Transcript epidemiologie rakoviny děložního čípku - Aurora

Evropská síť pro surveillance a kontrolu rakoviny děložního
čípku v nových členských zemích – projekt AURORA
Modul 1: Odborný kontext pro zdravotníky
www.aurora-project.eu
Tento kurz byl připraven v rámci projektu «AURORA» s finanční podporou z programu
EU v oblasti veřejného zdraví.
Obsah
1. Epidemiologie rakoviny děložního čípku
2. Úvodní poznámky k přenosu STI a infekce HPV
3. Diagnostika infekce HPV. Screeningové testy (cervikální cytologie; cytologie
na tenké vrstvě z tekutého média (LBC); vizuální vyšetření; kolposkopie;
testování HPV DNA)
4. Jak organizovat screeningové programy zaměřené na širokou populaci
5. Prevence nákazy: očkování
6. Diagnostika a léčba rakoviny děložního čípku
EPIDEMIOLOGIE RAKOVINY
DĚLOŽNÍHO ČÍPKU
1.
Epidemiologie rakoviny děložního čípku
• Rakovina děložního čípku je třetím nejběžnějším rakovinným onemocněním u žen, a sedmým
nejběžnějším obecně. Odhaduje se, že v roce 2008 bylo celosvětově diagnostikováno 530 000
nových případů. Z tohoto počtu je přes 85% případů hlášeno z rozvojových zemí, kde tento typ
rakoviny představuje 13% všech případů rakoviny u žen.
• K vysoce rizikovým oblastem patří Východní a Západní Afrika (věkově standardizovaná incidence
(ASR) na 100 000 žen v dané věkové kategorii > 30), Jižní Afrika (ASR 26,8 na 100 000), Jižní a
Střední Asie (ASR 24,6 na 100 000), Jižní Amerika a Střední Afrika (ASR 23,9 resp. 23,0 na 100
000).
• V Západní Asii, Severní Americe a Austrálii/Novém
Zélandu jsou hodnoty ASR nejnižší (ASR < 6 na 100 00).
Rakovina děložního čípku zůstává nejběžnějším druhem
rakoviny u žen pouze ve Východní Africe, Jižní a Střední
Asii a Melanésii.
• Z pohledu hrubé incidence je rakovina děložního čípku
druhým nejčastějším rakovinným onemocněním u žen
ve věku 15 – 44 let.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Mortalita
Celkově je poměr mortalita :
incidence 52%; v roce 2008 bylo
zaznamenáno 275 000 úmrtí na
karcinom cervixu, z toho cca 88%
bylo hlášeno z rozvojových zemí:
53 000 v Africe, 31 700 v Latinské
Americe a Karibiku a 159 800 v
Asii.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Karcinom cervixu - incidence
Svět
Odhadovaný výskyt karcinomu cervixu v r. 2008 ;
ASR (evropský standard) na 100,000
Evropa
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Karcinom cervixu – úmrtnost
Svět
Odhadovaná úmrtnost na karcinom cervixu v r.
2008;
ASR (evropský standard) na 100,000
Age
Evropa
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Odhadované hodnoty ASR v r. 2008 na 100 000
Evropa
Svět
Rakovina děložního čípku v EU
Mezi členskými státy EU existují značné rozdíly. V roce 2008 byla
nejvyšší mortalita v Rumunsku (ASR-W 13,7/100.000 žen/rok) a
nejnižší ve Finsku (1,1/ 100.000/rok).
Břemeno karcinomu cervixu je vysoké zejména v nových členských
státech. S výjimkou Malty má všech ostatních 11 nových členských
států vyšší incidenci a mortalitu karcinomu cervixu než původních
15 států, které byly členy EU před jejím rozšířením v roce 2004 a
2007.
Arbyn M et al., 2007a & b.
INFEKCE A PŘENOS HPV
Úvodní poznámky k přenosu STI a infekce HPV
V roce 2008 získal Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre, Heidelberg, SRN)
Nobelovu cenu “…za svůj výzkum, kterým prokázal, že příčinou rakoviny děložního čípku
je lidský papillomavirus…"
HPV jsou malé, neobalené DNA viry o průměru 52–55 nm.
HPV genom obsahuje cca 8000 pb a skládá se z:
● časného regionu: kóduje 6 proteinů - E6 a E7(červené)
transformují onkoproteiny; další (zelené) jsou nutné pro
virovou replikaci
● pozdního regionu: kóduje 2 virové kapsidové proteiny –
L1 a L2 (žluté); L1 ORF – nejkonzervativnější, využíván pro
identifikaci nových typů HPV (L1 protein je užíván k
vytváření viru podobných částic (VLPs), které jsou
používány v současně dostupných vakcínách.
● nekódujícího regulačního regionu (Long Control Region LCR): sekvence, které kontrolují přepis virového genomu
Genetická mapa genomu HPV16
(Doorbar J. Clinical Science, 2006)
Elektronový mikrograf HPV16 L1 VLPs
(J.Schiller, 2000)
Přenos HPV
● pohlavním stykem
● bez pohlavního styku – genitálním kontaktem s infikovanou osobou
● v ojedinělých případech – z matky na dítě při vaginálním porodu
● k infekci HPV může dojít, i když infikovaný partner nevykazuje žádné známky či
příznaky infekce
Ne všechny infekce HPV se rozvinou do karcinomu cervixu. Většina těchto
infekcí zmizí spontánně či po léčbě; bez perzistentní infekce HPV nemůže
dojít k rozvoji karcinomu cervixu! Cytologický screening umožní včasné
odhalení infekce a efektivní léčbu.
(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).
◄ Schiffman & Castle, 2005
Četnost onemocnění
děložního čípku způsobené
HPV podle věku
Rizikové faktory
Infekce HPV je nezbytnou ale nikoli postačující podmínkou pro
rozvoj rakoviny děložního čípku. U převážné většiny žen s infekcí
onkogenním typem HPV se karcinom nevyvíjí, k rozvoji
onemocnění přispívají ještě další faktory.
Věk při zahájení pohlavního života a charakter sexuálních aktivit,
počet sexuálních partnerů během života, STI v anamnéze ovlivňují
sice pravděpodobnost infekce HPV, ale neovlivňují progresi infekce
HPV do karcinomu cervixu.
Rodičovství, užívání hormonální antikoncepce, kouření,
imunosuprese (zejména v důsledku HIV), infekce dalšími STI,
špatná výživa bývají v různé míře spojovány s rozvojem invazivního
karcinomu cervixu.
http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf
◄ Hlavní
změny
probíhající po
infekci
pacienta.
Tyto vzorky genové
exprese jsou
zjevné u
skvamózní
intraepiteliální
léze nízkého
stupně (LSIL).
Doorbar J. Clinical
Science (2006)110,
525-541
HPV infekce
Transientní infekce, asymptomatická,
Perzistentní infekce – není
subklinická
• u imunokompetentních jedinců bez
klinických následků
• inkubační doba – nejasná,
pravděpodobně týdny až měsíce u
genitálních bradavic a měsíce až roky u
cervikálních slizničních abnormalit.
zlikvidována imunitním systémem –
trvale prokazatelná přítomnost HPV
DNA.
Rizikové faktory:
•vyšší věk,
•vysoce rizikové typy HPV,
•imunodeficience.
Klasifikace onkogenního rizika HPV genotypů
Existuje více než 100 typů HPV. Přes 30 typů způsobuje genitální infekce. Podle svého
onkogenního potenciálu se dělí na nízkorizikové typy (low risk, LR) a vysokorizikové typy (high
risk, HR).
Vysokorizikové (HR) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82
typy HPV
Nízkorizikové (LR)
typy HPV
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
● HR typy způsobují cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN) a invazivní karcinom. 99% všech
případů karcinomu cervixu je způsobeno infekcí HPV.
● 70% všech případů karcinomu cervixu je způsobeno dvěma HR typy, HPV16 a 18, přičemž
nejvyšší onkogenní potenciál má HPV 16.
● LR typy, např. HPV6 and HPV11, jsou spojovány s kondylomaty a s cervikálními lézemi nízkého
stupně (LSIL).
● Z geografického hlediska není výskyt jednotlivých typů HPV rovnoměrný, nicméně
převládajícím onkogenním typem ve všech regionech je HPV16.
Typy HPV u žen s normální cytologií
Prevalence cervikálního HPV v 5 světadílech: metaanalýza 1 miliónu žen s normálním
cytologickým nálezem
● I když se prevalence
jednotlivých typů HPV v
různých zemích liší, typy 16,
18, 31, 52 a 58 patří mezi 10
nejběžněji se vyskytujících
typů ve všech regionech.
● V Evropě jsou
nejrozšířenější typy 16, 31,
18, 39, 33 a 66.
◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99
Hlavní typy HPV u karcinomu cervixu
podle histologických skupin
Dvě rozsáhlé studie
výskytu typů HPV ve
vzorcích karcinomu
cervixu identifikovaly
jako nejběžnější typy 16,
18, 45, 58, 31, 33, 52 a
35.
◄ HPV Today, slide №22, april 2011
Nedávné metaanalýzy ukazují, že celosvětově/obecně platí, že nejběžnější typy HPV vyskytující se u
žen s normální cytologií a u pacientek s rakovinou děložního čípku jsou si podobné. Tato zjištění jsou
důležitá pro vyhodnocování dopadu současných profylaktických vakcín a pro vývoj nových.
Průběh infekce HPV
Normální stav
Infekce
„Vyčištění“>90%
Infekce HPV
Progrese 10%
Transientní infekce
Během 1
roku
Regrese 70%
Prekanceróza (LSIL)
Persistentní infekce
Do 5 let
Progrese 30%
Regrese 30 %
Prekanceróza (HSIL)
I když persistentní infekce některým z
vysoce rizikových typů HPV je
považována za nezbytnou pro rozvoj
karcinomu cervixu, není však postačující,
neboť u převážné většiny žen s infekcí
vysoce rizikovým typem HPV se
karcinom nevyvíjí.
Progrese
Karcinom
cervixu
nad10 let
LSIL – skvamózní intraepiteliální léze
nízkého stupně;
HSIL – skvamózní intraepiteliální léze
vysokého stupně
1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw ET AL. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark
Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. 8. E.J. Mayeaux. Medscape 2005. 9. CDC Epidemiol Prev Vaccine Prev Dis 2009. 10. Edward E. Partridge. Medscape 2006. 11. Kenneth A Alexander. Medscape 2007.
Věkově specifická incidence infekce HPV a karcinomu cervixu
(data - Holandsko)
20
Onkogenní HPV (%)
18
Peak 1
Peak 2
15
16
14
12
10
10
8
6
5
4
2
0
0
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
Věk (roky)
50-54
55-59
60-64
Věkově specifická incidence
karcinomu cervixu (na 100 000 žen)
20
Infekce HPV předchází karcinomu cervixu o několik desetiletí. Věkově specifická míra
incidence (ASR) karcinomu cervixu vykazuje vzrůstající trend ve věkové skupině 20-40 let. U
vyšších věkových kategorií dochází ke stagnaci výskytu nebo jen k lehkému nárůstu.
Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.
DIAGNOSTIKA
Cervikální cytologie
Metodika je doporučená Evropskou směrnicí pro zajištění kvality screeningu karcinomu
děložního čípku
1. Z transformační zóny cervixu je odebrán vzorek buněk – špátlí z exocervixu (a) a poté
endocervikálním kartáčkem(b); alternativně lze provést cervikálním košťátkem (c)
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
2. Rozetře se na podložní sklíčko
a
b
3. Okamžitě se zafixuje fixativem v kapkách
(1) nebo ve spreji (2)
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
1
2
Cervikální cytologie na tenké vrstvě z
tekutého média (LBC)
•
•
•
•
Odebrán vzorek buněk špátlí z exocervixu a poté
endocervikálním kartáčkem; případně je odběr proveden
cervikálním košťátkem.
Stěr je přenesen do ampule s tekutým médiem.
Odstředěním či filtrací pod negativním tlakem se získají
samotné bunky.
Výsledný vzorek buněk je nanesen na podložní sklíčko a
připraven pro mikroskopické vyšetření.
Výhody
•
•
•
Počet falešně pozitivních výsledků je nižší.
Čas potřebný k interpretaci je kratší; tato metoda je tedy
účinnější a nákladově efektivnější.
Získaný materiál může být rovněž využit k testování HPV
DNA.
Interpretace výsledků
(podle 3 různých klasifikačních systémů CIN/ TBS/ WHO)
• Normální cytologie – na povrchu cervixu neodhalí cytologie žádné abnormální buňky
• Cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN) / dlaždicobuněčné (skvamózní)
intraepiteliální léze (SIL) – na cervixu lze pozorovat prekancerózní léze či abnormální
růst dlaždicových buněk.
SIL - cervikální cytologický screening nebo Pap stěry.
CIN - histologická diagnóza – biopsie nebo chirurgická excize.
• Cervikální léze nízkého stupně (CIN-1/ LSIL) – časné změny velikosti, tvaru a počtu
abnormálních buněk, které se vytvořily na povrchu cervixu
• Cervikální léze vysokého stupně (CIN-2;CIN-3/ CIS/ HSIL) – na povrchu cervixu velké
množství prekancerózních buněk, které jsou zřetelně odlišné od buněk normálních. Tyto
buňky se mohou přeměnit v buňky rakovinné a proniknout do hlubších vrstev cervixu.
• Karcinom in situ (CIS) – výskyt kancerózních buněk se omezuje na děložní čípek,
buňky se zatím nerozšířily do jiných částí organizmu.
• Invazivní cervikální karcinom (ICC) – pokud vysoce rizikové prekancerózní buňky
napadnou hlubší tkáně děložního čípku nebo jiné tkáně či jiné orgány, je onemocnění
označováno jako invazivní cervikální karcinom nebo také karcinom cervixu.
• Invazivní dlaždicobuněčný karcinom – invazivní karcinom tvořený buňkami
podobným buňkám dlaždicového epitelu.
• Adenokarcinom – invazivní tumor se smíšenými glandulárními a skvamózními
buňkami.
▲Klíčové změny, k nimž dochází ve skvamózních intraepiteliálních neopláziích vysokého stupně (HSIL) a v karcinomu. HPV Disease,
Merck&Co. Inc., 2006
Je velmi důležité, aby výsledky cytologického testu byly každé pacientce jasně
vysvětleny, aby mohla plně chápat své ohrožení a význam svých dalších kroků v
souvislosti s volbou správné léčebné metody.
Existují různé klasifikační systémy cytologických nálezů; v rámci jednoznačné
interpretace cytologických nálezů se v ČR povinně používá systém TBS 2001:
Převodní tabulka cytologických klasifikačních systémů
Papanicolaou
I
II
III
WHO
Atypické
glandulár
ní buňky
Atypický
CIN
Mírná dysplázie
Kondyloma
ta
Normální
TBS 1991
Infekce,
přirozená
reparace
TBS 2001
Negativní pro epiteliální
abnormality
ASCUS
ASC-US
AGUS
Atypické
ASC-H glandulár
ní buňky
CIN I
IV
Středně
Těžká
těžká
dysplázie
dysplázie
CIN II
CIN III
CIS
V
AIS
CGIN
LSIL
HSIL
AGUS
LSIL
HSIL
AIS
Invazivní
karcinom
UPRAVENO PODLE http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf
Kolposkopie
• Kolposkop - zvětšuje děložní čípek
• Umožňuje lékaři pečlivě prověřit výskyt abnormalit
• V případě zjištění abnormality je provedena biopsie (odebrán vzorek
tkáně).
Kolposkopie
s
opláchnutím
cervixu
kyselinou octovou - kolposkopické zobrazení
ukazuje lézi vysokého stupně
http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules
Testování HPV DNA
Současné nejběžnější testovací
metody jsou založeny na
zjišťování HPV DNA a patří k nim:
•metody založené na polymerázové
řetězové reakci (PCR)
•Metody založené na amplifikaci
signálu (mikrodestičkový
hybridizační test)
Polymerázová řetězová reakce (PCR)
Jedná se o molekulární techniku
používanou pro amplifikaci určitých
úseků (sekvencí) vlákna DNA.
Skládá se ze série 30-40 tzv. cyklů,
kdy opakovaně dochází ke změnám
teploty, přičemž každý cyklus probíhá
ve třech krocích.
Následně, po PCR, může být
provedena
analýza
vzniklých
produktů a tedy identifikace typů
HPV s využitím sekvenování nebo
hybridizace
pomocí
typově
specifických
oligonukleotidových
sond v různých modifikacích.
3 kroky PCR
1. denaturace, dochází k rozvolnění
dvoušroubovice na jednotlivá vlákna vzniká jednovláknová DNA,
2.hybridizace primerů (annealing), dochází
k nasednutí primerů na obě vlákna. Místa
pro nasedání primerů jsou volena tak, aby
zajišťovala amplifikaci přísně specifického
úseku DNA
3. extenze, DNA polymeráza syntetizuje
nové
DNA
řetězce
na
základě
komplementarity bází (přiřazuje jednotlivé
oligonukleotidy dle mateřského řetězce)
Hybridizační testy s amplifikací signálu
Skupina kvalitativních či semi-kvantitativních testů, při nichž je
zjišťována přítomnost DNA skupin typů HPV
s podobnými
klinickými charakteristikami (např. nízko- a vysokorizikové skupiny)
za použití směsi sond (tzv. koktejl sond). Žádný z těchto testů
nedovede přesně určit, které typy HPV jsou v klinickém vzorku
obsaženy, pouze stanoví, zda je výsledek s ohledem na testovanou
skupinu typů HPV pozitivní či negativní.
Genotypizační testy HPV
Po amplifikaci pomocí PCR je
možné metodou reverzní
hybridizace s typově specifickými
sondami provést identifikaci
jednotlivých typů HPV, přičemž lze
použít nejrůznější uspořádání.
U typově specifických PCR jsou
primery voleny tak, aby
amplifikovaly pouze jednotlivé
genotypy HPV.
Senzitivita a specificita testu
Přesnost testu je
charakterizována jeho
senzitivitou a specificitou.
Specificita - vyjadřuje přesnost, s jakou
může test potvrdit nepřítomnost
nemoci. Vyjadřuje se jako proporce (%)
zdravých osob, které byly testem
identifikovány jako zdravé (málo falešně
pozitivních výsledků).
Senzitivita - vyjadřuje přesnost, s jakou
může test potvrdit přítomnost nemoci.
Vyjadřuje se jako proporce (%)
nemocných osob, které byly testem
identifikovány jako nemocné (velice
málo falešně negativních výsledků).
Testy využívané při screeningu karcinomu cervixu
V současnosti je již dostatečně prokázáno, že screening pro identifikaci karcinomu
cervixu a jeho prekurzorových lézí prováděný pomocí konvečních cytologických testů
v 3-5letých intervalech u žen ve věku 35 - 64 let v rámci kvalitních screeningových
programů snižuje u žen, které screening podstoupily, výskyt invazivního karcinomu o
80% a více. Molekulárně-genetické testy k detekci HPV jsou velmi senzitivní, ale
nerozlišují mezi transientní a perzistentní infekcí, což má za následek jejich nižší
specificitu.
HPV testy jsou využívány pro triáž žen s nejednoznačnými cytologickými výsledky
(ASCUS) a další sledování léčených lézí/ žen léčených pro CIN.
Nové strategie mohou screeningový proces zjednodušit, či snížit jeho náklady.
V poslední době ukazuje řada rozsáhlých randomizovaných klinických studií, že pro
detekci CIN3 je screening DNA onkogenních typů HPV senzitivnější než cytologický
screening. Negativní HPV test má vysokou prediktivní hodnotu, což umožňuje
bezpečné (a ekonomicky efektivní) prodloužení screeningového intervalu.
IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk
S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet.
2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.
Screeningový algoritmus: nová perspektiva
Důvodem pro změnu je
převrácení
současného
algoritmu
Pap
test>Kolposkopie-HPV test tak,
že nejdříve bude prováděn
test s nejvyšší senzitivitou
(HPV test) a pak test s
nejvyšší specificitou (Pap
test).
V blízké budoucnosti si
vyžádá očkování proti HPV
další
úpravy
screeningového algoritmu.
CELOPLOŠNÝ
ONKOLOGICKÝ SCREENING
Definice onkologického screeningu
Screening je organizovaná, řízená, systematická veřejná
zdravotní intervence, která je realizovaná aktivně a periodicky,
využívá relativně jednoduchý, neškodný, akceptovatelný,
opakovatelný a relativně levný test (z pohledu organizace;
bezplatný z pohledu cílové populace) a je zaměřena na dobře
definovanou populační skupinu(y), která nevykazuje příznaky
onemocnění, s cílem identifikovat karcinom v časném stádiu či
prekancerózní léze a pomocí efektivní konzervativní léčby –
pravděpodobně méně agresivní než u klinicky zjištěných
případů – snížit úmrtnost, případně i výskyt tohoto
nádorového onemocnění.
Definice celoplošného screeningu
Jedná se o screeningový program s individuální
identifikací a osobním zvaním cílové populace.
Optimálně je součástí programu systém pro
zajištění a kontrolu kvality každého kroku
procesu: identifikace a osobní pozvání cílové
populaci, provedení testu, kompliance, systém
opakovaného zvaní, diagnóza druhé úrovně (u
jiného než negativního výsledku cytologie) a
léčba zjištěných lézí, uchovávání dat v registrech,
komunikace a školení.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Screening rakoviny děložního čípku
Karcinom cervixu patří k maligním tumorům, které
jsou velmi efektivně kontrolovatelné pomocí
screeningu. Detekce cytologických abnormalit na
základě mikroskopického vyšetření Pap stěrů, a
následná léčba žen s cytologickými abnormalitami
vysokého stupně zabraňuje rozvoji rakovinného
onemocnění.
Miller, 1993
Dopad
• Pokud země přistupuje ke screeningu karcinomu
cervixu optimálně, včetně zajištění potřebných fondů a
další podpory, může dojít ke značnému snížení nových
případů a úmrtí na toto onemocnění.
• V současné době má již řada evropských zemí
celoplošné screeningové programy zaměřené na
rakovinu děložního čípku, nicméně mezi těmito
programy existují značné rozdíly pokud jde o jejich
organizaci, stádium implementace, pokrytí a zajištění
kvality.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Finsko
• Ve Finsku byl organizovaný screening karcinomu cervixu zahájen
počátkem 60. let minulého století; od počátku 70. let pak bylo
dosaženo prakticky úplného pokrytí cílové populace pozváním k
zapojení do programu.
• V letech 1955–1964 byla věkově standardizovaná incidence (světový
standard) invazivního karcinomu cervixu 15 případů/100 000 žen/rok;
v současné době jsou to 4 případy/100 000 žen/rok.
• Věkově standardizovaná mortalita (světový standard) poklesla o více
než 80% ze 7,0/100 000 počátkem 60. let na 1,2 /100 000 v 90. letech
minulého století.
Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000
Incidence a mortalita karcinomu cervixu ve Finsku
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22
Velká Británie
Cytologický screening byl zaveden v 60. letech
minulého století, ale organizovaný program včetně
systému opakovaného zvaní ke screeningu a
systému pro zajištění kvality procesu byl zahájen až
v roce 1988. Zatímco před rokem 1988 klesala
mortalita a incidence o 1-2% za rok, od roku 1988
byl pokles cca 7% ročně.
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005
Vliv screeningu na výskyt karcinomu cervixu v Anglii
Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ
1999;318:904–908.
Strategie
Strategie screeningového programu musí jasně
stanovit:
• Kdo je cílovou skupinou programu
o celá populace
o určité věkové skupiny
o určité geografické oblasti
o osoby s určitou úrovní rizika
• Které testy budou využívány, v jakém pořadí a v jakých časových intervalech
• Kdo bude provádět testy a kde
• Screeningový program musí mít také nastavenou strukturu pro zajištění
kvality
Obtížně dosažitelné populační skupiny
Provádění screeningu obtížně dosažitelných populačních skupin je spojeno s
řadou problémů.
Definice obtížně dosažitelné populační skupiny (HTRP): ty složky populace, které
je obtížné zapojit to veřejného dění.
Takto lze označovat minoritní skupiny (např. etnika), skrývající se osoby (např. ilegální
imigranty), případně skupiny obyvatel, které nevyužívají žádné služby (pro tyto skupiny
nejsou žádné služby dostupné) či pro „odpůrce“ služeb (osoby odmítající využívat
nabízené služby).
• Toto označení není homogenní.
• Určité skupiny obyvatel mohou být obtížně dosažitelné v určitém kontextu či lokalitě; z
jiného úhlu pohledu toto však již nemusí platit.
•Toto označení může vyvolat určité předsudky vůči těmto osobám.
•Paradoxně i vysoce postavené manažerky je možno s ohledem na jejich časovou
vytíženost označit jako osoby obtížně dosažitelné
PREVENCE INFEKCE: VAKCINACE
Prevence infekce: vakcinace
Prevence se zaměřuje na snížení výskytu či šíření choroby
nebo alespoň na minimalizaci důsledků choroby či
zdravotní poruchy
Existují tři úrovně prevence:
• Primární prevence – cílem je zamezit vzniku
onemocnění, příkladem může být očkování či zajištění
pitné vody.
• Sekundární prevence – opatření, která umožňují
včasnou detekci a rychlou intervenci, např. screening
rakoviny děložního čípku.
• Terciární prevence – snižuje počet komplikací a
následků chorob či zdravotních poruch u již
nemocných osob; zvyšuje šanci na prodloužení
očekávané délky života (v onkologii se za terciární
prevenci považuje dispenzární péče, jejímž cílem je
včas detekovat relaps choroby.)
Očkování ochrání před infekcí
vysoce rizikovými typy HPV, která
by mohla vést až k rakovině.
Nejedná se o očkování proti
rakovině samotné. Očkovaná
osoba obdrží tři dávky v průběhu 6
měsíců. Zdravotníci očkují částice
podobné viru (VLPs) do svalové
tkáně.
Tyto částice vyvolávají silnou imunitní odpověď – očkované osoby si vytvoří
specifické protilátky, které dovedou detekovat, vázat a neutralizovat protein L1 na
povrchu HPV. Obě dostupné vakcíny Gardasil/Silgard (kvadrivalentní) a Cervarix
(bivalentní) vykazují určitý stupeň zkřížené protekce proti těm typům HPV, které
jsou geneticky a antigenně podobné s typy obsaženými ve vakcínách, a to: u HPV
31, 33, 52, 58 je prokázána podobnost s HPV 16; uHPV 39, 45, 59 podobnost s HPV
18.
VLPs
Preventivní vakcíny jsou
založeny na částicích podobných
viru (VLPs).
VLPs obsažené ve vakcíně proti
HPV (podobné skutečnému
lidskému papillomaviru) mají
stejný plášť z L1 proteinu, ale
uvnitř nemají žádný genetický
materiál, takže nemohou být
infekční.
Díky VLPs vyvolá vakcína silnou ochrannou imunitní reakci.
Pokud dojde ke kontaktu očkované osoby s virem, protilátky vytvořené proti
proteinu L1 obalí virus a zabrání mu tak uvolnit jeho genetický materiál.
Srovnání komerčních vakcín proti HPV
(data 12/2011)
Gardasil/Silgard
Cervarix
Merck/MSD
HPV 6- 20 g
HPV11- 40 g
HPV16- 40 g
HPV18- 20 g
Aluminium
Saccharomyces cerevisiae
GlaxoSmithKline
HPV16- 20 g
HPV18- 20 g
Očkovací schéma
Indikace
0,2,6 měsíců
9-45 let - ženy,
9-15 let – muži
0,1,6 měsíců
10-25 let - ženy
Objem/aplikace
Zkřížená protekce:
Účinnost
0,5 ml/i.m.
HPV 31
70-73% CC
90% genitální bradavice
0,5 ml/i.m.
HPV 31, 33, 45
70-82% CC
Výrobce
VLPs obsažené ve
vakcíně
Adjuvans:
VLPs vyrobeny
rekombinantní DNA
technologií v:
ASO4
Spodoptera frugiperda S19
Trichopusia ni Hi 5
Výhody a limity očkování proti karcinomu cervixu
• Byla prokázána vysoká účinnost obou vakcín při prevenci premaligních
cervikálních lézí a karcinomu cervixu (až 70-82% případů karcinomu cervixu)
• Očkovací látky nemají žádný terapeutický efekt
• Očkování chrání proti reinfekci vakcinálními typy HPV ale nemůže mít efekt na již
existující perzistentní infekci
• Existují ještě další karcinomy , které způsobuje HPV (anální, vulvární, vaginální,
penilní, orální, laryngeální, tonsilární)
• Silgard/Gardasil
se rovněž používá k prevenci kondylomat (condyloma
acuminata)
• Vakcíny mají dobrý bezpečnostní profil; nejběžnější nežádoucí účinky jsou
horečka a lokální reakce – bolest, zarudlost, otok
• Vakcíny snižují náklady na diagnostiku a léčbu prekancerózních lézí a karcinomu
cervixu
Screening
vakcinace
• Vakcinace nenahrazuje screening karcinomu
cervixu
• Až proočkované dívky dosáhnou věku cílové
populace screeningu, budou realizovány různé
screeningové strategie (screeningový interval,
algoritmus screeningu).
• Výměna informací (seznamy očkovaných žen)
mezi screeningovými a vakcinačními centry je
povinná.
Doporučení WHO
Rutinní vakcinace proti HPV začleněná do národních
imunizačních programů ukazuje, že:
1) prevence rakoviny děložního čípku či dalších onemocnění
způsobených HPV představuje prioritu v oblasti veřejného zdraví
2) zavedení vakcinace je uskutečnitelné
Cílová populace: dívky ve věku12-14 let – před zahájením
pohlavního života
Očekávané výsledky: během 10 let by mělo dojít ke snížení počtu
žen, u nichž proběhla konizace z důvodu cervikální prekancerózy;
pozitivní dopad na výskyt CC lze očekávat v delším časovém
horizontu
(wer, No 25, 2010, 237-243)
DIAGNOSTIKA A LÉČBA
PREKANCERÓZNÍCH LÉZÍ A KARCINOMU
CERVIXU
Abnormální Pap stěr
Poskytnutí informací a poradenství
Endometriální biopsie
Léčba
Benigní endometriální buňky
Opakování Pap stěru za 12 měsíců
ASCUS (Atypické skvamózní buňky nejasného významu)
Opakování Pap stěru za 7 měsíců
Léčba
Kolposkopie
HR typ HPV
AGUS (Atypické glandulární buňky nejasného významu)
Léčba
Kolposkopie
LSIL (skvamózní intraepiteliální léze nízkého stupně)
Opakování Pap stěru po 6 a 12
měsících
Kolposkopie
HSIL (skvamózní intraepiteliální léze vysokého
stupně)
Maligní buňky
Kolposkopie +
Biopsie
Léčba
Léčba
viz stádia karcinomu cervixu
(Upraveno podle evropských pokynů pro zajištění kvality screeningu rakoviny děložního čípku (2. vydání). Luxembourg: Úřad pro publikace EU, 2008. Mezinárodní agentura pro
výzkum rakoviny.)
Klasifikace TNM a stádia FIGO (1)
TNM
FIGO
Kategorie
Tx
T0
Tis
T1
T1a
Stádia
T1a1
T1a2
T1b
T1b1
T1b2
T2
T2a
T2a1
T2a2
T2b
IA1
IA2
IB
IB1
IB2
II
IIA
IIA1
IIA2
IIB
Chirurgicko-patologický nález
Primární tumor (T)
I
IA
Primární nádor nelze hodnotit
Bez známek primárního nádoru
Karcinom in situ (neinvazivní karcinom)
Nádor omezený na hrdlo (šíření na tělo děložní by nemělo být zohledněno)
Invazivní karcinom diagnostikovaný pouze mikroskopicky; stromální invaze s maximální hloubkou 5,0 mm –
měřená od baze epitelu – a horizontální rozsah 7,0 mm či méně. Postižení venózního nebo lymfatického
vaskulárního prostoru klasifikaci neovlivňuje.
Měřená stromální invaze ≤ 3,0 mm do hloubky a ≤ 7,0 mm v horizontálním rozsahu
Měřená stromální invaze > 3,0 mm a ≤ 5,0 mm s horizontálním rozsahem ≤ 7,0 mm
Klinicky zřetelná léze omezená na hrdlo nebo mikroskopická léze větší než T1a2/IA2
Klinicky zřetelná léze ≤ 4,0 cm v největším rozměru
Klinicky zřetelná léze > 4,0 cm v největším rozměru
Nádor se šíří mimo dělohu, ne však do stěny pánevní či dolní třetiny pochvy
Nádor bez šíření do parametria
Klinicky zřetelná léze ≤ 4,0 cm v největším rozměru
Klinicky zřetelná léze > 4,0 cm v největším rozměru
Nádor se šířením do parametria
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
Klasifikace TNM a stádia FIGO (2)
TNM
FIGO
Chirurgicko-patologický nález
Kategorie
T3
Stádia
III
T3a
T3b
T4
IIIA
IIIB
IV
Nádor postihuje dolní třetinu pochvy, nešíří se ke stěně pánevní
Nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny
Nádor postihuje sliznici močového měchýře či rekta a/nebo se šíří mimo malou pánev (bulózní edém sliznice
močového měchýře nepostačuje ke klasifikaci nádoru jako T4)
T4a
IVA
Nádor postihuje sliznici močového měchýře či rekta (bulózní edém sliznice močového měchýře nepostačuje ke
klasifikaci nádoru jako T4)
T4b
IVB
Nádor se šíří mimo malou pánev
Regionální mízní uzliny (N)
Regionální mízní uzliny nelze hodnotit
Regionální mízní uzliny bez metastáz
Metastázy v regionálních mízních uzlinách
Vzdálené metastázy (M)
Bez vzdálených metastáz
Vzdálené metastázy (zahrnují inguinální uzliny a intraperitoneální postižení kromě pánevní serózy)
Primární tumor (T)
NX
N0
N1
M0
M1
Nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo postihuje dolní třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci
ledviny
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf
.
Stádia, terapie a prognóza karcinomu cervixu
FIGO
Léčba
Míra přežití (5 let od diagnostikování onemocnění)
See screening algorithm
See screening algorithm
0
1. LEEP 2. Laser therapy 3. Conization 4. Cryotherapy 5.
Total abdominal or vaginal hysterectomy for
postreproductive patients 6. Internal radiation therapy for
medically inoperable patients
I
Conization, hysterectomy and possible chemoradiation
II
Hysterectomy or primary chemoradiation
III
Chemoradiation
IV
80 to 90%
60 to 75%
30 to 40%
Chemoradiation and possible Hysterectomy
0 to 15%
ADAPTED AFTER http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum
Stádia, terapie a prognóza karcinomu cervixu
TNM
FIGO
Léčba
Tx
Primární nádor nelze hodnotit
T0
Primární tumor neprokázán
Tis
T1
T2
T3
T4
0
Karcinom in situ (preinvazívní
karcinom).
I
Karcinom cervixu je omezen na
dělohu
II
Nádor je rozšířen i mimo dělohu, ale
nezasahuje pánevní stěnu ani dolní
třetinu vagíny
III
Tumor se šíří až ke stěně pánevní
a/nebo do dolní třetiny vagíny
a/nebo způsobuje hydronefrózu či
dysfunkci ledvin
IV
Tumor prorůstá do sliznice
močového měchýře či konečníku
a/nebo se rozšíří za malou pánev
a/nebo metastazuje
Míra přežití (5 let od
diagnostikování onemocnění)
viz screeningový algoritmus
viz screeningový algoritmus
1. LEEP 2. Laserová terapie 3.
Konizace 4. Kryoterapie 5. Totální
abdominální či vaginální
hysterektomie u postreproduktivních
pacientek 6. Ozařování u
neoperabilních pacientek
Konizace, hysterektomie a případně
chemoterapie a radioterapie
Hysterektomie nebo primární
chemoterapie a radioterapie
chemoterapie a radioterapie
chemoterapie a radioterapie a
případně hysterektomie
80 až 90%
60 až 75%
30 až 40%
0 až 15%
Upraveno podle http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum
Kryoterapie
• Zmrazením eliminuje prekancerózní oblasti na čípku.
• Trvá cca 15’; může být prováděna ambulantně; výkon je pouze mírně bolestivý;
lze provádět bez anestézie.
• Vhodné pro léčbu malých lézí; u rozsáhlejších lézí je úspěšnost léčby pod 80%.
Elektrochirurgická excize kličkou (LEEP)
• Odstranění abnormálních oblastí z cervixu pomocí tenké zahřívané kličky;
rovněž nazývána excize transformační zóny velkou kličkou (LLETZ)
• Specialistou ji lze provádět ambulantně v lokální anestézii
• Metoda je úspěšná při odstraňování prekanceróz z více než 90%
•Dvojí účel: odstraňuje lézi a současně dodává vzorek pro histologické vyšetření
Hysterektomie
Totální hysterektomie
Hysterektomie = děloha je chirurgicky
odstraněna samostatně nebo společně
s dalšími orgány či tkáněmi
Vaječník
Totální hysterektomie se
salpingo-ooforektomií
Vejcovod
Děloha
Čípek
NEBO
Pochva
Radikální hysterektomie
Sousední
tkáně
Dolní příčný řez
Vertikální řez
http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html
Radioterapie
•Využívá vysoce energetické rentgenové záření – zabíjí rakovinné buňky nebo
alespoň brání jejich bujení
• Dva typy ozařování :
o Externí ozařování – přístroj umístěný mimo tělo pacienta vysílá záření , které má
zasáhnout nádor.
o Interní radiační terapie - radioaktivní látka vpravována do organizmu pomocí
jehel, kapslí, drátů či katetrů umístěných přímo nebo v blízkosti nádoru
Chemoterapie
•K zastavení rakovinného bujení využívá léky, které buňky buď zabíjejí, nebo zastaví
jejich další dělení.
• léky, které jsou aplikovány perorálně nebo intravenózně či intramuskulárně, se
krevním oběhem dostanou až k rakovinným buňkám (systematická chemoterapie).
•Léky, které jsou aplikovány přímo do cerebrospinální tekutiny nebo do orgánu či
tělesné dutiny (např. do dutiny břišní), zasahují především rakovinné buňky v těchto
oblastech (regionální chemoterapie).
Zdroje
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html)
Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum)
Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html)
Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/)
National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical)
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer
Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)
RHO/PATH (http://www.rho.org/)
American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)
Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human
Services; 2010.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69
WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.
Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre
Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,
(http://www.who.int/wer)
WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.
Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.
Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.
Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the
follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.