Transcript postpartum relapsy - Škola SM – IV. ročník

TEHOTENSTVO A SCLEROSIS
MULTIPLEX
POSTPARTUM RELAPSY
Dr. Danica Kanianska
II.neurolog.klinika SZU, Banská Bystrica
Škola SM , 4.ročník
ÚVOD
• manifestácia SM u žien najčastejšie medzi 20.-40.rokom života
• pribúda SM tehotných pacientiek, pretože odkladajú tehotenstvo na
neskoršie obdobie a pac. sú vďaka DMT vo veľmi dobrom klin.stave
• množstvo otázok: počatie, tehotenstvo, pôrod, dojčenie, šestonedelie,
dopad na priebeh SM z krátkodobého a dlhodobého hľad., riziko SM
pre dieťa, éra DMT – ďalšie otázky
Tehotenstvo a SM
• obdobie prechodnej imunologickej tolerancie
• imunitný systém matkinho organizmu je v tehotenstve nastavený tak, aby
toleroval antigény plodu
• podkladom pre túto prirodzenú imunotoleranciu je presmerovanie
imunitného systému matky od imunity Th 1 bunkovej k imunite
humorálnej Th 2
Devonshire V et al: The immune system and hormons in International MS Journal 2003.,10, 44-50
Vplyv tehotenstva na SM
-
protizápalový vplyv vzostupu estrogénov + progesterónu výrazne
znižuje aktivitu SM počas gravidity
- naopak, po pôrode z ich prudkého poklesu / estrogénov /
možná reaktivácia SM v postpartum období, hlavne v 3.a 4.mesiaci po
pôrode
Devonshire V et al: The immune system and hormons in International MS Journal 2003.,10, 44-50
Vplyv pohlavných hormónov na priebeh SM
prevzaté : McCombe P.et al: Female reproductive issues in MS in MSJ 0/0/1-11
Historický prehľad
• názory na vplyv tehotenstva na SM sa výrazne menili
• dlho bol dominantným názor Gowersa a spol. z r.1893 : tehotenstvo
samotné môže iniciovať vznik SM, potom SM zostáva stabilná a
progreduje až ďalším tehotenstvom
Dwosh E. et al.: The interaction of MS and pregnancy: a critical review in International MS Journal 10, 2003., p.39-42
Historický prehľad
• ešte do 50- do 60 rokov sa tehotenstvo pac. s SM neodporúčalo, ba
priam zakazovalo a dg SM bola indikáciou k UPT
• zvratom v názoroch sa stala až Tilmanova štúdia /r.1959/,
kt.dokument. vzostup relapsov iba v postpartum období a v tehotenstve
pokles relapsov
• do r.1990 boli všetky štúdie iba retrospektívne, aj tak však v naprostej
väčšine dokumentovali tento priaznivý trend
Prospektívne štúdie
• 1.prospektívna štúdia bola Birkova r.1990
• aj ďalšie prospektívne štúdie potvrdzovali priaznivý vplyv tehotenstva
na aktivitu SM
• najvýznamnejšia bola PRIMS štúdia / r.1998 /, kt. primárnym cieľom
bolo zistiť aktivitu SM počas tehotenstva, resp. 3 mesiace po pôrode, v
tzv.postpartum období
PRIMS štúdia
/ Pregnancy in Multiple Sclerosis /
- prvá prospektívna štúdia multicentrická štúdia, kt. sledovala pac. s RRSM pred tehotenstvom, počas tehotenstva a 2 roky po pôrode / Confavreaux
a spol. r.1998 /
- jednoznačne preukázala priaznivý účinok tehotenstva na SM, t.j znížená
frekvencia relapsov počas tehotenstva, hlavne v poslednom trimestri
s následným rebound -fenoménom , zvýšenou frekvenciou relapsov
v postpartum období, s následným návratom na pred- tehotenskú úroveň
Confavreaux C et al.: Rate of pregnancy –related relapses in MS. N Eng J Med.1998, 339, p.285-291
PRIMS study results
Effect of pregnancy on relapse
rate.
Confavreaux C et al.: Rate of pregnancy –related relapses in MS. N Eng J Med.1998, 339, p.285-291
PRIMS ŠTÚDIA
• dokázala priaznivý vplyv tehotenstva na aktivitu SM
• RR za posl.rok pred graviditou bola 0.7
• RR klesala v l. a 2.trimestri na 0.5 a 0.6
• k najvýznamnejšej redukcii RR však došlo v 3.trimestri na 0.2
• v postpartum období významný vzostup relapsov na 1.2
• postupný návrat na predtehotenskú úroveň do l roka po pôrode
Effect of pregnancy on disease progression
Adapted from Vukusic S Hutchinson M, Hours M, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study) : clinical predictors
of post-partum relapse. Brain. 2004, 127:1353-60.
PRIMS štúdia
•
hodnotila prirodzený vplyv tehotenstva na aktivitu SM, pretože
bola realiz.pred érou DMT
• avšak aj neskoršie prospektívne štúdie už v ére DMT tento priaznivý
efekt tehotenstva na aktivitu SM potvrdili
PRIMS ŠTÚDIA
• dokumentovala, že ani epidurálna anestéza, ani S.C. neviedli k
zvýšeniu RR v postpartum období
• rovnako dokázala, že dojčiace matky nemali zvýšenú frekvenciu
relapsov v postpartum období
• zároveň bola 1.štúdiou, kt. dokázala, že pre dojčenie sa častejšie
rozhodujú ženy s nižšou aktivitou SM
Vukusic S Hutchinson M, Hours M, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study) : clinical predictors of post-partum
relapse. Brain. 2004, 127:1353-60.
PRIMS štúdia
• dokumentovala 3 hlavné prognostické ukazovatele vedúce k
zvýšenému riziku postpartum relapsov:
- zvýšený počet relapsov/ v období 1 roka pred tehotenstvom
- relaps počas tehotenstva
- vyššie EDSS skóre pri otehotnení
Vukusic S Hutchinson M, Hours M, et al. Pregnancy and multiple sclerosis (the PRIMS study) : clinical predictors of postpartum relapse. Brain. 2004, 127:1353-60.
Systematický prehľad prác a meta-analýza
údajov o tehotenstvách SM pacientiek
hodnotili sa nasledovné ukazovatele /22 štúdií z obdobia 1993-2009 / :
- vplyv tehotenstva na frekvenciu relapsov
- tehotenské komplikácie / aborty a induk.ukončenia gravidít / +
spôsoby vedenia pôrodov
- relatívne riziko predčasných pôrodov a nízkej pôrodnej váhy novorodenca
- prevalencia vrodených malformácií
- index dojčenia
prevzaté z Finkelsztejn A et al: What can we really tell women with MS regarding pregnancy? A systematic review
and meta-analysis of th literature in BJOG 2011., 118: 790-7
META-ANALÝZA ŠTÚDIÍ
vplyv tehotenstva na aktivitu SM
• hodnotila 13 štúdií zahrňujúcich 1223 tehotenstiev
• výsledky udávali RR
pred pôrodom 0.435 ± 0.021
v tehotenstve 0.182 ± 0.012
rok po pôrode 0.703 ± 0.024
• aj táto metaanalýza potvrdila pokles relapsov v tehotenstve a
niekoľkonásobný vzostup relapsov v postpartum období , t.j. výsledky
pilotnej PRIMS štúdie
prevzaté z Finkelsztejn A et al: What can we really tell women with MS regarding pregnancy? A systematic
review and meta-analysis of th literature in BJOG 2011., 118: 790-7
Frekvencia relapsov / posl.1 rok – 0.435
prevzaté z Finkelsztejn A et al: What can we really tell women with MS regarding pregnancy? A systematic review and
meta-analysis of th literature in BJOG 2011., 118: 790-7
RR počas tehotenstva :
0.182±0,012
prevzaté z Finkelsztejn A et al: What can we really tell women with MS regarding pregnancy? A systematic review and
meta-analysis of th literature in BJOG 2011., 118: 790-7
RR po pôrode :
0,703±0,024
prevzaté z Finkelsztejn A et al: What can we really tell women with MS regarding pregnancy? A systematic review and
meta-analysis of th literature in BJOG 2011., 118: 790-7
VÝZNAM ŠTÚDIÍ
• obe štúdie : pilotná + štúdia brazílskych autorov sa stali základom
reprodukčného poradenstva
• dokázali, že SM matky nemali podstatne zvýšené riziko tehotenských,
pôrodných či novorodeneckých komplikácií
• relatívne vyššia prevalencia S.C, potratov, prematurít aj nižšej
pôrodnej váhy novorodencov
• jediným reálnym rizikom pre SM matky bola zvýšená frekvencia
relapsov postnatálne
RELAPS V TEHOTENSTVE
• je nezvyčajný, ale môže sa vyskytnúť
• znamená zvýšené riziko relapsu aj v postpartum
• indikujeme glukokortikoidy, typicky MP v dávke l gr po dobu 3-7 dní - v
závislosti od závažnosti relapsu bez následného taper v 2. a 3.trimestri
• MP nebol preferovaný v l.trimestri /organogenéza/
• avšak IVIG sa považuje za bezpečný počas celého tehotenstva + dojčenia
Coyle P.K.: Pregnancy and MS Neurol Clin 30 /2012/ 877-888
PÔROD SM PACIENTKY
• najčastejšie / v 3/4/ je vedený „per vias naturales“
• S.C. je väčšou záťažou pre imunitný systém rodičky s väčšími krvnými
stratami
• ak sa k S.C. pristúpi , tak čisto z pôrodníckej indikácie
• S.C. nezvyšuje aktivitu SM v postpartum období, ani epidurál.anestéza
POSTPARTUM RELAPSY
• zvýšená frekvencia relapsov s maximom 3-4 mesiace po pôrode
• vysokorizikové sú SM pac. s anamnézou relapsov pred otehotnením
ako aj relapsami počas tehotenstva
• preto má význam DMT v predtehotenskom období
• má ich asi 30% SM pac.
• predpokladajú sa ďalšie tzv.modifikovateľné rizik.faktory
Langer -Gould A.et al: Effects of pregnancy and breastfeeding on MS disesae course in Clinical Immunology /2013/, 149., 244250
Ovplyvniteľné rizikové faktory
postpartum relapsov
• exkluzívne dojčenie najmenej 2 mesiace
• hypovitaminóza D
• skorý reštart DMT po pôrode
• epidurálna anestéza
• fajčenie, alkohol, diéta, spánková deprivácia, stres
Langer -Gould A.et al: Effects of pregnancy and brreastfeeding on MS disesae course in Clinical Immunology /2013/, 149., 244-250
EXCLUZÍVNE DOJČENIE
• znamená výhradné kŕmenie dieťaťa len materským mliekom
• unikátny imunitno- hormonálny model, v kt. dochádza v dôsledku laktácie
k vzostupu PRL, nízkemu LH s následnou supresiou vaječníkov s
postmenopauzálnymi hladinami estradiolu a progesterónu k laktačnej
amenorey
• klinické štúdie dokázali , že u žien ,kt.výhradne dojčili, dochádza k 3x
redukcii rizika postpartum relapsov, ďalšie štúdie to však nepotvrdili
Langer A., K.Hellwig: One can prevent postpartum MS relapses by exclusive breast feeding: Yes in
MS Journal 19/12/ 1567-1568
POSTPARTUM RELAPSY
prevencia
• liečba IVIG
• liečba bolusmi MP iv
• hormonálna liečba / POPART’MUS štúdia /
• veľmi skoré znovunasadenie pôvodnej DMT /restart / po pôrode
• exkluzívne dojčenie ?
Coyle P.K.: Pregnancy and MS Neurol Clin 30 /2012/ 877-888
POSTPARTUM RELAPSY
IVIG
• už staršie klinické štúdie dokumentovali efekt IVIG , sú krajiny, kde sa
IVIG podáva už počas tehotenstva s následným pokračovaním po pôrode 6
mesiacov
• GAMPP štúdia porovnávala 2 ramená s odlišnými dávkami IVIG, liečené
iba postpartum s podobnou redukciou postpartum relapsov / l. bolus po
pôrode 10 gr al.60 gr s následnými mesačnými pulzami 10 gr IVIG po dobu
5 mesiacov /
• IVIG liečba v postpartum období zostáva naďalej otáznou, nielen v SR nie
je táto indikácia hradená poisťovňami , v ČR áno
Achiron A et al: Effect of IVIG treatment on pregnancy and postpartum relapses in MS. J Neurol 2004.,251:1133-7
Haas J et al.: A dose comparison study of IVIG in postpartum RR MS. Mult Scler 2007.,13:900-8
POSTPARTUM RELAPSY
kortikoidy
• pulzy iv MP / 6x l gr/ po dobu 6 mesiacov sa podávali v postpartum
období s redukciou relapsov
• ďalšia štúdia dokumentovala efekt len 1gr MP iv po pôrode na
redukciu relapsov v postpartum období 3 mesiace
• aditívny účinok MP k IVIG sa nepotvrdil
De Séze J et al: Iv corticosteroids in the postpartum period for reduction of acute exacerbations in MS. Mult Scler 2004.,10:596-7
Ornelas J.A.et al: The role of postpartum iv corticosteroids in the prevention of relapses in MS in Int J MS Care 2011.,13: 91-93
POSTPARTUM RELAPSY
hormonálna liečba
• POPART’MUS štúdia – typu RCT, kde sa okamžite po pôrode
podávali vysoké dávky progestínu v kombinácii s transd.estradiolom /
v dávke protektívnej pre endometrium/ na krátke 3 mesačné
postpartum obdobie
• definitívne výsledky neboli publikované, ale zdajú sa byť negatívne /
orálna komunikácia s S.Vukusic, ECTRIMS, Lyon 2012/
Vukusic S et al: Prevention of postpartum relapses with progestin and estradiol in MS / POPARTʾMUS / trial J Neurol Sci
2009., 286/1-2/: 114-8
ASISTOVANÁ REPRODUKCIA
• asi 10% párov musia využiť AST /iVF/ pre infertilitu
• SM pac.musí byť informovaná , že do 3 mesiacov po ukončení liečby
GLRHF- agonistami môže mať zvýšenú aktivitu SM , tiež pri zlyhaní
liečby , antagonisti nemali negatívny vplyv na aktivitu SM
Houtchens M.: MS and Pregnancy in Clin Obstetrics and gynekology 2013, 56 p. 342-349
SÚČASNÉ ODPORÚČANIA
• v postpartum období sa liečba riadi podľa aktivity SM
• u málo rizikových matiek sa odporúča exkluzívne dojčenie najviac do
6 mesiacov s príp.preventívnym podaním IVIG+ znovunasadenie
pôvodnej DMT
• u vysokorizikových matiek sa odporučí veľmi skoré znovuzahájenie
DMT , dojčenie je kontraindikované, v prípade potreby je možné
kombinovať s pulzami IVIGu po dobu 3-6 mes. al.s pulzami MP iv po
dobu 3-6 mes.
REPRODUKČNÉ PORADENSTVO
• tehotenstvo treba u SM pac. plánovať, najideálnejšie v období klinickej
/MR/ stabilizácie SM a prostredníctvom hormonálnej antikoncepcie
• včas ukončiť liečbu DMT s prípadným teratogénnym účinkom
/fingolimod/ pred počatím
• individuálne je možné naopak ponechať DMT, u kt. nebol dokázaný
teratogénny efekt / IFNs,GA / až do potvrdenia tehotenstva - hlavne u
rizikových SM pac. s aktívnejšou SM
• žiaden typ DMT sa neodporúča počas tehotenstva
Ghezzi A. et al.: Current recommendations for MS treatment in pregnancy and puerperium in Expert Rev.Clin.Immunol.9/7/., 683-
REPRODUKČNÉ PORADENSTVO
• SM samotná neovplyvňuje počatie ani schopnosť donosiť dieťa
• SM nespôsobuje komplikácie počas tehotenstva a pôrodu
• SM pac. najčastejšie rodia prirodzenou cestou
• novorodenci SM matiek sa nelíšia od celkovej populácie – nemajú
vrodené vývojové chyby, môžu mať málo nižšiu pôrodnú váhu
• žiadna DMT sa neodporúča počas dojčenia
Ghezzi A. et al.: Current recommendations for MS treatment in pregnancy and puerperium in Expert Rev.Clin.Immunol.9/7/., 683-692
REPRODUKČNÉ PORADENSTVO
• zvýšené riziko relapsu v postpartum období je kompenzované zníženým
rizikom počas tehotenstva , preto tehotenstvo nezhoršuje vývoj a prognózu
SM
• menej poznatkov o dopade tehotenstva na riziko sek.progresie, niektoré aj
novšie štúdie dokázali, že tehotenstvo môže mať priaznivý vplyv na vývoj
dizability SM
Ghezzi A. et al.: Current recommendations for MS treatment in pregnancy and puerperium in Expert Rev.Clin.Immunol.9/7/.,
683-692
Záver
Výsledky štúdií nedokázali negatívny vplyv gravidity a
dojčenia na priebeh SM. Tehotenstvo je potrebné plánovať
na obdobie klinickej /MR/ stabilizácie SM a ukončiť
liečbu včas liekmi, u kt. sa prepokladá teratogénny efekt.
Naopak k udržaniu remisie ponechávame DMT 1.línie /
IFN, GA/, u kt. nebol teratogénny efekt dokázaný až do
potvrdenia gravidity. Pac.klinicky sledujeme a v prípade
relapsu je možné podať kortikoidy. Pôrod je najčastejšie
vedený prirodzenou cestou, epidurálna anestéza, S.C. ani
dojčenie nezvyšujú postpartum relapsy. V liečebných
postupoch po pôrode sa riadime predovšetkým aktivitou
SM.
im IFN-beta 1a - register
/ Assurance study /
- hodnotil výsledky tehotenstiev u 302 pac.
- nemali zvýšený výskyt spontánnych abortov
- rovnako nebol dokumentovaný teratogénny efekt /
vývojové chyby/
Tomczyk S.et al.: Final results from Avonex pregnancy exposure registry
P 732, ECTRIMS , Lyon 2012
Interferón beta 1 a sc.
- SM pac. sa odporúča prerušiť IFN liečbu pred plánovaným
-
-
otehotnením
značná časť pac. otehotnie na liečbe
prospektívna štúdia hodnotiaca výsl. 425 gravidít
expozícia bola síce krátka / l mesiac/, ale v kritickom období
76% pac.porodilo zdravé deti, 20% abortov / spont.aj elektívne /, a
výskyt vrodených vád nebol vyšší než v norm.populácii
podobne ako iné štúdie, aj táto dokument. nižšiu pôrodnú hmotnosť
novorodencov
M.Sandberg- Wollheim et al.: Pregnancy outcomes in MS following sc IFN beta- 1 a therapy in : MS
Journal 17/4/ 423-430, 2011
Natalizumab register
/Tysabri pregnancy exposition registry/
- prospektívna štúdia 375 pac. a 334 výsledkov tehotenstiev
- 85% zdravých novorodencov, spontánnych abortov okolo
10%
- aj keď sú údaje obmedzené a predbežné, nepredpokladá sa
negatívny dopad natalizumabu
Fingolimod register
-
výsledky 280 tehotenstiev do febr.2013
-
23% pac. porodilo zdravé dieťa, 27% abortov / hlavne induk 49,
spont.27/
register bude pokračovať 6 rokov a hodnotiť výsledky 500 tehotenstiev
súčasné údaje nedovoľujú závery o rizikách expozície fingolimodom
počas tehotenstva
kvôli možnému teratogénnemu účinku sa odporúča pac.
horm.antikoncepcia počas liečby + 2 mesiace po ukončení
liečby
-
Hellwig K.et al: Cumulative data on pregnancy outcomes after exposure to fingolimod
ECTRIMS Kodaň 2013
SCLEROSIS MULTIPLEX A TEHOTENSTVO
-
SM postihuje mladé ženy v pomere 2: 1 / príp.3:1 /
-
otázka plánovania rodiny mimoriadne dôležitá
-
v ére DMT vyvstali úplne nové otázky v reprodukčnom
poradenstve
-
obavy z možného abortogénneho a teratogénneho potenciálu
DMT / vrodené vývojové vady / sú pochopiteľné
DISEASE- MODIFYING THERAPY / DMT/ a
TEHOTENSTVO
- kedy je najoptimálnejšie DMT liečbu vysadiť pred
plánovaným tehotenstvom ?
- aký je prípadný vplyv DMT na plod v čase jeho
expozície voči DMT ?
- kedy je najvhodnejšie reštartovať DMT po pôrode ?
CHARAKTERISTIKA DMT
- IFN beta sú zaradené podľa FDA tehotenského registra do kategórie C,
glatiramer-acetát do kateg. B
- t.j.sú kontraindikované v gravidite aj laktácii
- takže najčastejším odporučením je pre SM pac. na DMT je niektorá z foriem
antikoncepcie / najčastejšia p.o. AK/
-
avšak viac než u 1/3 pac. na DMT dochádza k otehotneniu / akcidentálne
gravidity /
- až priaznivé výsledky štúdie EMPATIE zapríčinili, že sa prestalo rutinne
doporučovať UPT kvôli užívaniu DMT
Plánovanie gravidity
- ideálne je v čase klinickej stabilizácie
- podľa možnosti posledný rok bez ataku
- vhodná aj MR kontrola s cieľom vylúčiť príp.subklinickú
aktivitu SM
DMT A TEHOTENSTVO
- je relatívne málo údajov o vplyve DMT na tehotenstvo /tzv.
exponovaná a neexponovaná gravidita/ - z klin.štúdií,
postmarketing.údajov, tehotenských registrov
- prospektívne registre tehotných SM pacientiek na DMT l. a
2.línie
- dokázali , že DMT 1.línie nemala negatívny vplyv na
výsledky tehotenstiev
- vzhľadom k mechanizmu účinku a biologickému poločasu
jednotlivých preparátov sa vyvíjali nasledovné odporúčania
Plánovanie gravidity
- DMT 1.línie / IFN a GA/ vysadiť až po overení gravidity
- natalizumab vysadiť 3 mesiace pred plánovaným počatím
- fingolimod vysadiť 2 mesiace pred plánovaným počatím
- cytostatiká / MTX, CF / a imunosupresíva /azatioprin /
vysadiť 6 mesiacov pred plán.počatím