Transcript Outline - Europa uomo

Nové horizonty možností léčby
kostního postižení při hormonální
léčbě nebo metastatickém
karcinomu prostaty
Dalibor Pacík
Urologická klinika FN Brno, LF MU Brno
Skelet a jeho funkce
≤75% trabecular
>75% cortical
• Skládá se z cca 200 kostí
• Dynamický, multifunkční orgán
– Mechanická, protektivní, metabolická
Haversian system
Femur
Trabecular
bone
Cortical bone
Periosteum
Remodelace kosti – kostní obrat umožňuje kosti
reagovat na mechanické a metabolické potřeby
organizmu
 Remodelace je konstantní proces
 Mechanické vlastnosti kosti se mohou
přizpůsobovat potřebě v závislosti na jejím
zatížení
 Kost je rezervoárem vápníku a fosforu
 Kostní dřeň – tvůrce krve
Low serum Ca+2
PTH
Ca+2, Pi
from bone
PTH, parathyroid hormone
Kostní resorpce a tvorba jsou provázány pomocí
spolupráce mezi osteoblasty a osteoklasty
Activace
Resorpce: 10 dnů
Při zvýšeném kostním
obratu dominuje resorpce
Novotvorba: 3 měsíce
Odpočinek OB
Nástup OB
Adapted from Baron, R. General Principles of Bone Biology. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Favus MJ
(Ed.) 5th Edition. American Society for Bone and Mineral Research, Washington DC, 2003: 1–8
Remodelace kosti je dynamický proces
Provázání OB a OK
Mechanicky senzorická funkce
Seeman et al. N Engl J Med 2006;354:2250-61
RANK Ligand je důležitým mediátorem tvorby,
funkce a přežívání osteoklastů
CFU-M
M-CSF
Pre-Fusion
Osteoclast
RANKL
RANK
Multinucleated
Osteoclast
Hormony
Růstové faktory
Cytokiny
Osteoblasts
Tvorba kosti
CFU-M=colony forming unit macrophage
M-CSF=macrophage colony stimulating factor
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Odbourávání kosti
Activated
Osteoclast
Osteoprotegerin (OPG) je receptor zamezující vazbě
RANK Ligandu na RANK a formování, fungování a
přežívání osteoklastů
CFU-M
M-CSF
Pre-Fusion
Osteoclast
RANKL
RANK
OPG
Hormony
Růstové faktory
Cytokiny
Inhibice tvorby, funkce
a přežívání osteoklastů
Osteoblasts
Tvorba kosti
CFU-M=colony forming unit macrophage
M-CSF=macrophage colony stimulating factor
Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Resorpce kosti
zastavena
Estrogeny podporují
tvorbu OPG v OB
RANK Ligand zvyšuje aktivitu osteoklastů
Podpora aktivace OK
Zábrana aktivace OK
Aktivita osteoklastů
Porušení rovnováhy mezi RANK Ligandem a OPG je kritické ve vývoji
onemocnění kosti spojené s úbytkem kostní hmoty a kostní resorpcí1-3
1Hofbauer
LC, et al. JAMA. 2004;292:490-5; 2Lacey DL, et al. Cell.
1998;93:165-76; 3Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-42.
Mnoho faktorů stimuluje osteoblasty k produkci
RANKL
CFU-M
Glucocorticoids
Vitamin D
PTH
RANKL
Pre-fusion Osteoclast
PGE2
RANK
IL-11
Multinucleated
Osteoclast
IL-6
IL-1
PTHrP
TNF-
Activated
Osteoclast
ET-1
Osteoblast
CFU-M = colony-forming unit-macrophage; PTH = parathyroid hormone;
PGE2 = prostaglandin E2; IL = interleukin; PTHrP = PTH-related peptide;
RANKL = receptor activator of nuclear factor kappa B ligand. ET-1 = endothelin
Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Clines et al. Mol Endocrinol. 2007
February; 21(2):486-498
Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-495.
RANK Ligand hraje hlavní roli při ztrátě kostní
hmoty a destrukci kosti
Post-Menopausal Osteoporosis
Cancer-Related Bone Destruction
Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495.
Eghbali-Fatourechi G, et al. J Clin Invest. 2003;111:1221-1230.
Hofbauer LC, et al. Endocrinology. 1999;140:4382-4389.
Theriault RL. Oncology. 2004;18(Suppl 3):11-15.
Treatment-Induced Bone Loss
Bone Erosion of RA
Gravallese EM, et al. Arthritis Rheum. 2000;43:250-258.
Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.
Kong Y-Y, et al. Nature. 1999;402:304-309
Kitazawa S, et al. J Pathol. 2002;198:228-236.
“Vicious Cycle” – začarovaný kruh kostní
destrukce u metastazující rakoviny
RANKL
Buňky
nádoru
RANK
OPG
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
FGFs
CA+2
Activated
Osteoclast
Osteoblasts
Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.
Farmakologické vlastnosti Denosumabu
Model molekuly Denosumabu
 Plně humánní monoklonální
protilátka typu IgG2
 Vysoká afinita k RANK Ligandu
 Vysoká specificita k RANK Ligand
– neváže se na TNFα, TNFβ, TRAIL,
CD40L
 Nevyvolává tvorbu neutralizujících
protilátek v klinických studiích
Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.
Data on file, Amgen.
Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.
McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.
TNF = tumor necrosis factor;
TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand
Mechanismus účinku:
Denosumab se váže na RANK Ligand a brzdí
destrukci kosti osteoklasty
Pre-Fusion
Osteoclast
CFU-M
RANKL
RANK
Denosumab
Hormones
Growth factors
Cytokines
Inhibice tvorby, funkce
a přežívání osteoklastů
Osteoblasts
Tvorba kosti
In the presence of M-CSF
CFU-M=colony forming unit macrophage
M-CSF=macrophage colony stimulating factor
Resorpce kosti
zastavena
RANKL Inhibice může přerušit “Vicious Cycle”
kostní destrukce vyvolané nádorem
RANKL
RANK
Buňky
nádoru
PTHrP, BMP,
TGF-β, IGF, FGF,
VEGF, ET1, WNT
Denosumab
Inhibice
tvorby OK
PDGF, BMPs
TGF-β, IGFs
FGFs, Ca2+
Osteoblasts
Apoptotic
Osteoclast
Důležité pojmy : CIBD, CTIBL a SRE
 CIBD = Cancer Induced Bone Disease = Onemocnění
kosti způsobené rakovinou
– zvýšení kostní resorpce a metastázy
 CTIBL = Cancer Treatment (CHT, hormony) Induced Bone
Loss = Ztráta kostní hmoty vyvolaná léčbou rakoviny
– prořídnutí kosti a další následky vyvolané tzv. „hormonal ablative
treatment“ tj. zejména léčbou antiandrogeny (prostata) a
antiestrogeny (prs)
 SRE = Skeletal Related Events = Události související s
kostrou, způsobené metastázami
Skeletal Related Events
Nutnost operace1
Patologická
fraktura2
Útlak míchy3
Radioterapie
kosti pro
bolest4
1. Available at: http://www.hopkins-arthritis.org/rheumrounds/metastatic_bone_disease_rheumrounds2.html. Accessed 8/2007
Provided by John Hopkins Arthritis Center at John Hopkins University
2. Wheeless' Textbook of Orthopaedics. www.wheelessonline.com © 2007 Data Trace Publishing Company. All rights reserved
3. Higdon ML, et al. Am Fam Physician 2006;74:1873-80 Permission obtained
4. This image is licensed under the GNU Free Documentation License
Riziko karcinomu prostaty (CaP), kostních
metastáz a následeného postižení kostí
Pravděpodobnost vzniku
karcinomu prostaty během
života muže
68% pravděpodobnost
kostních metastáz u
pacientů s pokročilým
CaP2
SRE se vyskytnou u 44%
pacientů s kostními
metastázami u
hormonálně-refrakterní
CaP *,3,4
SRE = skeletal-related event; *Placebo arm of study.
1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66; 2. Coleman RE. Clin Cancer Res. 2006;12:6243s-6249s; 3. Saad F, et
al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468;4. Available at http://en.wikipedia.org/wiki/Hip. Reproduced with permission from
GNU Free Documentation.
Pacienti s karcinomem prostaty žijí déle, zvyšuje se
pravděpodobnost výskytu onemocnění související s
léčbou.
250
200
2007 incidence (US)
218,890 (estimated)
150
100
50
0
Rate per
100,000
Population
1979
1983
1987
1991
1995
1999
2003
40
2007 mortality (US)
27,050 (estimated)
30
20
10
0
1979
1983
1987
1991
Year
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2007;57:43-66.
1995
1999
2003
Komplikace kostních metastáz
(Prostate Ca)
Total SREs
Pathologic fracture
Patients with SRE, %
60%
50%
49%
Radiation therapy
Surgical intervention
Spinal cord compression
40%
30%
33%
25%
20%
8%
10%
4%
0%
n = 208
*24-mon Data of Placebo Arms in randomized Studies.
Saad F, et al. J Urol, 2003.
Změny kostní hustoty během ADT léčby karcinomu
prostaty: snížení BMD v různých lokalizacích
Páteř
2
Celý kyčel
2
0
Celé tělo
1
0
0

BMD, -2
%
-4
-1
-2
-2
-3
-6
-4
0
6
Months
12
-4
0
6
Months
Control (n = 43)
PC no ADT (n = 72)
BMD = bone mineral density.
Adapted from Greenspan SL, et al. J Clin Endocrin Metab. 2005;90:6410-6417.
12
0
PC chronic ADT (n = 50)
PC acute ADT (n = 30)
6
Months
12
Delší trvání antiandrogenní léčby je spojeno se
zkrácením období bez výskytu zlomenin (Fracture-Free
Survival)
100
80
Fracture-Free
Survival (%)
60
40
No ADT
GnRH agonist, 1-4 doses
GnRH agonist, 5-8 doses
GnRH agonist, ≥ 9 doses
Orchiectomy
20
0
2
4
6
8
Years After Diagnosis
10
N = 50,613 men listed in the SEER database and Medicare as having received a diagnosis of prostate cancer
in the period from 1992 through 1997 and with follow-up through 2001
Adapted from Shahinian VB. et al. N Engl J Med. 2005;352:154-164.
Kostní nemoc spojená s rakovinou
CIBD Cancer
CTIBL Cancer
treatment-induced
bone loss
SRE Skeletal-related
events
Induced Bone
Disease
Charakteristika kostních metastáz u ca prostaty a
kostní mikroarchitektura
Normální obratel1
Soft X-ray
SR-µCT
Osteoblastická metastáza1
ve srovnání s normální kostí:
Soft X-ray
SR-µCT
Kostní obrat2
Vznik vláknité kosti3
Mineralizace1
SR- µCT = Synchrotron radiation-µCT
1. Reprinted from Sone T, et al. Bone. 2004;35:432-438. © 2004 with permission from Elsevier.
2. Kanis JA, McCloskey EV. Cancer. 1997;80:1538–1545. 3. Clarke NW, et al. Br J Urol. 1991;68:74-80.
U osteoblastických metastáz dochází ke vzniku zvýšeně
vláknité kosti se špatnými mechanickými vlastnostmi
Typická aberantní
kolagenní vlákna a
porušena mikroarchitektura
Špatná mineralizace
Markery kostní resorpce a kostní novotvorby u
metastatického postižení kostí různými nádory
Baseline BAP
100
268
U/L (median)
250
200
202
155
150
162
134
100
50
0
nmol/mmol Creatinine (median)
300
Baseline Ntx
80
89
76
68
68
57
60
40
20
0
BC
n = 762
PC
n = 626
NSCLC Other ST
MM
n = 366 n = 379 n = 319
BC
n = 744
PC
n = 611
NSCLC Other ST
n = 263 n = 247
NSCLC=non–small-cell lung cancer; Ntx=urinary N-telopeptide; BAP=bone alkaline phosphatase; U=International Units;
SRE=skeletal-related event.
Other solid tumors include solid tumors other than breast, prostate, or non–small cell lung cancers.
Number of patients available for baseline assessment
Coleman RE, et al. JCO. 2005;23(22):1-11.
MM
n = 318
Hlavní body a cíle klinického programu
denosumabu v onkologii
1. Léčba CITBL, tj. zábrana dalšího úbytku kostní hmoty
tam, kde již je zjištěna
1. Karcinom prsu léčený inhibitory aromatáz – pokles tvorby
estrogenů
2. Karcinom prostaty léčený androgen deprivační léčbou – pokles
aktivity androgenů, které jsou v těle přeměňovány na estrogeny
2. Oddálení tvorby kostních metastáz – ca prostaty
3. Oddálení vzniku SRE
Klinický program u karcinomu prostaty
Death
Tichá
prevalence
HSPC
Diagnóza a
chir. léčba
Treatment of
Bone Mets
n ~ 1900
ADT
SRE
Bone Mets
Prevention of
Bone Mets
n ~ 1400
TreatmentInduced
Bone Loss
HRPC
n ~ 1500
Time
HSPC – hormonálně senzitivní karcinom prostaty
HRPC – hormonálně rezistentní karcinom prostaty
*www.amgentrials.com
Děkuji za pozornost