Transcript Document
Farmakodynamika
Copak to je
????????
Mechanismus účinku léčiv!!
(na molekulární úrovni)
MUDr. Vladimír Moravec
A. Pozorování účinku léčiva:
Pozorování účinku léčiva:
Mechanizmy účinků léčiv:
• Na orgánové úrovni
•
(např. pokles TK po dihydropyridinech reflexní tachykardie)
• Na tkáňové úrovni
• Na buněčné úrovni - Molekulární farmakologie
(např. neuronální sítě - viz př presynaptického útlumu)
Na receptorové úrovni - Molekulární farmakologie
Studium receptorů 1:
1.Kvantitativní sledování vztahů mezi
koncentrací látky a vyvolaným účinkem.
2.Kvantitativní rozbor interakce:
agonista-antagonista
3.Studium vztahů mezi
strukturou a účinkem molekuly.
Studium receptorů 2:
• Studovat lze biologické odpovědi: tkáně,
orgánu, tkáňového preparátu.
• Izolace receptoru vs. Schopnost vyvolat
biologickou odpověď
• (Struktura vs. Funkčnost!!!)
Typy účinků léčiv:
• Nespecifický účinek –
• Látka reaguje pouze na základě svých
obecných fyzikálně-chemických vlastností.
Nejsou požadavky na přesnou chemickou
strukturu
• Specifický účinek –
• Efekt je vyvolán působením farmaka na
receptor pro danou látku.
1.Nespecifický účinek-příklady1:
• Těkavé liposolubilní látky - narkóza
• Osmoticky aktivní látky - osmotická
diuretika, salinická projímadla, plasmaexpandery.
• Kyseliny, zásady, látky vázající ionty acida, antacida, iontoměniče.
• Oxidují a redukující látky - th. Intoxikací.
1.Nespecifický účinek-příklady2:
•
•
•
•
Látky srážející bílkoviny - adstringencia.
Látky hlenovité - snižují dráždění sliznic
Veliký aktivní povrch částic - adsorbencia.
Povrchové napětí - mýdla, detergencia
(čištění povrchů, antimikrobiální účinek)
• Radionuklidy - dg, th,. Zdroj záření
• Látky RTG nepropustné - RTGkontrast
2.Specifický účinek léčivCo to je receptor??:
• =Cílová bílkovina nesoucí specificky
uspořádané místo, které přijímá molekulu
účinné látky (farmakon, hormon, mediátor).
• Interakcí se aktivuje a tím spouští řetězec
reakcí vyúsťující v konečný účinek.
2.Specifický účinekDf. Účinné látky:
• Účinná látka musí mít zcela určité
chemické složení (rozložení nábojů,
stereoizomerie)
• Spec. Účinek se vyznačuje:
1.vysokou selektivitou
2.nízkou koncentrací látky
3.existencí spec. antagonistů
Vlastnosti podávaného léčiva 1.
• Se zvyšováním dávky (koncentrace) látky
se zvyšuje odpověď
• Zvýšení dávky (koncentrace) nad určitou
hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení
účinku.
Vztah mezi dávkou a účinkem
Afinita a Aktivita receptoru ??
Vztah podobný enzym-substrát:
•
•
•
•
•
Při posuzování farmaka rozlišujeme:
a) afinitu k receptoru-vztah obou molekul vytvořit komplex
b) vnitřní aktivitu-schopnost vyvolat změnu v uspořádání
receptoru, která způsobí další děj v
reakčním řetězci.
Typy působení léčiv na
receptorech:
•
•
•
•
•
Agonista
kompetitivní antagonista
ireverzibilní antagonista
Nekompetitivní antagonista
Parciální agonismus (kompetitivní
dualismus)
ANALGESIE
Vnitřní aktivita
1
%
100
F
0,5
0
50
M
B
N
0
0.01
0.1
1
10
100
DÁVKA mg/kg
Afinita
„miligramová“ účinnost
(„P O T E N C Y“)
AGONISTÉ - ANTAGONISTÉ:
plní agonisté: vnitřní aktivita 1
např. M (morfin) a F (fentanyl)
parciální agonisté: 0 < vnitřní aktivita < 1
např. B(buprenorfin)
antagonisté: vnitřní aktivita 0
např. N (naloxon)
ANTAGONIZACE ÚČINKU AGONISTŮ
kompetitivní antagonismus
(plný agonista + antagonista
posun křivky závislosti účinku na dávce doprava)
kompetitivní dualismus
(plný agonista + parciální agonista
antagonizace plného agonisty, ale přítomen vlastní
částečný agonistický účinek parciálního agonisty)
nekompetitivní antagonismus
agonista je antagonizován na jiném místě než na kterém
působí
dochází ke snižování dosažitelného maxima účinku
Zvláštní situace:
• Receptorová rezerva
• Kooperativní receptorové systémy
• Desenzitizace receptorů
1.odtržení spřažení
2.změna konformace receptoru
3.internalizace receptoru
B. Vlastnosti receptorů.
Vlastnosti receptorů:
• Struktura většiny receptorů=bílkoviny
• 1.Regulační bílkoviny (neurotransmitery,
hormony)
• 2.Enzymy (dihydrofolátreduktázametotrexát)viz dále..
• 3.Transportní bílkoviny (Na-K-ATPázadigitalis)
• 4.Strukturní bílkoviny (tubulin-kolchicin)
2. ENZYMY
jsou místem působení asi 30% léčiv
Léčiva inhibující enzym:
Cholinesterázy
Inhibitory cholinesteráz
Cyklooxygenázy
Nesteroidní antirevmatika
Monoaminoxidázy
IMAO
Angiotenzin konvertující Inhibitory ACE
enzym
HMG-CoA reduktáza
a jiné
Statiny
Dělení receptorů-dle výskytu:
• 1. V buněčné membráně:
a) iontové kanály
b) ovlivnění AC
• 2. V buňce - rec. Steroidních hormonů
• 3.Molekuly extracelulárních enzymů plazm. acetylcholinesteráza
RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH
(„ionotropní receptory“)
Nikotinový receptor
Katzung 2-12 ale
raději GABAA
pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje
kanálek, který je v klidu zavřený
Katzung BG, 2001
RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH
(„ionotropní receptory“)
GABAA receptor
- pentamerní struktura
- receptor pro GABA, pro
modulující látky (např.
benzodiazepiny)
Remedia 1998
RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY
(„metabotropní receptory“)
Katzung Fig 2-14
sedminásobný průnik membránou,
extracelulární část (NH2 konec), intracelulární
část (karboxylový konec), místa pro vazbu
ligand, G proteinu
Katzung BG, 2001
Dopaminový receptor
Dopaminový receptor- aktivovaný.
Mechanismy přenosu signálu
přes CP membránu.
1.ligand rozpustný v tucích
2.transmembránová receptorová bílkovina
3.transmembránový iontový kanál
4.spřažené receptory s G-proteinem.
5.neznáme: růstový hormon, interferon,
lymfokiny,...
Druzí poslové
• cAMP
• Kalcium a fosfoinositidy
• cGMP
• Společný motiv - fosforylace
(tyrozinkinázy, proteinkinázy)
% stimulace cAMP
120
100
80
60
40
20
0
kontrolní
kontrola
1. mutace
forskolin
2. mutace
3. mutace
forskolin + damgo
C. Pár poznatků o chirální
farmakologii
Optická stereoizomerie léčiv
Chirální farmakologie
• 25 % používaných léčiv jsou chirální
molekuly
• více než 80 % je používáno v
racemické formě
Stereoizomerie - optická
izomerie
• asymetrické centrum - uhlík (N, Si, P, S, …)
• optická aktivita (schopnost stáčet rovinu pol. světla)
• antipody, enantiomery - liší se konfigurací v centru
chirality
zrcadlové obrazy
• pravotočivý (+)………………….levotočivý (-)
• shodné fyzikální a chemické vlastnosti, ale různá
biologická aktivita
• racemát, racemická směs (50:50)
• Fischerova konvence D-; L- (glyceraldehyd, serin) cukry, AMK
Optické izomery
• rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické úč.
• odlišná interakce s plazmat. bílk., enzymy, transportními systémy,
• kanály, specifickými receptory
• rozdíly
– kvantitativní
•
•
•
•
•
R-(-)-adrenalin 15x účinnější než pravotočivý antipod
S-(+)-methacholin 250x silnější cholinomimetikum
S-(-)-propranolol účinným antipodem
S-(+)-naproxen účinným antipodem
R-(-)-terbutalin 200 x účinnější
– kvalitativní
• R-sotalol je betalytikum, S-sotalol je antiarytmikum
• dextropropoxyfen (analgetikum) x levopropoxyfen (antitusikum)
Optické izomery
• opačné úč.
– R-(-)-zacoprid je anxiolytikum x S-(+)-zacoprid je anxiogenní
– (+)-picenadol je opioidní agonista x (-)-izomer je antagonista
– (+)-clomifen je antiestrogen x (-)-izomer je estrogenní agonista
• rozdíly v NÚ
– S-penicilamin účinný x R-antipod vysoce toxický
– thalidomid - za teratogenitu zodpovědný S-izomer (! racemizace)
• nejsou rozdíly
– dobutamin, promethazin
• doplňkový efekt
– R-(+)-tramadol je agonista -rec; S-(-)-izomer je SNRI --- analgesie
– d-nebivolol je -bl., l-nebivolol je vasodilatans --- hypotenze
Optické izomery
• stereoizomery nejsou konfiguračně stálé - chirální interkonverze
racemizace, epimerizace (pH, teplota, enzymy)
• farmaceutická, farmakologická
• S-(-)-hyoscyamin atropin
• R-ibuprofen účinný S-ibuprofen
Chiralita ve farmakokinetice
• resorpce
– v případě aktivního či facilitovaného transportu (methotrexat)
• distribuce
– vazba na plazm. bílkoviny - propranolol, timolol, atenolol
• biotransformace
– různé metabolické cesty - selegilin
– vzájemné ovlivnění enantiomerů - R-propafenon inhibuje
metabolismus S-propafenonu
– rozdílná inhibice jat. enzymů - S-(+)-fluoxetin je silnějším
inhibitorem CYPD6
Chiralita ve farmakokinetice
• eliminace
– rozdíly v clearance (verapamil, propranolol, pindolol)
• lékové interakce
– sulfinpyrazon snižuje clearance S-warfarinu, ale zvyšuje clearance
R-warfarinu
Chiralita v nežádoucích úč.
• toxicita mianserinu (agranulocytóza, hepatotoxicita) je závislá na Renantiomeru
• levodropropizin - nižší výskyt denní spavosti
• levofloxacin má nižší neurotoxicitu než ofloxacin
• R-p-HPPH je zodpovědný za gingivální hyperplázii fenytoinu
• R-salbutamol (levalbuterol) - nepůsobí bronchiální
hyperreaktivitu
Warfarin
• S-warfarin rychleji eliminován než R-warfarin
a je 3-5x účinnějším antikoagulanciem
biotransformovány jinými cestami
• Lékové interakce:
–
clearance
–
–
–
–
cimetidin
cotrimoxazol
metronidazol
sulfinpyrazon
S-warfarin
0
R-warfarin
0
flurbiprofen
• S-(+)-flurbiprofen 500x silněji inhibuje COX
• oba izomery srovnatelné antinocicepční úč. (centrální úč.)
• každý izomer pro jiný typ bolesti
zánětlivá x nezánětlivá
• ?? selektivita vůči COX-2 (R-izomery)
Chiral (racemic) switching
• motivace
– th. účinku + NÚ …….. th. index
– urychlení nástupu úč. a prodloužení biol.
poločasu
– možnost snížení dávky
– potenciál k lékovým interakcím
– prodloužení patentu „blockbuster drugs“
- fluoxetin, omeprazol
Chiral switching
• neúspěchy
– dilevalol (parciální 2-agonista) = R,R-labetalol
nepůsobil posturální hypotenzi, ale byl
hepatotoxický
– dexfenfluramin - valvulopatie a pulmonální
hypertenze
• S-ropivacain; S-bupivacain (levobupivacain)
nižší kardiotoxicita
• S-ketamin - nižší výskyt NÚ
• S-ibuprofen - rychlejší nástup účinku (? Ribuprofen..COX-2)