Transcript epidemiológia rakoviny krčka maternice - Aurora

“Európska sieť pre surveillance a kontrolu rakoviny krčka
maternice v nových členských štátoch EÚ – AURORA”
1. modul: Vedecké východiská pre zdravotníckych pracovníkov
www.aurora-project.eu
Táto publikácia je súčasťou projektu «AURORA», ktorý je podporený z rozpočtu
Európskej únie v rámci programu Zdravie.
Obsah
1. Epidemiológia rakoviny krčka maternice
2. Úvodné informácie o STD a HPV infekcii – prenos
3. Diagnóza HPV infekcie. Skríningové testy (cytológia krčka maternice,
cytológia krčka maternice na tekutej báze; inšpekcia; kolposkopia, testovanie
HPV DNA)
4. Ako organizovať populačný skríningový program
5. Prevencia infekcie: vakcinácia
6. Diagnóza a liečba rakoviny krčka maternice
EPIDEMIOLÓGIA RAKOVINY KRČKA
MATERNICE
1. Epidemiológia rakoviny krčka maternice
•
•
Rakovina krčka maternice je tretia najčastejšia rakovina u žien a najčastejšia u žien vo veku 15 - 44
rokov, s odhadovanými 530 000 novými prípadmi v roku 2008. Viac než 85 % celosvetového
výskytu je v rozvojových krajinách, kde tvorí 13 % zo všetkých typov rakoviny u žien.
Vysoko rizikové regióny sú východná a západná Afrika (ASR – vekovo štandardizovaná miera /
výskyt na 100 000 žien vyšší ako 30 na 100 000), južná Afrika (26,8 na 100 000), juho-stredná Ázia
(24,6 na 100 000), Južná Amerika a stredná Afrika (ASR 23,9 a 23,0 na 100 000).
•
•
Miery sú najnižšie v západnej Ázii, Severnej Amerike a
v Austrálii a na Novom Zélande (ASR menej než 6 na
100 000). Rakovina krčka maternice zostáva
najčastejšou rakovinou u žien len vo východnej Afrike,
juho-strednej Ázii a Melanézii.
Podľa hrubej miery výskytu je rakovina krčka
maternice druhá najčastejšia rakovina u žien medzi 15.
a 44. rokom života.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Mortalita
Celkovo je miera mortality 52 %;
rakovina krčka maternice je
zodpovedná za 275 000 úmrtí
v roku 2008, z ktorých je asi 88 %
v rozvojových krajinách: 53 000
v Afrike, 31 700 v Latinskej
Amerike a Karibiku a 159 800
v Ázii.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Incidencia rakoviny krčka maternice
Svet
Odhadovaná incidencia rakoviny krčka maternice
v r. 2008 ;
Vekovo štandardizovaná miera (Európa) na 100,000
Európa
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Mortalita rakoviny krčka maternice
Svet
Odhadovaná mortalita rakoviny krčka maternice
v r. 2008 ;
Vekovo štandardizovaná miera (Európa) na
100,000
Európa
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Odhadovaná vekovo špecifická miera v r. 2008 na 100 000
SVET
EURÓPA
Rakovina krčka maternice v EÚ
V rámci EÚ možno pozorovať veľké rozdiely. Mortalita bola najvyššia
v Rumunsku (svetovo štandardizovaná miera 13,7/100 000 žien/rok)
a najnižšia vo Fínsku (1,1/100 000/rok).
Záťaž rakoviny krčka maternice je mimoriadne vysoká v nových
členských štátoch. S výnimkou Malty má všetkých 11 ostatných
nových členov vyššiu mieru výskytu a mortality rakoviny krčka
maternice ako 15 krajín, ktoré patrili do Európskej únie pred
rozšírením v rokoch 2004 a 2007.
Arbyn M et al., 2007a & b.
HPV INFEKCIA
A PRENOS
Úvod do problematiky STD a HPV infekcie
V r. 2008 Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre, Heidelberg, Nemecko) Nobelova cena "za jeho objav ľudských HPV spôsobujúcich rakovinu krčka maternice"
HPV sú malé, neobalené, DNA vírusy s priemerom 52-55
52–55 nm.
Genóm HPV obsahuje približne 8000 párov nukleotidov a
obsahuje gény pre:
● včasné proteíny: kóduje 6 bielkovín, napr. E6, E7 (červená)
transformujúce onkoproteíny; iné (zelené) sú dôležité pre
replikáciu vírusu
● neskoré proteíny: kóduje 2 vírusové kapsidové bielkoviny – L1 a
L2 (žltá); L1 ORF – najviac zachované a použiteľné pre identifikáciu
nových typov (L1 bielkovina je používaná na vytvorenie vírusu
podobných častíc (VLPs virus-like particles) používaných v súčasne
dostupných vakcínach.
● nekódujúcu oblasť (LCR): sekvencie kontrolujúce prepis
vírusového genómu
Genetická mapa genómu HPBV16
(Doorbar J. Clinical Science, 2006)
Elektrónový mikroskop, HPV16 L1 VLPs
(J.Schiller, 2000)
•
•
•
•
Prenos HPV
pohlavným stykom
bez pohlavného styku – kožným kontaktom v genitálnej oblasti s infikovanou
osobou
vo vzácnych prípadoch – z matky na dieťa počas vaginálneho pôrodu.
HPV môže byť prenesený aj keď infikovaný partner nemá žiadne príznaky alebo
symptómy.
Nie všetky HPV infekcie vedú k rakovine krčka maternice. Väčšina HPV
infekcií vymizne spntánne alebo po liečbe. Cytologický skríning umožní
včasnú detekciu a účinnú intervenciu, ale rakovina krčka maternice sa
nemôže vyvíjať bez prervávania HPV infekcie!
(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).
◄ Schiffman & Castle, 2005
Ochorenia spôsobené
HPV v závislosti od veku
Rizikové faktory
HPV infekcia je hlavnou príčinou rakoviny krčka maternice, ale HPV
infekcia nepostačuje na to, aby rakovinu krčka maternice spôsobila.
U väčšiny žien infikovaných onkogénnym typom HPV sa rakovina krčka
maternice nevyvinie, teda k vývoju rakoviny krčka maternice prispievajú
dodatočné faktory.
Vek začiatku pohlavného života, časté striedanie sexuálnych partnerov,
sexuálne prenosné choroby v anamnéze, sú spájané s
pravdepodobnosťou vzniku HPV infekcie, ale nie sú kofaktormi pre
progresiu HPV infekcie k rakovine krčka maternice.
Počet pôrodov, užívanie hormonálnej antikoncepcie, fajčenie,
imunosupresia (najmä súvisiaca s HIV), iné sexuálne prenosné choroby,
a zlá výživa, boli spájané v rôznom rozsahu s vývojom invazívnej rakoviny
krčka maternice.
http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf
◄ Kľúčové
udalosti
ovplyvňujúce
infekciu.
Táto génová
expresia je zrejmá
pri dysplázii
nízkeho stupňa
(LSIL).
Doorbar J. Clinical
Science (2006)110,
525-541
HPV infekcia
Prechodná infekcia - asymptomatická,
subklinická
• žiadne klinické dôsledky u
imunokompetentných jedincov ,
• inkubačná doba – nejasná, pre genitálne
bradavice týždne až mesiace, pre abnormality
buniek niekoľko mesiacov až roky.
Pretrvávajúca infekcia – nezvládnutá
imunitným systémom – trvalo detekovateľná
DNA HPV
faktory:
• vyšší vek,
• vysoko rizikové typy HPV,
• imunodeficiencia.
Klasifikácia genotypov HPV s onkogénnym rizikom
Existuje viac ako 100 rôznych typov HPV. Viac ako 30 typov sa podieľa na vzniku genitálnych
infekcií. Na základe ich onkogénnej sily sú rozdelené na “nízko-rizikové” (“low risk” LR)
a “vysoko-rizikové” (“high risk” HR).
Vysoko-rizikové
(HR)
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82
Nízko-rizikové (LR)
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
•
HR typy spôsobujú intraepiteliálnu neopláziu krčka maternice (CIN) a invazívnu rakovinu. 99%
všetkých prípadov rakoviny krčka sú spôsobené HPV infekciou.
•
Dva HR types, HPV16 a 18, spôsobujú viac než 70 % prípadov rakoviny krčka maternice,
pričom typ 16 má najväčší onkogénny potenciál.
•
LR typy ako HPV6 a HPV11 sú spájané s condylomata acuminata a LSIL.
•
Distribúcia typov HPV sa líši medzi zemepisnými regiónmi, ale dominantný onkogénny typ vo
všetkých regiónoch je HPV-16
Typy HPV u žien s normálnou cytológiou
Prevalencia HPV na 5 kontinentoch: meta-analýza 1 milióna žien s normálnymi
cytologickými nálezmi
• Aj keď sa prevalencia typov
HPV medzi krajinami líši,
typy 16, 18, 31, 52 a 58 boli
vo všetkých regiónoch medzi
10 najčastejšími typmi.
• Najčastejšie sa vyskytujúce
typy v Európe sú typy 16, 31,
18, 39, 33 and 66.
◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99
Najvýznamnejšie typy HPV pri karcinóme krčka podľa
histológie
V dvoch veľkých štúdiách
o HPV typoch pri
karcinóme krčka
maternice boli
najbežnejšími typmi 16,
18, 45, 58, 31, 33, 52,
and 35.
◄ HPV Today, slide №22, april 2011
Nedávne meta-analýzy ukázali, že najčastejšie cervikálne typy HPV u žien s normálnou cytológiou
a typy spojené s rakovinou krčka maternice sú na celom svete podobné. Tieto poznatky sú dôležité pre
posúdenie vplyvu súčasných profylaktických vakcín ako aj pre vývoj nových vakcín.
Vývoj HPV infekcie
Norma
Infekcia
vyliečene >90%
HPV infekcia
Progresia 10%
Prechodná tranzientná) infekcia
Do 1 roka
Regresia 70%
Pretrvávajúca infekcia
Prekanceróza (LSIL)
Progresia 30%
Do 5
rokov
Regresia 30 %
Prekanceróza (HSIL)
Invázia
Rakovina krčka
maternice
Aj keď sa trvalá infekcia
vysokorizikovými typmi považuje za
nevyhnutnú pre vývin rakoviny krčka
maternice, sama osebe nie je
dostatočná, keďže u veľkej väčšiny žien
s vysokorizikovou HPV infekciou sa
rakovina nevytvorí.
>10 rokov
LSIL – ľahký stupeň dysplázie (t6,11)
HSIL – stredný až ťažký stupeň dysplázie
(16,18)
1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al.
NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003.
.
Vekovo špecifická incidencia HPV infekcie a rakoviny krčka
maternice (Holandské údaje)
Peak 1
Peak 2
20
Oncogenic HPV (%)
18
16
15
14
12
10
10
8
6
5
4
2
0
Age-standardised incidence
rate for cervical cancer (per
100,000)
20
0
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Age (years)
HPV infekcia predchádza rakovinu krčka o niekoľko dekád. Vekovo špecifická incidencia
(ASR) vykazuje rastúci trend vo vekovej skupine 20 až 40 rokov, nasledovaný ustálením
a miernym vzostupom. Vrchol vekovo špecifickej prevalencie vysoko rizikových typov HPV
(%) jasne predchádza vekovo špecifickú incidenciu.
Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.
DIAGNOSTIKA
Cervikálna cytológia
Táto metóda je odporúčaná Európskymi guidelines pre záruku kvality pri skríningu
rakoviny krčka maternice
1. Z transformačnej zóny krčka maternice sa odoberie vzorka buniek – drevená
špachtľa s predĺženým koncom (a), endocervikálna kefka (b), cervikálna metlička (c)
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
2. Rozotrie sa na podložné sklíčko
a
b
3. Okamžite sa zafixuje fixačným roztokom
pomocou kvapkadla (1) alebo nastriekaním (2)
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
1
2
Liquid-based cytológia
•
•
•
•
odber z krčka maternice pomocou plastikovej špachtle
s endocervikálnou kefkou alebo metličkou;
vzorka sa ihneď ponorí do nádobky, ktorá obsahuje
stabilizačný roztok;
centrifugácia ALEBO filtrácia s využitím podtlaku na
získanie zhluku buniek;
Výsledná vzorka sa zafixuje na sklíčko a ofarbí sa, aby bolo
možné mikroskopické vyšetrenie.
Výhody
•
•
•
Menej nevyhovujúcich vzoriek.
Každá vzorka vyžaduje menej času na interpretáciu, čo
vedie k zvýšenej efektivite a nákladovej efektívnosti.
Odobratý materiál sa môže využiť tiež na testovanie na
HPV DNA.
Interpretácia výsledkov
(podľa troch rôznych klasifikačných systémov CIN/ TBS/ WHO)
• normálna cytológia – na povrchu krčka maternice v cytologickom náleze nie sú
pozorované žiadne abnormálne bunky.
• Cervikálna intraepiteliálna neoplázia (CIN) / dlaždicová intraepiteliálna lézia (SIL) –
na krčku maternice sú pozorované prekancerózne lézie alebo abnormálny rast
dlaždicových buniek.
SIL - cervikálne cytologické vyšetrenie alebo PAP ster
CIN - histologická diagnostika – biopsia alebo excízia
• Low-grade cervical lesions (CIN-1 / LSIL) – ľahký stupeň dysplázie – včasné zmeny vo
veľkosti, tvare a počte abnormálnych buniek na povrchu krčka
• High-grade cervical lesions (CIN-2;CIN-3 / CIS / HSIL) – stredný až ťažký stupeň
dysplázie – veľký počet prekanceróznych buniek, zreteľne odlišných od normálnych
buniek. Majú potenciál stať sa rakovinovými bunkami a preniknúť hlbšie do tkaniva
cervixu.
• Carcinoma in situ (CIS) – rakovinové bunky vyskytujúce sa na cervixe, nešíria sa do ďalších
orgánov.
• Invasive cervical cancer (ICC) / Rakovina krčka maternice – prekancerózne bunky prenikajú
hlbšie do tkaniva cervixu, alebo iných tkanív a orgánov.
Invasive squamous cell carcinoma – invazívny karcinóm z buniek pripomínajúcich
dlaždicový epitel.
Adenocarcinoma – zmiešaný invazívny nádor zo žľazových a dlaždicových buniek.
▲ The key events that occur in high-grade squamous intraepithelial neoplasia (HSIL) and cancer. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006
Je veľmi dôležité jasne vysvetliť ženám výsledok cytologického testu, aby si uvedomili
riziko a dôležitosť ich budúcich krokov, týkajúcich sa správnych možností liečby!
Existujú rôzne klasifikačné systémy, tabuľka sa dá použiť na konverziu výsledkov.
Conversion table for different cytological classification systems
Papanicolaou
I
II
III
Atypical
glandular
cells
WHO
Atypical
CIN
TBS 1991
TBS 2001
Normal
Mild dysplasia
Condyloma
Infection,
reactive
repair
Negative for epithelial
abnormality
ASCUS
ASC-US
AGUS
Atypical
ASC-H glandular
cells
CIN I
IV
Moderate Severe
dysplasia dysplasia
CIN II
CIN III
CIS
V
AIS
CGIN
LSIL
HSIL
AGUS
LSIL
HSIL
AIS
Invasive
carcinoma
ADAPTED AFTER http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf
Kolposkopia
• kolposkop – zväčšuje krčok maternice
• umožňuje lekárovi pozorne skontrolovať abnormality
• v prípade zistenia abnormality je možnosť biopsie (odobratie vzorky
tkaniva)
Kolposkopia s potretím cervixu kyselinou
octovou – kolposkopický nález naznačuje
léziu vysokého stupňa
http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules
HPV- DNA testovanie
V súčasnosti najpoužívanejšie
metódy testovania HPV sú
založené na detekcii DNA HPV,
patria sem:
• metódy na princípe
polymerázovej reťazovej
reakcie PCR)
• hybridizácia nukleových
kyselín s amplifikáciou signálu
(Hybrid Capture 2 HC2).
Polymerázová reťazová reakcia (PCR)
Molekulárna technika na zmnoženie
(apmlifikáciu) špecifického úseku DNA
(cieľová DNA).
Pozostáva zo série 30-40 opakovaných
zmien teploty, cyklov, s 3 krokmi
v každom cykle.
Ďalšia analýza z amplifikovaných
produktov vedúca k rozlišovaniu typov
HPV je možná
pomocou priamej
sekvenácie PCR produktov
alebo
hybridizáciou s typovo špecifickými
oligonukleotidovými sondami, pomocou
rôznych metód.
3 kroky PCR
1.denaturácia (rozdelenie dvojvláknovej DNA na
jednovláknovú)
2. hybridizácia, jeden primer sa viaže k 1 vláknu
DNA a druhý sa viaže na komplementárne vlákno,
miesta väzby primerov sú volené tak, aby bola
možná syntéza DNA špecifického úseku, ktorý má
byť testovaný
3. predlžovanie: DNA polymeráza syntetizuje
komplementárne vlákno. Enzým číta sekvenciu
tohto vlákna a predlžuje primery pridaním
nukleotidov v takom poradí, aby vzniklo druhé
komplementárne vlákno.
Testy hybridizácie nukleovej kyseliny
s amplifikáciou signálu
Skupina kvalitatívnych alebo semikvantitatívnych
mnohonásobných testov, v ktorých sa DNA konkrétnych typov
HPV zisťuje pomocou zmesi sond (koktail sond) pre viaceré
typy HPV s podobnými klinickými charakteristikami. Žiadny
z testov tejto skupiny neumožňuje presné určenie typov HPV
nachádzajúcich sa v klinickej vzorke, ale ukáže výsledok
testovanej skupiny typov HPV ako pozitívny alebo negatívny.
Testy na stanovenie genotypu HPV
Po PCR je rozlíšenie typov HPV možné
pomocou reverznej hybridizácie
s typovo špecifickými sondami
rôznymi metódami.
PCR primery, ktoré sú navrhnuté tak,
aby amplifikovali len určitý jeden
genotyp HPV.
Senzitivita a špecificita
Presnosť testu hovorí o:
senzitivite – pomer skutočne
chorých ľudí v preverenej
populácii, ktorí sú identifikovaní
ako chorí skríningovým testom
špecificite – pomer skutočne
zdravých ľudí, ktorí sú
identifikovaní skríningovým
testom
Testy pre skríning rakoviny krčka maternice
Do dnešného dňa existuje dostatok dôkazov na to, že skríning každých 3 - 5 rokov vo
veku 35 až 64 rokov konvenčnou cytológiou vo veľmi kvalitnom programe znižuje
výskyt invazívnej rakoviny o 80 % alebo viac u žien, ktoré podstúpili skríning.
Molekulárne testy HPV sú veľmi citlivé, ale nerozlišujú medzi prechodnou a trvalou
infekciou, a to znamená nižšiu špecificitu.
Test HPV bol prijatý pre klasifikáciu neurčitej cytológie (ASCUS) a sledovanie
liečených lézií.
Nové stratégie môžu zjednodušiť skríningový proces alebo znížiť náklady na skríning.
V poslednom čase mnoho rozsiahlych randomizovaných klinických štúdii ukazuje, že
karcinogénny HPV DNA skríning je citlivejší než cytologický skríning na detekciu
histologického CIN3. Negatívny HPV test poskytuje dlhodobú stratifikáciu rizika; táto
vysoká negatívna prediktívna hodnota umožňuje bezpečné a nákladovo efektívne
predĺženie intervalu skríningu krčka maternice pri využití HPV testovania.
IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk
S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet.
2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.
Skríningový algoritmus: nová perspektíva
Dôvodom pre zmenu je
obrátiť súčasný algoritmus
PAP test -> kolposkopia ->
HPV test, najskôr vykonať
najcitlivejší test (HPV test)
a potom najšpecifickejší
test (PAP test).
HPV vakcinácia bude
v blízkej budúcnosti
vyžadovať ďalšie úpravy
skríningového algoritmu.
POPULAČNÝ SKRÍNING
RAKOVINY KRČKA MATERNICE
Definícia onkologického skríningu
“Skríning” je organizovaný, kontrolovaný, systematický,
verejný zdravotný zásah, navrhovaný aktívne a periodicky
a zahŕňa aplikáciu relatívne jednoduchého, neškodného,
prijateľného, opakovateľného a relatívne lacného testu
(pre organizáciu, pre cieľovú populáciu je zdarma),
určeného asymptomatickej a presne definovanej populácii
s cieľom dosiahnuť detekciu rakoviny v skoršom štádiu
alebo prekanceróznej lézie, s cieľom znížiť mortalitu a ak je
to možné, incidenciu nádorov, účinnou a konzervatívnou
liečbou, pravdepodobne menej agresívnou ako pri klinicky
detegovaných prípadoch.
Definícia populačného skríningu
Skríningový program s individuálnou
identifikáciou a osobnými pozvánkami pre
vybranú populáciu. Optimálny program je
skríningový program s kvalitou zaručenou
v každom kroku procesu: identifikácia a osobné
pozvanie cieľovej populácie, priebeh testu,
dodržiavanie zásad, systém volaní a opätovných
volaní, druhá úroveň diagnostiky a liečba
zistených lézií, registrácia údajov, komunikácia
a tréning.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Skríning rakoviny krčka maternice
Zo všetkých zhubných nádorov sa pomocou
skríningu rakovina krčka maternice dá
najúčinnejšie kontrolovať. Detekcia cytologických
abnormalít mikroskopickým vyšetrením PAP sterov
a následná liečba žien s cytologickými
abnormalitami vysokého stupňa zabraňuje rozvoju
rakoviny.
Miller, 1993
VPLYV
• Ak sa bude v týchto krajinách implementovať politika
skríningu rakoviny krčka maternice, s adekvátnou podporou
a financiami, počet prípadov a úmrtí pre rakovinu krčka
maternice sa môže výrazne znížiť.
• Do dnešného dňa množstvo európskych krajín vypracovalo
populačné skríningové programy rakoviny krčka maternice,
aj keď sa značne líšia v organizačných charakteristikách,
stupni implementácie, pokrytia a zaistenia kvality.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Fínsko
• Vo Fínsku sa organizovaný skríning rakoviny krčka maternice zaviedol
začiatkom šesťdesiatych rokov; na začiatku sedemdesiatych bolo
pokrytie pozvánkami na skríning takmer úplné.
• V rokoch 1955 - 1964 bola incidencia invazívnej rakoviny krčka
maternice vo Fínsku na úrovni 15 prípadov na 100 000 žien (vekovošpecifická miera, upravená na štandardnú svetovú populáciu);
v súčasnosti je vekovošpecifická incidencia 4 prípady na 100 000 žien.
• Vekovošpecifická štandardizovaná miera mortality sa znížila o viac než
80 % z úrovne 7,0 úmrtí na 100 000 začiatkom šesťdesiatych rokov na
1,2 úmrtí na 100 000 v deväťdesiatych rokoch (štandardná svetová
populácia).
Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000
Incidencia a mortalita, karcinóm krčka maternice, Fínsko
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22
Veľká Británia
Cytologický skríning bol zavedený v šesťdesiatych
rokoch, ale organizovaný program vrátane systému
volaní a opätovných volaní a zaistenia kvality bol
spustený až v roku 1988. V predchádzajúcich rokoch
mortalita a incidencia klesli o 1 – 2 % za rok, pričom
od roku 1988 bol pokles okolo 7 % za rok napriek
zvýšenému základnému riziku choroby u žien
narodených od roku 1940.
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005
Vplyv skríningu na incidenciu rakoviny krčka maternice
v Anglicku
Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ
1999;318:904–908.
Stratégia
Stratégia skríningového programu musí jasne
stanoviť:
• Kto je cieľová skupina
o široká verejnosť
o určité vekové skupiny / pohlavie
o určité zemepisné regióny
o tí, čo majú určitú mieru rizika
• Aké testy na zistenie ochorenia by mali byť použité, v akom poradí a v akých
časových intervaloch
• Kto by mal riadiť testovanie a kde bude vykonávané
• Skríningový program musí spĺňať kritériá kvality.
Ťažko dosiahnuteľná populácia
S výkonom skríningu u ťažko dosiahnuteľnej populácie sa spájajú významné
problémy.
Definícia ťažko dosiahnuteľnej populácie (HTRP): taká časť komunity, ktorú je
ťažko zapojiť do verejných aktivít.
Termín sa môže použiť na označenie minoritnej skupiny, napríklad etnickej, niekedy
sú to skryté populácie ako ilegálni imigranti, niekedy pre skupiny, ktorým sa
neposkytujú služby (pre tieto skupiny nie sú k dispozícii žiadne služby) alebo
skupiny „rezistentné“ voči službám (ľudia, ktorí nedokážu využiť služby, ktoré sú im
k dispozícii).
•
•
v tomto pojme neexistuje homogenita
určité skupiny môžu byť ťažko dosiahnuteľné v niektorých kontextoch alebo
miestach, no v iných nie
• tento výraz môže vyvolať isté predsudky o ľuďoch, ktorí sú "ťažko
dosiahnuteľní"
• ťažko dosiahnuteľné pre skríning rakoviny krčka maternice môžu byť paradoxne
top manažérky, pre nedostatok času
PREVENCIA INFEKCIE: VAKCINÁCIA
Prevencia infekcie: vakcinácia
preventívne aktivity zamerané na zníženie výskytu a
šírenia choroby, alebo aspoň na minimalizáciu následkov
choroby alebo zdravotných ťažkostí
Existujú tri úrovne prevencie:
•Primárna prevencia - cieľom je predísť vzniku choroby –
napr. očkovanie alebo zásobovanie pitnou vodou.
•Sekundárna prevencia – opatrenia, ktoré umožnia skorú
detekciu a rýchlu intervenciu – napr. skríning rakoviny
krčka maternice.
•Terciárna prevencia – znižuje počet komplikácii a
následkov chorôb a zdravotných problémov—zvyšuje
šancu na predĺženie života – napr. v onkológii sledovanie
pacientov po terapii s cieľom včasnej detekcie recidívy
ochorenia.
Očkovanie chráni človeka pred
budúcou infekciou vysokorizikovými
typmi HPV, ktoré môžu zapríčiniť
vznik rakoviny.
Nie je to vakcína proti samotnej
rakovine. Aplikuje sa séria troch
dávok vakcíny v 6-mesačných
intervaloch. Injekciou podávajú
zdravotnícki pracovníci vírusu
podobné častice (VLPs) do svalového
tkaniva.
Tieto častice vyvolajú silnú imunitnú odpoveď , u očkovaných osôb sa vytvoria
špecifické protilátky, ktoré môžu rozpoznať, naviazať a neutralizovať L1 bielkovinu na
povrchu vírusu HPV. Obe dostupné vakcíny Gardasil/Silgard (kvadrivalentná) a Cervarix
(bivalentná) preukazujú určitú mieru skríženej ochrany proti bielkovinám geneticky a
antigénne podobných typov HPV ako sú obsiahnuté vo vakcíne: HPV 31, 33, 52, 58
podobné HPV 16; HPV 39, 45, 59 podobné HPV 18.
VLP
Preventívne vakcíny sú založené
na vírusu podobných časticiach
(VLPs).
Vírusom podobné častice v HPV
vakcíne (podobné skutočnému
ľudskému papillomavírusu) majú
rovnaký vonkajší L1 proteínový
plášť, ale vnútri nemajú
genetický materiál, takže nie sú
infekčné.
VLP umožňujú vakcíne vyvolať silnú ochrannú imunitnú reakciu.
Ak dôjde k expozícii, protilátky proti L1 proteínu opláštia vírus, čím mu
zabránia, aby vypustil svoj genetický materiál.
Porovnanie komerčných HPV vakcín (údaje 12/2011)
Gardasil/Silgard
Výrobca
Zahŕňa VLP
Cervarix
Adjuvantné látky:
Výroba v:
Merck/MSD
HPV 6- 20 g
HPV11- 40 g
HPV16- 40 g
HPV18- 20 g
Aluminium
Saccharomyces cerevisiae
Interval aplikácie
0,2,6 mesiac
Indikácie
Ženy 9-45 rokov veku,
Muži 9-15 rokov veku
Ženy 10-25 rokov veku
0,5 ml/i.m.
HPV 31
70-73% karcinóm krčka
90% genitálne bradavice
0,5 ml/i.m.
HPV 31, 33, 45
70-82% karcinóm krčka
objem/aplikácia
Skrížená imunita
Účinnosť
GlaxoSmithKline
HPV16- 20 g
HPV18- 20 g
ASO4
Spodoptera frugiperda S19
Trichopusia ni Hi 5
0,1,6 mesiac
Výhody a obmedzenia očkovania
•
•
•
•
•
•
•
Bola preukázaná vysoká účinnosť oboch vakcín v ​prevencii premalígnych
cervikálnych lézií a cervikálneho karcinómu (až 70-82% prípadov rakoviny krčka
maternice).
Nemajú žiaden liečebný účinok.
Očkovanie zabráni reinfekcii podľa typu vakcíny, ale už nemôže zabrániť
pretrvávajúcej infekcii.
Existujú aj iné typy rakoviny, spôsobené HPV (konečník, vulva, pošva, penis, ústa,
larynx, tonzily).
Silgard/Gardasil tiež zabraňuje vzniku condyloma acuminata.
Vakcíny majú dobrý bezpečnostný profil. najbežnejšie nežiaduce účinky sú horúčka
a miestne reakcie – bolesť, sčervenanie, opuch.
Vakcíny znižujú náklady súvisiace s diagnostikou a liečbou prekanceróznych lézií
a karcinómu krčka.
Skríning
očkovanie
• Očkovanie nenahrádza skríning rakoviny krčka
maternice.
• Keď zaočkované dievčatá dosiahnu vek skríningu
rakoviny krčka maternice, budú implementované
odlišné skríningové stratégie (interval, algoritmus).
• Výmena informácií (zoznam zaočkovaných žien)
medzi skríningovými strediskami a vakcinačnými
strediskami je povinná.
Odporúčania WHO
Rutinné očkovanie proti HPV zahrnuté v národných
imunizačných programov dokázalo, že
1) prevencia rakoviny krčka maternice alebo iných ochorení,
vyvolaných HPV, predstavuje pre verejné zdravie prioritu
2) zavedenie očkovania je možné
Cieľová populácia:
dievčatá vo veku 12-14 rokov – pred začatím pohlavného života
Očakávané výsledky:
do 10 rokov by malo dôjsť k poklesu počtu konizácií pre
prekancerózy; pozitívny efekt na redukciu incidencie rakoviny
krčka maternice možno očakávať v dlhšom časovom horizonte
(15-25 rokov).
(wer, No 25, 2010, 237-243)
DIAGNOSTIKA A LIEČBA
PREKANCERÓZNYCH LÉZIÍ
A RAKOVINY KRČKA MATERNICE
Abnormálny PAP ster
Informácia a poradenstvo
Biopsia endometria
Benígne endometriálne
bunky
Liečba
Opakovanie PAP steru o 12 mesiacov
Opakovanie PAP o 12 mesiacov
Kolposkopia
ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance)
Liečba
HR HPV DNA
Kolposkopia
AGUS (Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance)
Liečba
Opakovanie PAP po 6 a 12 mesiacoch
LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion)
Kolposkopia
HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial
Lesion)
Malígne bunky
Kolposkopia +
Biopsia
Liečba
Liečba
Viď staging pri ca krčka
(Adapted after “ European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening – Second edition”. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008.
International Agency for Research on Cancer.)
TNM a FIGO staging 1
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
TNM a FIGO staging 2
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf
.
Staging, liečebný postup a prognóza pri rakovine krčka maternice
FIGO
Liečebný postup
5-ročné prežívanie
viď skríningový algoritmus
viď skríningový algoritmus
0
1. LEEP 2. Laser 3. Konizácia 4. Kryoterapia 5. Totálna
abdominálna alebo vaginálna hysterektómia u pacientok v
postproduktívnom veku 6. Interná rádioterapia u
inoperabilných stavov
I
Konizácia, hysterektómia a prípadne chemoradioterapia
II
Hysterektómia alebo primárna chemoradioterapia
III
Chemoradioterapia
IV
80 to 90%
60 to 75%
30 to 40%
Chemoradioterapia a prípadne hysterektómia
0 to 15%
ADAPTED AFTER http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum
Kryoterapia
• zmrazením odstraňuje prekancerózne oblasti krčka maternice
• trvanie cca 15’; dá sa vykonať aj ambulantne; len mierne kŕče alebo slabá
bolesť; možno vykonať bez anestézie
• pre liečbu malých lézií; pri väčších léziách je úspešnosť menej ako 80%.
Excízia pomocou elektrochirurgickej
slučky (LEEP)
• odstránenie abnormálnych oblastí z krčka maternice pomocou drôtenej
slučky vedúcej elektrický prúd, tiež nazývaná veľká slučková excízia
transformačnej zóny (LLETZ)
• môže byť vykonaná ambulantne v lokálnej anestézii
• je úspešná pri odstránení prekancerózy vo viac ako 90 % prípadov
• dvojaký účel: lieči léziu a získava vzorku pre patologické vyšetrenie
Hysterektómia
Hysterektómia = maternica je
chirurgicky odstránená spolu s inými
orgánmi a tkanivami alebo bez nich
http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html
Rádioterapia
• využíva vysokoenergetické rtg žiarenie – zabíja rakovinové bunky alebo im
bráni v raste
• dva typy rádioterapie:
o externá rádioterapia – zdroj žiarenia je mimo tela a vysiela žiarenie
smerom k nádoru
o interná terapia – rádioaktívne látky sú v ihlách, zrnkách, vláknach,
katétroch, ktoré sú umiestnené priamo v nádore alebo jeho blízkosti
Chemoterapia
• využíva lieky na zastavenie rastu nádorových buniek, buď tým, že ich zabíja,
alebo zastavuje ich delenie
• aplikácia perorálne alebo injekcia (do žily alebo svalu) – dostáva sa do krvného
obehu, zasahuje nádorové bunky v celom tele (systémová chemoterapia)
• umiestnenie priamo do mozgomiechového moku, orgánu, alebo telesnej
dutiny (brucho), postihuje predovšetkým nádorové bunky v týchto oblastiach
(regionálna chemoterapia)
Zdroje
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html)
Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum)
Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html)
Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/)
National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical)
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer
Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)
RHO/PATH (http://www.rho.org/)
American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)
Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human
Services; 2010.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69
WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.
Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre
Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,
(http://www.who.int/wer)
WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.
Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.
Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.
Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the
follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.