Transcript Document
Diseminovaný karcinom prostaty možnosti léčení kostního postižení a kvalita života V.Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU Výskyt kostních mts u různých maligních onemocnění 5letá světová Incidence prevalence /tisíce/ kostních mts (%) Prostata Moč.měch. Ledviny Prsa Plíce Melanom Št. žláza Myelom 1555 1000 480 3860 1394 533 475 144 Saad F. et al.: Cancer, 2007, 110(8), 1860-1867 65-75 40 20-25 65-75 30-40 14-45 60 70-95 Medián přežití (měsíce) 12-53 6-9 12 19-25 6-7 6 48 6-54 Incidence a mortalita karcinomu prostaty Karcinom prostaty – detekce podle stádií Karcinom prostaty – detekce podle stádií Stádium IV 17,3% Kostní diseminace a kvalita života Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody(SRE): – Bolesti (chronické, průlomové, nociceptivní, neuropatické) – obecně nedostatečná léčba – Patologické zlomeniny – Míšní komprese (7%) – Hyperkalcemii – Anemie při myelosupresi Následky kostních příhod – Potřeba ozáření nebo operace (4% mortalita) – Ztráta funkční nezávislosti – Snížení kvality života – Kratší přežití Mechanizmus vzniku kostních mts Lokalizace fraktur u karcinomu prostaty 4% 4% 14% 4% 21% 53% Léčba u 11-30% pacientů až po patologické fraktuře Léčba v průměru za 362 dní od dg kostních mts dolní končetiny horní končetiny hrudní koš vertebrální zlomeniny ostatní dolní končetiny Cíle léčby kostních metastáz Snížení rizika vzniku kostní příhody – (tzv. SRE- Skeletal Related Event: patologická fraktura, kompresivní fraktura páteře, hyperkalcemie) Oddálení vzniku kostní příhody Prodloužení života a zvýšení kvality života Analgetický účinek Coleman. Cancer. 1997;80(suppl. 8):1588-1594. Lipton A. Toward New Horizons: The future of Bisphosphonate Therapy. The Oncologist 2004; 9: 38-48 Diagnostika kostní diseminace • Scintigrafie skeletu Diagnostika kostní diseminace • Scintigrafie skeletu • RTG Diagnostika kostní diseminace • Scintigrafie skeletu • RTG • CT Diagnostika kostní diseminace • Scintigrafie skeletu • RTG • CT • MRI • PET Diagnostika kostní diseminace • Sérové markery • Kostní rozpad • N-telopeptid • C-telopeptid • Kostní sialoprotein • Ca2+ • Kostní formace • Alkalická fosfatáza kostní izoenzym • Osteokalcin • prokolagen • Močové markery • Ca/Cr • Hydroxyprolin/Cr • N-telopeptid/Cr • C-telopeptid/Cr • Pyridinolin/Cr • Deoxypyridinolin/Cr Terapie kostní diseminace • Ortopedicko-chirurgické výkony • Zevní radioterapie • Lokální • Plošná „hemi-body radiation“ • Systémová aplikace radionuklidů • 89Stroncium (89St) • 186Rhenium (186Re) • 153Samarium (153Sm) • Analgetické režimy • Farmakoterapie • Analgetika : NSAID, opiáty • Antidepresiva • Kortikoidy • Bisfosfonáty Bisfosfonáty Syntetické analogy pyrofosfátu Aktivace v kostech – aktivity a přežití osteoklastů, redukce kostní resorpce. 1. generace – ( bez N v molekule) – etidronát, klodronát 2. generace – ( 1x N) - pamidronát, ibadronát 3. generace – ( 2x N) - zoledronát Výsledky randomizovaných studií účinnosti 1. a 2. generace bisfosfonátů oproti placebu na kostní bolest u pacientů s karcinomem prostaty léčivo autor N primární cíl výsledek etidronát Smith 19891 57 bolest neprokázáno klodronát Elomaa 19922 99 bolest neprokázáno klodronát Strang 19973 55 bolest neprokázáno klodronát + estramustin Kylmäla 19974 57 bolest neprokázáno Mitox/Pred ± i.v. klodron Ernst 20035 204 bolest neprokázáno i.v. pamidronát Small 20036 378 bolest neprokázáno 1. Smith JA. J Urol 1989;141:85-87; 2. Elomaa I, et al. Int Urol Nephrol 1992;24:159-166; 3. Strang P, et al. Anticancer Res 1997;17:4717-4721; 4. Kylmäla T, et al. Br J Cancer 1997;76:939-942; 5. Ernst DS, et al. J Clin Oncol 2003;21:3335-3342 6. Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284. Pamidronát v indikaci karcinomu prostaty Neprokázán rozdíl oproti placebu pamidronát 90 mg placebo Pacienti______ se SRE P = 1.0 Podíl SRE 0.3 25% 25% 0.2 N = 378 3 Roční SMR/ rok 0.4 Průměrná roční četnost SRE P = 0.942 2 1.56 1.51 1 0.1 0 0 celkem Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284. celkem Studie NCIC CTG: mitoxantron/prednisone +/- klodronát u pacientů s HRPC Klodronát neprokázal účinnost ve zvýšení četnosti paliativní odpovědi oproti placebu P = 0.54 50% 46% 39% % pacientů 40% 30% 20% 10% 0% klodronát Ernst DS, et al. J Clin Oncol 2003;21:3335-3342. placebo Kyselina zoledronová: výsledky klinických studií Zometa® signifikantně snižuje riziko vzniku kostní příhody o 36%, p= 0.0021 Doba do vzniku první kostní příhody je Zometa® - 488 dní vs. placebo - 321 dní p=0.0092 Zometa® prodlužuje přežití u pacientů s karcinomem prostaty o 2.6 měsíců oproti placebu p= 0.1033 Zometa® prokázala klinicky a statisticky signifikantní analgetický účinek u pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty oproti placebu p= 0.0344 1. Saad F, et al. Journal of the National Cancer Institute, June 2004: 879-882. 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882 3. Saad F, et al. Presented at: American Urological Association Annual Meeting; April 26-May 1, 2003; Chicago, Illinois. Abstract. 1472 4. Eastham J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:393S. Abstract 4561 Proč Zometa u karcinomu prostaty ? Pouze u přípravku Zometa® byl prokázán klinicky signifikantní účinek i u metastazujícího karcinomu prostaty Pouze Zometa® je registrována pro léčbu metastazujícího karcinomu prostaty Saad F, et al. Journal of the National Cancer Institute, June 2004, 879-882 ; Souhrn údajů o přípravku Zometa, 4.6.2007. Schválené indikace u jednotlivých i.v. bisfosfonátů Indikace klodronát pamidronát zoledronát ibandronát HCM Karcinom prsu Mnohočet. myelom Karcinom prostaty Jiné solidní nádory Kyselina zoledronová přerušuje bludný kruh kostní destrukce Kyselina zoledronová působí přímo v kostní tkáni a přerušuje bludný kruh destrukceinhibicí aktivity osteoklastů a osteoblastů a zásahem do adheze nádorových buněk Artist’s depictions based on preclinical studies. Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13. Kyselina zoledronová - SPC Kromě inhibice kostní resorpce má kyselina zoledronová navíc některé protinádorové vlastnosti, které by mohly přispívat k celkové účinnosti léčby kostních metastáz. V preklinických studiích byly demonstrovány následující vlastnosti: Kyselina zoledronová - SPC In vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce, která ovlivňuje mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický účinek In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý cytostatický a pro-apoptotický účinek na nádorové buňky, synergický cytostatický účinek spolu s ostatními protinádorovými léky, antiadhezivní/antiinvazivní působení. In vitro a preklinická data: kyselina zoledronová vykazuje přímé i nepřímé protinádorové účinky Přímý protinádorový účinek Indukuje apoptózu nádorové buňky Synergie s protinádorovou léčbou In vitro a preklinická data nemusí korelovat s klinickou účinností Nepřímý protinádorový účinek Inhibuje cévní novotvorbu Snižuje přilnutí nádoru ke kosti Snižuje migraci nádorových buněk Aktivuje imunitní systém (T buňky) Kyselina zoledronová potencuje cytotoxické účinky protinádorové terapie u karcinomu prostaty Přímý protinádorový účinek Gemcitabin (GEM) +/- kys. Zoledronová (ZOL)2 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 Docetaxel Docetaxel + ZOL 25 µM Docetaxel + ZOL 50 µM 0.2 0 0 1. 2. 0.01 0.1 1 Docetaxel (ng/ml) 10 Ullén A, et al. Acta Oncol. 2005;44:644-650. Ullén A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22. Abstract 1737 100 Životaschopné buňky po 72 hod. (% kontrola) × 100 = % životaschopných buněk Docetaxel +/- kys. Zoledronová (ZOL)1 GEM GEM + ZOL, 25 µM GEM + ZOL, 50 µM GEM + ZOL, 100 µM 100 80 60 40 20 0 0 0.0001 0.001 0.01 Gemcitabin (µg/ml) 0.1 1.0 Zometa v odborných doporučeních pro léčbu metastatického karcinomu prostaty Doporučené postupy National Cancer Comprehensive Network (NCCN) 20081: – Kyselina zoledronová je klinicky významnou terapeutickou strategií u pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami Doporučené postupy Evropské urologické společnosti (EAU)2 – Bisfosfonáty by měly být nabídnuty pacientům s kostními metastázami (klinicky zkoušena byla především kyselina zoledronová), aby se zabránilo kostním příhodám (dop. stupně A) Doporučené postupy British Association of Urological Surgeons (BAUS)3: – Kyselina zoledronová je v současné době jediný schválený bisfosfonát pro léčbu pacientů s karcinomem prostaty, který prokázal vysokou účinnost v paliaci a prevenci vzniku kostních příhod u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty Doporučení 3. mezinárodní konference o léčbě karcinomu prostaty 20034: – Kyselina zoledronová se doporučuje podávat u symptomatických i asymptomatických pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do skeletu 1. National Cancer Comprehensive Network. VI.2008. Prostate Cancer 2008. 2. Heidenreich A, et al. EAU guidelines on prostate cancer. EAU 2008. 3. The British Association of Urological Surgeons. Guidelines on treatment 2005. 4. Carrol PR. 3rd Intern. Consultation on Prostate Cancer, Paris 2003. Účinnost a bezpečnost přípravku Zometa potvrzení v běžné klinické praxi Výskyt kostních příhod v závislosti na podání léčby Měsíční výskyt SREs 0.75 Snížení o 63% P<.05 0.60 0.45 0.43 0.30 0.16 0.15 0 Bez léčby * Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<.05. Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596 Zometa v doporučeném dávkovacím režimu (4 mg , 1 x 3--4 týdny) –Podání přípravku Zometa 4mg u pacientů se solidním nádorem a kostními metastázami v doporučeném dávkovacím schématu 1 x 3-4 týdny statisticky významně snižuje výskyt kostních příhody oproti pacientům bez léčby Nesprávné podávání přípravku Zometa významně snižuje jeho účinnost a ohrožuje pacienty vznikem kostní příhody Výskyt kostních příhod v závislosti na dávkovacím režimu Měsíční výskyt SREs 0.75 0.60 Snížení o 48% P<.05 0.45 0.31 0.30 0.15 – Zometa u pacientů s kostními metastázami podávaná v méně frekventních dávkovacích režimech: 0.16 0 Zometa v doporučeném dávkovacím režimu (4 mg , 1 x 3--4 týdny) *Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<.05. Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596 ZOMETA v méně frekventních dávkovacích režimech významné snížení účinnosti léčby SRE: skeletal-related event; kostní příhoda Dlouhodobé podávání přípravku ZOMETA snižuje výskyt kostních příhod měsíční výskyt kostních příhod Časné přerušení léčby přípravkem Zometa zvyšuje riziko vzniku kostních příhod 0.45 0.43 0.43 0.43 0.37 0.30 0.24 0.18 0.15 0 0.43 0.11 31-90 dní 91-180 dní Léčba přípravkem ZOMETA 181-365 dní >365 dní Žádná léčba Léčba přípravkem ZOMETA 4 mg jednou za 3-4 týdne vs. žádná léčba Hatoum HT et al. ASCO 2007. Abstract 6596. Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů Pacienti s HRPC mají být léčeni kyselinou zoledronovou z důvodu prevence vzniku kostních příhod a zvýšení kvality života U pacientů se solidními nádory jinými než je karcinom prsu a prostaty ( ledvina, měchýř) metastazujícími do kostí by měla být zvážena léčba kyselinou zoledronovou. Je nutné zhodnotit celkový stav a očekávané přežití pacienta Podání BP má být zahájeno okamžitě po zjištění kostních metastáz Terapie BP vede k významné kontrole bolesti při metastatickém onemocnění kostí Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433 Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů U pacientů s rizikem vzniku osteopenie nebo osteoporózy následkem CHT nebo HT se má zvážit preventivní podání BP, nejvíce důkazů je v současné době pro podání kyseliny zoledronové Riziko vzniku SRE je trvalé. Doporučuje se podání BP po dobu 2 let, a to i v případě, že během této doby dojde u pacienta k výskytu kostní příhody. Dlouhodobější podání závisí na individuálním zvážení lékaře Přechodné reakce akutní fáze nejsou důvodem k přerušení léčby a lze jim předcházet preventivním podáním analgetik Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433 Doporučení mezinárodního panelu expertů pro klinické použití bisfosfonátů U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje dávky snížit, prodloužit dobu infuse K prevenci renální toxicity při léčbě i.v. BP mají být pacienti před léčbou dostatečně hydratováni, doporučuje se pravidelně sledovat hladiny sérového kreatininu Před zahájením léčby BP by měli pacienti absolvovat zubní vyšetření a měla by jim být zdůrazněna nutnost důkladné ústní hygieny Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433 Závěr – Karcinom prostaty – vysoká prevalence, vysoká incidence kostní diseminace (17-85%) – Kostní metastázy – riziko závažných kostních příhod - snížení kvality života, zkracují přežití pacienta – Nové léčebné přístupy a prodloužené přežití pacientů zvyšují pravděpodobnost vzniku kostní příhody – Léčba kostní diseminace – nedílná součást léčby karcinomu prostaty – Kyselina zoledronová je jediným bisfosfonátem doporučeným napříč spektrem guidelines v indikaci karcinomu prostaty metastazujícím do skeletu – Prokázala klinicky významné účinky v léčbě kostních metastáz u karcinomu prostaty kdy dlouhodobé podání přípravku ZOMETA snižuje výskyt kostních příhod a vede ke zlepšení kvality života pacientů – Zkoumání možnosti užití v prevenci vzniku kostních metastáz / ZEUS/, možnost využití synergie s CHT.