Transcript Document
Kostní metastázy u karcinomu prostaty
a ostatních urologických nádorů.
Současná doporučení pro podávání
bisfosfonátů
V.Vít
Urologická klinika FN Brno, LF MU
Výskyt kostních mts u různých
maligních onemocnění
5letá světová
Incidence
prevalence /tisíce/ kostních mts (%)
Prostata
Moč.měch.
Ledviny
Prsa
Plíce
Melanom
Št. žláza
Myelom
1555
1000
480
3860
1394
533
475
144
Saad F. et al.: Cancer, 2007, 110(8), 1860-1867
65-75
40
20-25
65-75
30-40
14-45
60
70-95
Medián přežití
(měsíce)
12-53
6-9
12
19-25
6-7
6
48
6-54
Incidence a mortalita karcinomu
prostaty
Karcinom prostaty – detekce podle
stádií
Kostní diseminace a kvalita života
Kostní metastázy způsobují
závažné kostní příhody(SRE):
–
–
–
–
–
Bolesti
Patologické zlomeniny
Míšní komprese (7%)
Hyperkalcemii
Anemie při myelosupresi
Následky kostních příhod
– Potřeba ozáření nebo operace
(4% mortalita)
– Ztráta funkční nezávislosti
– Snížení kvality života
– Kratší přežití
Mechanizmus vzniku kostních mts
Lokalizace fraktur u karcinomu
prostaty
4% 4%
14%
4%
21%
53%
dolní končetiny
horní končetiny
hrudní koš
vertebrální zlomeniny
ostatní
dolní končetiny
Léčba bisfosfonáty u 11-30% pacientů až po patologické fraktuře
Léčba bisfosfonáty v průměru za 362 dní od dg kostních mts
Karcinom prostaty – přežití po
vzniku kostní příhody
Medián doby do vzniku kostní příhody vs. medián přežití
kostní příhoda
přežití
karcinom
prostaty
42
11
0
10
20
30
měsíce
40
50
60
1.Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396. Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.
2.Lipton A et al. Cancer. 2000;88:1082-1090. Miller K et al. N Engl J Med. 2007;357:2666-2676.
3.Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488-493. Kumar SK et al. Blood. 2008;111:2516-2520.
4.Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.
Cíle léčby kostních metastáz
Snížení rizika vzniku kostní příhody
– (tzv. SRE- Skeletal Related Event: patologická fraktura,
kompresivní fraktura páteře, hyperkalcemie)
Oddálení vzniku kostní příhody
Prodloužení života a zvýšení kvality
života
Analgetický účinek
Coleman. Cancer. 1997;80(suppl. 8):1588-1594. Lipton A. Toward New Horizons: The future of Bisphosphonate Therapy.
The Oncologist 2004; 9: 38-48
Bisfosfonáty
Syntetické analogy pyrofosfátu
Aktivace v kostech – aktivity a přežití
osteoklastů, redukce kostní resorpce.
1. generace – ( bez N v molekule) – etidronát,
klodronát
2. generace – ( 1x N) - pamidronát, ibadronát
3. generace – ( 2x N) - zoledronát
Výsledky randomizovaných studií účinnosti 1. a 2.
generace bisfosfonátů oproti placebu na kostní bolest
u pacientů s karcinomem prostaty
léčivo
autor
N
primární cíl
výsledek
etidronát
Smith 19891
57
bolest
neprokázáno
klodronát
Elomaa 19922
99
bolest
neprokázáno
klodronát
Strang 19973
55
bolest
neprokázáno
klodronát
+ estramustin
Kylmäla 19974
57
bolest
neprokázáno
Mitox/Pred
± i.v. klodron
Ernst 20035
204
bolest
neprokázáno
i.v. pamidronát
Small 20036
378
bolest
neprokázáno
1. Smith JA. J Urol 1989;141:85-87; 2. Elomaa I, et al. Int Urol Nephrol 1992;24:159-166; 3. Strang P, et al. Anticancer Res 1997;17:4717-4721;
4. Kylmäla T, et al. Br J Cancer 1997;76:939-942; 5. Ernst DS, et al. J Clin Oncol 2003;21:3335-3342
6. Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284.
Pamidronát v indikaci
karcinomu prostaty
Neprokázán rozdíl oproti placebu
pamidronát 90 mg
placebo
Pacienti______
se SRE
P = 1.0
Podíl SRE
0.3
25%
25%
0.2
N = 378
3
Roční SMR/ rok
0.4
Průměrná roční
četnost SRE
P = 0.942
2
1.56
1.51
1
0.1
0
0
celkem
Small EJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:4277-4284.
celkem
Studie NCIC CTG: mitoxantron/prednisone
+/- klodronát u pacientů s HRPC
Klodronát neprokázal účinnost ve zvýšení četnosti paliativní
odpovědi oproti placebu
P = 0.54
50%
46%
39%
% pacientů
40%
30%
20%
10%
0%
klodronát
Ernst DS, et al. J Clin Oncol 2003;21:3335-3342.
placebo
Kyselina zoledronová:
výsledky klinických studií
Zometa® signifikantně snižuje riziko vzniku kostní
příhody o 36%, p= 0.0021
Doba do vzniku první kostní příhody je Zometa®
- 488 dní vs. placebo - 321 dní p=0.0092
Zometa® prodlužuje přežití u pacientů s karcinomem
prostaty o 2.6 měsíců oproti placebu p= 0.1033
Zometa® prokázala klinicky a statisticky signifikantní
analgetický účinek u pacientů s metastazujícím
karcinomem prostaty oproti placebu p= 0.0344
1. Saad F, et al. Journal of the National Cancer Institute, June 2004: 879-882. 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882
3. Saad F, et al. Presented at: American Urological Association Annual Meeting; April 26-May 1, 2003;
Chicago, Illinois. Abstract. 1472 4. Eastham J, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23:393S. Abstract 4561
Proč Zometa u karcinomu prostaty ?
Pouze u přípravku Zometa® byl prokázán
klinicky signifikantní účinek i u
metastazujícího karcinomu prostaty
Pouze Zometa® je registrována pro léčbu
metastazujícího karcinomu prostaty
Saad F, et al. Journal of the National Cancer Institute, June 2004, 879-882 ; Souhrn údajů o přípravku Zometa, 4.6.2007.
Schválené indikace
u jednotlivých i.v. bisfosfonátů
Indikace
klodronát
pamidronát
zoledronát
ibandronát
HCM
Karcinom
prsu
Mnohočet.
myelom
Karcinom
prostaty
Jiné
solidní
nádory
Kyselina zoledronová přerušuje
bludný kruh kostní destrukce
Kyselina zoledronová působí přímo v kostní tkáni a přerušuje bludný kruh destrukceinhibicí aktivity osteoklastů a osteoblastů a zásahem do adheze nádorových buněk
Artist’s depictions based on preclinical studies.
Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13.
Kyselina zoledronová - SPC
Kromě inhibice kostní resorpce má
kyselina zoledronová navíc některé
protinádorové vlastnosti, které by mohly
přispívat k celkové účinnosti léčby
kostních metastáz. V preklinických
studiích byly demonstrovány následující
vlastnosti:
Kyselina zoledronová - SPC
In vivo: Inhibice osteoklastické kostní resorpce,
která ovlivňuje mikroprostředí kostní dřeně a
zhoršuje tak podmínky pro růst nádorových
buněk, antiangiogenetický účinek, analgetický
účinek
In vitro: Inhibice osteoblastické proliferace, přímý
cytostatický a pro-apoptotický účinek na
nádorové buňky, synergický cytostatický účinek
spolu s ostatními protinádorovými léky,
antiadhezivní/antiinvazivní působení.
In vitro a preklinická data: kyselina
zoledronová vykazuje přímé i
nepřímé protinádorové účinky
Přímý protinádorový
účinek
Indukuje apoptózu
nádorové buňky
Synergie s
protinádorovou
léčbou
In vitro a preklinická data nemusí korelovat s klinickou
účinností
Nepřímý protinádorový
účinek
Inhibuje cévní
novotvorbu
Snižuje přilnutí
nádoru ke kosti
Snižuje migraci
nádorových buněk
Aktivuje imunitní
systém (T buňky)
Kyselina zoledronová potencuje cytotoxické
účinky protinádorové terapie u karcinomu
prostaty
Přímý protinádorový
účinek
Gemcitabin (GEM) +/- kys. Zoledronová (ZOL)2
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
Docetaxel
Docetaxel + ZOL 25 µM
Docetaxel + ZOL 50 µM
0.2
0
0
1.
2.
0.01
0.1
1
Docetaxel (ng/ml)
10
Ullén A, et al. Acta Oncol. 2005;44:644-650.
Ullén A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22. Abstract 1737
100
Životaschopné buňky po 72 hod. (% kontrola)
× 100 = % životaschopných buněk
Docetaxel +/- kys. Zoledronová (ZOL)1
GEM
GEM + ZOL, 25 µM
GEM + ZOL, 50 µM
GEM + ZOL, 100 µM
100
80
60
40
20
0
0
0.0001
0.001
0.01
Gemcitabin (µg/ml)
0.1
1.0
Zometa v odborných doporučeních pro
léčbu metastatického karcinomu prostaty
Doporučené postupy National Cancer Comprehensive Network (NCCN) 20081:
– Kyselina zoledronová je klinicky významnou terapeutickou strategií u
pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami
Doporučené postupy Evropské urologické společnosti (EAU)2
– Bisfosfonáty by měly být nabídnuty pacientům s kostními metastázami
(klinicky zkoušena byla především kyselina zoledronová), aby se zabránilo
kostním příhodám (dop. stupně A)
Doporučené postupy British Association of Urological Surgeons (BAUS)3:
– Kyselina zoledronová je v současné době jediný schválený bisfosfonát pro
léčbu pacientů s karcinomem prostaty, který prokázal vysokou účinnost v
paliaci a prevenci vzniku kostních příhod u pacientů s metastatickým
karcinomem prostaty
Doporučení 3. mezinárodní konference o léčbě karcinomu prostaty 20034:
– Kyselina zoledronová se doporuičuje podávat u symptomatických i
asymptomatických pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do
skeletu
1. National Cancer Comprehensive Network. VI.2008. Prostate Cancer 2008. 2. Heidenreich A, et al. EAU guidelines on
prostate cancer. EAU 2008. 3. The British Association of Urological Surgeons. Guidelines on treatment 2005. 4. Carrol PR.
3rd Intern. Consultation on Prostate Cancer, Paris 2003.
Směrnice k používání bisfosfonátů u solidních
nádorů:doporuční mezinárodního panelu
odborníků (2008)
„ …kyselina zoledronová je v současné době
bisfosfonátem volby pro pacienty s karcinomem
prostaty metastazujícím do skeletu
Primární nádor
Karcinom prsu
Doporučení panelu odborníků
amino-bisfosfonáty (preference
i.v. formy)
Karcinom prostaty
Zometa®
Karcinom plic
Zometa®
Renální karcinom
Zometa®
Ostatní solidní nádory
Zometa®
Aapro M., Abrahamsson P.A., Body J.J., Coleman R.E., Colomer R., Costa L., Crino L., Dirix L.,
Gnant M., Gralow J., Hadji P., Hortobagyi G.N., Jonat W., Lipton A., Monnier A., Paterson A.H.G., Rizzoli
R., and Thurlimann B. Ann Oncol. 2008;19:420-432.
Účinnost a bezpečnost přípravku Zometa potvrzení v běžné klinické praxi
Výskyt kostních příhod v závislosti na podání léčby
Měsíční výskyt SREs
0.75
Snížení o 63%
P<.05
0.60
0.45
0.43
0.30
0.16
0.15
0
Bez léčby
* Výsledky z retrospektivní analýzy
Post hoc test, P<.05.
Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596
Zometa v doporučeném
dávkovacím režimu
(4 mg , 1 x 3--4 týdny)
–Podání přípravku Zometa
4mg u pacientů se solidním
nádorem a kostními
metastázami v
doporučeném dávkovacím
schématu 1 x 3-4 týdny
statisticky významně
snižuje výskyt kostních
příhody oproti pacientům
bez léčby
Nesprávné podávání přípravku Zometa
významně snižuje jeho účinnost a
ohrožuje pacienty vznikem kostní příhody
Výskyt kostních příhod v závislosti na dávkovacím režimu
Měsíční výskyt SREs
0.75
0.60
Snížení o 48%
P<.05
0.45
0.31
0.30
0.15
– Zometa u pacientů s kostními
metastázami podávaná v méně
frekventních dávkovacích
režimech:
0.16
0
Zometa v doporučeném
dávkovacím režimu
(4 mg , 1 x 3--4 týdny)
*Výsledky z retrospektivní analýzy
Post hoc test, P<.05.
Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596
ZOMETA v méně
frekventních
dávkovacích
režimech
významné snížení
účinnosti léčby
SRE: skeletal-related event; kostní příhoda
Dlouhodobé podávání přípravku ZOMETA
snižuje výskyt kostních příhod
měsíční výskyt kostních příhod
Časné přerušení léčby přípravkem Zometa zvyšuje riziko vzniku kostních příhod
0.45
0.43
0.43
0.43
0.37
0.30
0.24
0.18
0.15
0
0.43
0.11
31-90 dní
91-180 dní
Léčba přípravkem ZOMETA
181-365 dní
>365 dní
Žádná léčba
Léčba přípravkem ZOMETA 4 mg jednou za 3-4 týdne vs. žádná léčba
Hatoum HT et al. ASCO 2007. Abstract 6596.
Doporučení mezinárodního panelu
expertů pro klinické použití bisfosfonátů
Pacienti s HRPC mají být léčeni kyselinou
zoledronovou z důvodu prevence vzniku kostních
příhod a zvýšení kvality života
U pacientů se solidními nádory jinými než je
karcinom prsu a prostaty ( ledvina, měchýř)
metastazujícími do kostí by měla být zvážena léčba
kyselinou zoledronovou. Je nutné zhodnotit celkový
stav a očekávané přežití pacienta
Podání BP má být zahájeno okamžitě po zjištění
kostních metastáz
Terapie BP vede k významné kontrole bolesti při
metastatickém onemocnění kostí
Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an
Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433
Doporučení mezinárodního panelu
expertů pro klinické použití bisfosfonátů
U pacientů s rizikem vzniku osteopenie nebo
osteoporózy následkem CHT nebo HT se má zvážit
preventivní podání BP, nejvíce důkazů je v
současné době pro podání kyseliny zoledronové
Riziko vzniku SRE je trvalé. Doporučuje se podání
BP podobu 2 let, a to i v případě, že během této
doby dojde u pacienta k výskytu kostní příhody.
Dlouhodobější podání závisí na individuálním
zvážení lékaře
Přechodné reakce akutní fáze nejsou důvodem k
přerušení léčby a lze jim předcházet preventivním
podáním analgetik
Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an
Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433
Doporučení mezinárodního panelu
expertů pro klinické použití bisfosfonátů
U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje
dávky snížit, prodloužit dobu infuse
K prevenci renální toxicity při léčbě i.v. BP mají
být pacienti před léčbou dostatečně
hydratováni, doporučuje se pravidelně sledovat
hladiny sérového kreatininu
Před zahájením léčby BP by měli pacienti
absolvovat zubní vyšetření a měla by jim být
zdůrazněna nutnost důkladné ústní hygieny
Aapro M., Abrahamson PA., Body JJ. et al.: Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an
Onternational expert panel. Ann Oncol, 2008, 10, 420-433
Závěr
– Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody
– Kostní příhody snižují kvalitu života a zkracují přežití pacienta
– Nové léčebné přístupy a prodloužené přežití pacientů zvyšují
pravděpodobnost vzniku kostní příhody
– Kyselina zoledronová narušuje bludný kruh kostní destrukce a vykazuje
protinádorovou aktivitu
– Kyselina zoledronová prokázala klinicky významné účinky v léčbě kostních
metastáz u karcinomu prostaty
– Zometa je jediný bisfosfonát doporučený napříč spektrem guidelines v
indikaci karcinomu prostaty metastazujícím do skeletu
– Výsledky běžné klinické praxe potvrzují výhody a přínosy léčby přípravkem
Zometa ve schválených indikacích
– Dlouhodobé podání přípravku ZOMETA snižuje výskyt kostních příhod
– Zkoumání možnosti užití v prevenci vzniku kostních metastáz / ZEUS/