ difunduje ven z buňky
Příjem vody
bobtnání , rozpínání ER

Změny energetického metabolismu
-
Nedostatek kyslíku zastavení oxidativní fosforylace
metabolismus-glykolýza ze zásob glykogenu
Metabolity glykolýzy (laktát, fosfáty)
snížení pH
buněčných enzymů
-
-
přepnutí na anaerobní
redukce aktivity mnoha
 Poškození Ca2+ pump
influx Ca2+
 Poškození aparátu pro syntézu proteinů
-
oddělení ribosomů od ER, rozdělění polyzomů na monozomy
 Špatné skládání proteinů
Mitochondriální poškození
- Jeden z hlavních cílů mnoha typů buněčného poškození (toxiny,



-
-
hypoxie)
Morfologické změny
Poškození:
zvýšením cytosolického Ca2+
oxidativní stres
selhání lipidového metabolismu
vznik neselektivních pórů ( kanálky)
ve vnitřní membráně MTCH
narušení
membránového potenciálu smrt buňky
uvolnění cytochromu C do cytoplasmy
apoptóza
Influx intracelulárního Ca2+ a ztráta Ca2+ homeostáze
- Nízká koncentrace v buňce, vysoká extracelulární
koncentrace
- MTCH, ER
- Ischemie, toxiny zvýšení cytosolického Ca2+ (PM, MTCH, ER)
aktivace některých enzymů se školdlivými účinky (ATPázy,
fosfolipázy,proteázy)+ zvýšená permeabilita MTCH membrány
apoptóza
- Ztráta Ca2+ homeostáze může být reverzibilní
i ireverzibilní
Oxidativní stres
 Jako vedlejší produkty buněčného dýchání vznikají volné kyslíkové radikály
(reactive oxygen species)
 Vysoce reaktivní sloučeniny s nepárovým elektronem – reakce s proteiny, lipidy,
nukleovými kyselinami
 Buňka má obranné mechanismy, pokud dojde k nerovnováze, vzniká oxidativní
stres
 Vznikají po působení chem.látek, záření, při stárnutí, ničení mikrobů fagocyty
Můžou být indukovány mnoha způsoby:
- adsorbce záření (UV, rentgenové)
- metabolizované chemikálie, drogy (CCl4 na CCl3)
- oxidačně redukční reakce normálního metabolismu ( vznik O2-,H2O2, OH-
jako vedlejších produktů buněčného dýchání, O2- u leukocytů při zánětu)
- Kovy (Fe, Hg) poskytují nebo přijímají volné e-,
Fentonova reakce: H2O2+ Fe2+
Fe3+ + OH + OH- NO tvořen endoteliálními buňkami, makrofágy, neurony
volný radikál+ vzniká z něj peroxynitrit a další reaktivní formy
Důsledky oxidačního stresu
 Peroxidace lipidů v membránách - dvojná vazba nenasycených mastných
kyselin je atakována volnými radikály, reakcí vznikají peroxidy (nestabilní,
reaktivní, autokatalycké)
poškození membrán a organel
ukončení vychytávačem volných radikálů (vitamin E)
 Oxidativní modifikace proteinů – oxidace postranních amk zbytků, vznikají
kroslinky (disulfidické vazby), fragmentace proteinů
 Vznik lézí na DNA – reakce s tyminem, vznik jednořetězcových zlomů
-
-
Mechanismy pro odstranění ROS:
Jsou nestabilní, rozpadají se spontáně, mnoho enzymatických a
neenzymatických systémů jejich inaktivace v buňce
Antioxidanty: blokují jejich tvorbu nebo je vychytávají (vit. A, E, C, glutathion)
Transportní proteiny (laktoferrin, ferritin) vážou Fe, Hg ionty, snížení tvorby
OHEnzymy (kataláza, superoxiddismutáza, glutathion peoxidáza)
Role ROS v buňce
Defekty permeability membrány
 Rysem mnoha typů buněčného poškození
 MTCH membrána, PM, další membrány
 Toxiny, virové proteiny, ischemie…
Biochemické mechanismy vedoucí poškození membrány
-
Nefunkční MTCH
snížení syntézy fosfolipidů a akumulace volných mastných kyselin
Ztráta membránových fosfolipidů -aktivace fosfolipáz vlivem zvýšení Ca2+ v cytosolu
Abnormality cytoskeletu- vlivem zvýšení Ca2+ v cytosolu
aktivace proteáz
porušení, odtržení cytoskeletu
náchylnost PM k roztržrní
ROS
Poškozené lipidové částice – acyl karnitin, lysofosfolipidy, účinek jako detergenty,
vmezeřují se do fosfolipidové dvojvrstvy a způsobují změny permeability
ztráta osmotické rovnováhy, influx tekutin a iontů stejně jako ztráta proteinů, enzymů,
RNA, ATP
poškození lysozomů (enzymy RNázy, DNázy, proteázy, fosfatázy, katepsiny)
enzymatické štěpení buněčných komponent … nekróza
Reverzibilní a ireverzibilní buněčné poškození
 Buněčné poškození
snížená tvorba ATP, ztráta membránové integrity,
defekty syntézy proteinů, poškození cytoskeletu, DNA
- Reverzibilní – vyrovnání s poškozením, po odeznění stresu
normálního stavu
zpět do
- Ireverzibilní – přetrvávající stres
práh
rozsáhlé poškození membrány,
bobtnání lysosomů, vakuolizace MTCH, snížená schopnost syntézy ATP, ztráta
proteinů, enzymů, RNA, metabolitů, permeabilní PM
- Molekulární mechanismy vedoucí k buněčné smrti
ne všechny poškození
jsou vždy fatální, ?rozdíl mezi primárním a sekundárním poškozením , chybí
prahový bod, co je příčina a co důsledek…
- Kdy je buňka předurčena k smrti:
Není schopná obnovit funkci MTCH (ox. fosforylace, ATP)
2. Poškození membrán (únik proteinů, enzymů,metabolitů, zvýšení ic pH…)
1.
Morfologie buň. poškození,Nekróza
 Morfologické a biochemické změny

-
-
nekróza
Projevy efektů po různých dobách (minuty -reverzibilní, hodiny, dny)
Reverzibilní poškození
Bobtnání – ztráta funkce iontových pump v membráně ztráta iontové a
osmotické homeostáze
Změna metabolismu tuků – lipidové vakuoly
PM – odškrcování měchýřků
Bobtnání MTCH, rozředění
Zvětšení ER, oddělení a rozpad polyzomů
Změny jádra
Nekróza
 Spektrum morfologických změn v důsledku škodlivého působení enzymů
 Ztráta membránové integrity
ztráta obsahu
zánět
 Degradace proteinů, enzymatické štěpení buňky (lysozomy, cytosol)
 V cytoplasmě vakuoly, jsou v ní díry po naštěpených organelách, porušené
membrány, rozšíření MTCH-amforní tělíska, jádro- aktivita DNáz, scvrknutí a
fragmentace jádra
 Nekrotické buňky a jejich drť je odstraněna enzymatickou digescí, fragmentací
a fagocyty, nedostatečné odstranění
kalcifikace
Příklady buněčného poškození vedoucí k nekróze
1. Ischemie a hypoxie
-
-
- u ischemie dochází k nedostatku zásobení jak kyslíkem tak glukózou,
akumulace metabolitů, jenž měly být odvedeny krví
rychlejší poškození
než u hypoxie
ISCHEMIE:
Snížené množství hemoglobinu, kolaps krevního tlaku, ztráta krve, infarkt
Do určitého bodu se po obnovení krevního zásobení poškozená buňka navrací
do normálu. Při překročení délky do prahového bodu
buňka degraduje,
komponenty glykolýzy a ox. fosforylace jsou nenávratně poškozeny a ani po
obnovení zásobení nedojde k reverzi.
Mechanismus : … + rozptýlení cytoskeletu, ztráta řasinek, tvorba měchýřků na
povrchu buňky, bobtnání buňky a organel
vratné změny
Pokud ischemie přetrvává
nevratné změny (masivní bobtnání, poruchy
PM,MTCH-amforní tělíska, influx Ca2+)
hlavně nekróza (x i apoptóza)
Příklady buněčného poškození vedoucí k nekróze
2. Ischemické reperfuzní poškození
Reperfuze- obnovení zásobení krví
- infarkt, mrtvice
- Reoxygenace
zvýšení volných kyslíkových radikálů z buněk endotelu,
parenchymu a leukocytů
MTCH
tvorba kanálků v membráně
- zánět, infiltrace neutrofilů
3. Chemické poškození

Přímá reakce s buněčnými komponentami (Hg se váže na sulfhydrylové
skupiny
zvýšená permeabilita PM, inhibice transportu, kyanid blokuje ox.
fosforylaci)
 Chemikálie jsou biologicky aktivní až po metabolizaci buňkou (P-450)
CCl4
CCl3 (CCl4 + eCCl3 + Cl-) volné radikály způsobují autooxidaci
mastných kyselin
peroxidace lipidů (vznik dalších ROS),poškození ER v
důsledku rozpadu lipidů, oddělení polyzomů od HER, poškození PM, influx
Na+, H2O, Ca2+, bobtnání
aktivace enzymů
smrt
Subcelulární odpověď na poškození
1.
-
Katabolismus lysozomů
Membránově vázané organely – hydrolytické enzymy (odbourání
proteinů,nukleových kyselin, oligosacharidy, fosfolipidy)
Odstranění fagocytovaného materiálu heterofagií nebo autofagií
HETEROFAGIE
Lysosomální štěpení extracelulárního materiálu
endocytóza
Fagocytóza, pinocytóza
Vakuoly (endozomy, fagozomy) splývají s lysozomy
fagolysozomy
štěpení matriálu
Neutrofily, makrofágy
AUTOFAGIE
-
-
Lysosomální digesce vlastních buněčných komponent
Cytoplasma
autofagní vakuola (obsahující buněčnou komponentu)
fúze s
lysozomy nebo s elementy GA
vznik autofagolysozom
štěpení
Běžný jev při odstráňování poškozených buněčných organel, remodelaci a diferenciaci,
často u atrofických buněk
Enzymy štěpí proteiny a uhlovodíky,ale některé lipidy digesci nepodléhají a tvoří
reziduální tělíska nebo jsou vypuštěny ven z buňky.
Neštěpené lipidy tvoří pigment lipofuscin
pigment z tetování zůstává ve fagolysozomech desítky let
Poruchy lysozomů (deficience některých enzymů nebo v důsledku chemických látek)
hromadění obsahu lysozomů
2. HYPERTROFIE HLADKÉHO ER
- Adaptace na léčiva- potřeba vyšších dávek v důsledku zvětšení ER hepatocytů
metabolizace látek
přeměna P 450 v ER na rozpustnější formy, umožňující
jejich sekreci x větší toxicita+tvorba ROS
- Látky stimulují syntézu těchto enzymů a hladkého ER
3. ZMĚNY MTCH
-změny počtu, velikosti, tvaru
-Hypertrofie, atrofie- zvýšení resp. snížení počtu mtch
- Megamitochondrie – játra alkoholika, podvýživa
- Mitochondriální myopatie:zvýšený počet mtch s abnormálními kristami a
krystaliny
4. ABNORMALITY CYTOSKELETU
- mikrotubuly, aktinová filamenta, myosinová filamenta a intermediální
filamenta, kontraktilní proteiny
architektura buňky, pohyb, adheze
- Poruchy transferu komponent, pohybu organel..
Mikrofilamenta (aktin, myosin,asociované proteiny)
- pohyb leukocytů, fagocytů
- Cytochalasin B zabraňuje polymerizaci aktinu, phalloidin váže aktinové
filamenta
Mikrotubuly (tubulin)
- defekty –pohyb spermií
infertilita, pohyb leukocytů, fagocytů
- kolchicin se váže na tubulin, vinca alkaloidy se vážou na mikrotubuly
(protinádorový účinek)
Intermediální filamenta
- keratinová filamenta, neurofilamenta, desminy, vimentiny, gliová filamenta
- myopatie, neurologické poruchy, nemoci kůže
Intracelulární ukládání
- Jedním z důsledků poruch buněčného metabolismu je nadměrné ukládání
buněčných komponent
1.
2.
3.



Buňce vlastní komponenty (voda, lipidy, uhlovodíky, proteiny)
Buňce cizí substance (exogenní agens, infekce, abnormální metabolity)
Pigment
dočasně, permanentně, poškozující až toxické, v cytoplazmě nebo v jádře
3 typy:
Buňce vlastní substance je syntetizována v normální nebo vyšší míře,ale
metabolismus není schopný ji odbourat
Buňce vlastní substance či abnormální substance není odbourávána kvůli
genetické poruše
defektní metabolismus, transport, skládání nebo sekrece
substance (defekty enzymů -nejsou schopny odbourat jejich přirozený
substrát)
Abnormální substance je ukládána, neboť buňka pro ni nemá enzymatický ani
transportní systém
Ukládání lipidů
 Tryglyceridy, cholesterol/estery, fosfolipidy…
 Ukládání fosfolipidů a myelinových útvarů
nekróza
Steatóza – nahromadění triglyceridů v buňkách parenchymu (játra, srdce, svaly,
ledviny)
toxiny, diabetes mellitus, obezita, anoxie, alkohol
 Různé mechanismy způsobující hromadění tryglyceridů v játrech
 Mastné kyseliny
metabolizace v hepatocytech
porucha v jakékoliv části této dráhy
 Ukládání tuku v játrech (3-6 kg)
- malé vakuolky kolem jádra
splynutí
vytlačení jádra na okraj buňky
 Srdce – ukládání tuku v důsledku hypoxie
Cholesterol a cholesterolové estery
 Využití pro syntézu membrán bez patologické akumulace
 Hromadění ve vakuolách při:
1. Ateroskleróza – ukládání cholesteru v buňkách hladkého svalstva a
makrofágů v aortě a větších tepnách
2. Xantom – hromadění cholesterolu v makrofázích
tukové bulky v
podkoží
3. Zánět a nekróza- makrofágy v místě zánětu a poranění, fagocytují
zbytky membrán (cholesterol)
4. Cholesteróza – ukládání v žlučníku
Ukládání
proteinů
Kulaté kapičky, vakuoly nebo agregáty v cytoplasmě

 Příčiny:
1. Proteinurie – v ledvinovém epitelu zvýšená reabsorbce proteinů
2. Nadměrná syntéza proteinu- při syntéze Ig
zvětšení ER
Russelovy
tělíska
3. Špatné skládání proteinů
- nascentní polypeptidový řetězec je sestavován do konformace α-helixu
nebo β -listu
funkce a transport
- částečně složené proteiny se můžou shlukovat nebo se zamotat s jinými
proteiny
- tyto intermediáty jsou stabilizovány chaperony- napomáhají skládání a
transportu proteinů
- některé jsou syntetizovány konstitutivně a jiné jsou indukovány stresem
(teplem –HSP)
správné skládání x degradace poškozeného proteinu
(ubikvitin proteazomová)
Špatné skládání proteinů a jejich hromadění v buňce:
- Defektní transport a sekrece proteinu (cystická fibróza, disociace proteinu
chloridového kanálu od chaperonu)
- ER stres - špatně složené proteiny se hromadí v ER a spouštějí odpověď na ně
(unfolded protein response)
- spuštěná různými proteiny
roztažení ER
aktivace signálních drah
redukce špatně složených proteinů
zvýšení produkce chaperonů a snížení
translace proteinů
- spouští apoptózu
kaspáza 12 (ER)
- neurodegenerativní choroby Alzheimer, Parkinson, Huntington
- Agregace abnormálních proteinů – ukládání v tkáních extracelulárně i
intracelulárně, interferují s normální funkcí (amyloidóza)
Hyalin
-
Intracelulární: histologické označení mnoha typů hromadění proteinů (Russelova tělíska,
Malloryho tělíska (šipka) způsobená alkoholem v hepatocytech)
Extracelulární
Glykogen
-
Polysacharid- zásoba energie v cytoplazmě
Zvýšené ukládání při poruše metabolismu glukózy či glykogenu
Vakuoly v cytoplazmě
Diabetes mellitus a jiné genetické choroby (glykogen storage diseases -defekty enzymů)
Pigment
 Barevné substance ukládané v buňce, exogení, endogení, přirozené(melanin)x
cizorodé
Exogení- uhlík, uhelný prach- znečištění prostředí
inhalace
makrofágy
lymfatické uzliny
průdušky, průdušnice
usazování, zčernání plic a uzliny
- pracující v dolech
rozedma plic
- tetování
pigment je fagocytován kožními makrofágy, kde zůstávají
2. Endogení  Lipofuscin (hnědý nerozpustný pigment, pigment stárnutí)
- polymer lipidů a fosfolipidů+ proteiny, poukazuje na oxidativní stres a
lipidovou peroxidaci
- u buněk s pomalými regresivními změnami
- během stárnutí – játra, srdce
 Melanin – hnědočerný, melanocyty, nadměrně se ukládá u alkaptonurie
1.
 Hemosiderin
- zlato-žluto-hnědý pigment, Fe
- Při nadbytku železa ferritin tvoří hemosiderinové granula
- Hemosideróza -nadměrné množstí železa
-akumulace ve fagocytech (makrofázích) popř. buňkách parenchymu
Při: nadbytku železa v potravě
nedostatečné zpracování železa
anémie
transfuze
- nepoškozuje buňky parenchymu (x hemochromatóza-chronické zatížení
železem, ne jen dočasné, „koroze“ orgánů- poškození jater, srdce, slinivky)
Patologická kalcifikace
Nadměrné ukládání vápenatých solí, s malým množství Fe, Mg a jiných minerálních solí
1.
Distrofycká
-
-
V odumírajících tkáních, za fyziologických hodnot Ca, porucha metabolismu Ca
Nekróza, ateroskleróza, při stárnutí, poškození srdečních chlopní
Malé bíle granulky nebo shluky zrníček
Způsobuje nefunkčnost orgánů
2.
Metastatická
-
V normálních tkáních při zvýšeném množství Ca
(hyperkalcémie)
-zvýšená hladina hormonů příštítných tělísek(tumor
příštítných tělísek nebo jiný tumor sekretující hormony)
- poranění kosti (tumory kostní dřeně - mnohočetný myelom,
leukemie;metastáze do kostí)
- nadměrný příjem vitaminu D
- poruchy ledvin
sekundární nadměrná tvorba hormonů příštítných tělísek
- ledviny, plíce, tepny, plicní žíly, zažívací trakt
-
Buněčné stárnutí
 Fyziologické a strukturální změny orgánů během stárnutí
 Ovlivněno genetickými faktory, environmentálními faktory, nemocemi
 Progresivní hromadění subletálního poškození
odpovídat na stres a poškození, buněčná smrt
snížená schopnost
Strukturální a biochemické změny buněčného stárnutí
 Redukce ox. fosforylace , syntézy nukleových kyselin, strukturálních a enzymatických
proteinů, receptorů a TF
 Snížená kapacita příjmu živin
 Snížená schopnost opravy DNA
 Morfologické změny: abnormálně laločnaté jádro, mnohotvaré MTCH, zmenšení ER,
deformovaný GA, lipofusin –produkt peroxidace lipidů, důsledek oxidativního stresu
Replikativní potenciál buněčného stárnutí
 Omezený počet dělení, pak se buňky dostávají do konečného nedělícího stádia
-
-
SENESCENCE
Změny genové exprese (přesně řízený proces), inhibitory CDK (p21) jsou
overexprimovány
Mechanismus je stále zkoumán
při každé replikaci
nedokončená replikace
konců chromozomů (zkrácení telomer)
zastavení BC
Telomery : tandemové repetice na koncích chromozomů TTAGGG, důležité pro zajištění
kompletní replikaci konců chromozomů
Při replikaci je malá část telomer nedoreplikována
zkrácení telomer
enzym
telomeráza- specializovaný enzymový komplex s RNA, kterou používá jako templát pro
přidání nukleotidů na konec chromozomu
V zárodečných a kmenových buňkách, ne v somatických
stárnutí (x rakovinné
buňky)
Hromadění metabolických a genetických změn
 Stárnutí může být podmíněno buněčným poškozením vyplývajícím z





metabolických událostí
Menší zvířata
kratší život
rychlejší metabolismus
Množství oxidativního stresu
ROS, lipofuscin
Délka života koreluje se zvýšeným množstvím SOD a sníženým
množstvím SO
Poškození DNA
oprava opravnými systémy buňky x některé se
hromadí
Wernerův syndrom (porucha helikázy), Ataxia telangiectasia(porucha
opravného mechanismu)
Dotazy:[email protected]
Studijní matriály:
Robbins pathology
Chapter 1:Cellular Adaptations, Cell Injury, and Cell
Death
(kapitola volně stažitelná z internetu)