Transcript Document

Farmakodynamika
Copak to je
????????
Mechanismus účinku léčiv!!
(na molekulární úrovni)
MUDr. Vladimír Moravec
A. Pozorování účinku léčiva:
Pozorování účinku léčiva:
Mechanizmy účinků léčiv:
• Na orgánové úrovni
•
(např. pokles TK po dihydropyridinech  reflexní tachykardie)
• Na tkáňové úrovni
• Na buněčné úrovni - Molekulární farmakologie
(např. neuronální sítě - viz př presynaptického útlumu)
Na receptorové úrovni - Molekulární farmakologie
Studium receptorů 1:
1.Kvantitativní sledování vztahů mezi
koncentrací látky a vyvolaným účinkem.
2.Kvantitativní rozbor interakce:
agonista-antagonista
3.Studium vztahů mezi
strukturou a účinkem molekuly.
Studium receptorů 2:
• Studovat lze biologické odpovědi: tkáně,
orgánu, tkáňového preparátu.
• Izolace receptoru vs. Schopnost vyvolat
biologickou odpověď
• (Struktura vs. Funkčnost!!!)
Typy účinků léčiv:
• Nespecifický účinek –
• Látka reaguje pouze na základě svých
obecných fyzikálně-chemických vlastností.
Nejsou požadavky na přesnou chemickou
strukturu
• Specifický účinek –
• Efekt je vyvolán působením farmaka na
receptor pro danou látku.
1.Nespecifický účinek-příklady1:
• Těkavé liposolubilní látky - narkóza
• Osmoticky aktivní látky - osmotická
diuretika, salinická projímadla, plasmaexpandery.
• Kyseliny, zásady, látky vázající ionty acida, antacida, iontoměniče.
• Oxidují a redukující látky - th. Intoxikací.
1.Nespecifický účinek-příklady2:
•
•
•
•
Látky srážející bílkoviny - adstringencia.
Látky hlenovité - snižují dráždění sliznic
Veliký aktivní povrch částic - adsorbencia.
Povrchové napětí - mýdla, detergencia
(čištění povrchů, antimikrobiální účinek)
• Radionuklidy - dg, th,. Zdroj záření
• Látky RTG nepropustné - RTGkontrast
2.Specifický účinek léčivCo to je receptor??:
• =Cílová bílkovina nesoucí specificky
uspořádané místo, které přijímá molekulu
účinné látky (farmakon, hormon, mediátor).
• Interakcí se aktivuje a tím spouští řetězec
reakcí vyúsťující v konečný účinek.
2.Specifický účinekDf. Účinné látky:
• Účinná látka musí mít zcela určité
chemické složení (rozložení nábojů,
stereoizomerie)
• Spec. Účinek se vyznačuje:
1.vysokou selektivitou
2.nízkou koncentrací látky
3.existencí spec. antagonistů
Vlastnosti podávaného léčiva 1.
• Se zvyšováním dávky (koncentrace) látky
se zvyšuje odpověď
• Zvýšení dávky (koncentrace) nad určitou
hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení
účinku.
Vztah mezi dávkou a účinkem
Afinita a Aktivita receptoru ??
Vztah podobný enzym-substrát:
•
•
•
•
•
Při posuzování farmaka rozlišujeme:
a) afinitu k receptoru-vztah obou molekul vytvořit komplex
b) vnitřní aktivitu-schopnost vyvolat změnu v uspořádání
receptoru, která způsobí další děj v
reakčním řetězci.
Typy působení léčiv na
receptorech:
•
•
•
•
•
Agonista
kompetitivní antagonista
ireverzibilní antagonista
Nekompetitivní antagonista
Parciální agonismus (kompetitivní
dualismus)
ANALGESIE
Vnitřní aktivita
1
%
100
F
0,5
0
50
M
B
N
0
0.01
0.1
1
10
100
DÁVKA mg/kg
Afinita
„miligramová“ účinnost
(„P O T E N C Y“)
AGONISTÉ - ANTAGONISTÉ:
plní agonisté: vnitřní aktivita  1
např. M (morfin) a F (fentanyl)
parciální agonisté: 0 < vnitřní aktivita < 1
např. B(buprenorfin)
antagonisté: vnitřní aktivita  0
např. N (naloxon)
ANTAGONIZACE ÚČINKU AGONISTŮ
kompetitivní antagonismus
(plný agonista + antagonista 
 posun křivky závislosti účinku na dávce doprava)
kompetitivní dualismus
(plný agonista + parciální agonista 
 antagonizace plného agonisty, ale přítomen vlastní
částečný agonistický účinek parciálního agonisty)
nekompetitivní antagonismus
agonista je antagonizován na jiném místě než na kterém
působí 
 dochází ke snižování dosažitelného maxima účinku
Zvláštní situace:
• Receptorová rezerva
• Kooperativní receptorové systémy
• Desenzitizace receptorů
1.odtržení spřažení
2.změna konformace receptoru
3.internalizace receptoru
B. Vlastnosti receptorů.
Vlastnosti receptorů:
• Struktura většiny receptorů=bílkoviny
• 1.Regulační bílkoviny (neurotransmitery,
hormony)
• 2.Enzymy (dihydrofolátreduktázametotrexát)viz dále..
• 3.Transportní bílkoviny (Na-K-ATPázadigitalis)
• 4.Strukturní bílkoviny (tubulin-kolchicin)
2. ENZYMY
jsou místem působení asi 30% léčiv
Léčiva inhibující enzym:
Cholinesterázy
Inhibitory cholinesteráz
Cyklooxygenázy
Nesteroidní antirevmatika
Monoaminoxidázy
IMAO
Angiotenzin konvertující Inhibitory ACE
enzym
HMG-CoA reduktáza
a jiné
Statiny
Dělení receptorů-dle výskytu:
• 1. V buněčné membráně:
a) iontové kanály
b) ovlivnění AC
• 2. V buňce - rec. Steroidních hormonů
• 3.Molekuly extracelulárních enzymů plazm. acetylcholinesteráza
RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH
(„ionotropní receptory“)
Nikotinový receptor
Katzung 2-12 ale
raději GABAA
pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje
kanálek, který je v klidu zavřený
Katzung BG, 2001
RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH
(„ionotropní receptory“)
GABAA receptor
- pentamerní struktura
- receptor pro GABA, pro
modulující látky (např.
benzodiazepiny)
Remedia 1998
RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY
(„metabotropní receptory“)
Katzung Fig 2-14
sedminásobný průnik membránou,
extracelulární část (NH2 konec), intracelulární
část (karboxylový konec), místa pro vazbu
ligand, G proteinu
Katzung BG, 2001
Dopaminový receptor
Dopaminový receptor- aktivovaný.
Mechanismy přenosu signálu
přes CP membránu.
1.ligand rozpustný v tucích
2.transmembránová receptorová bílkovina
3.transmembránový iontový kanál
4.spřažené receptory s G-proteinem.
5.neznáme: růstový hormon, interferon,
lymfokiny,...
Druzí poslové
• cAMP
• Kalcium a fosfoinositidy
• cGMP
• Společný motiv - fosforylace
(tyrozinkinázy, proteinkinázy)
% stimulace cAMP
120
100
80
60
40
20
0
kontrolní
kontrola
1. mutace
forskolin
2. mutace
3. mutace
forskolin + damgo
C. Pár poznatků o chirální
farmakologii
Optická stereoizomerie léčiv
Chirální farmakologie
• 25 % používaných léčiv jsou chirální
molekuly
• více než 80 % je používáno v
racemické formě
Stereoizomerie - optická
izomerie
• asymetrické centrum - uhlík (N, Si, P, S, …)
•  optická aktivita (schopnost stáčet rovinu pol. světla)
• antipody, enantiomery - liší se konfigurací v centru
chirality
 zrcadlové obrazy
• pravotočivý (+)………………….levotočivý (-)
• shodné fyzikální a chemické vlastnosti, ale různá
biologická aktivita
• racemát, racemická směs (50:50)
• Fischerova konvence D-; L- (glyceraldehyd, serin) cukry, AMK
Optické izomery
• rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické úč.
• odlišná interakce s plazmat. bílk., enzymy, transportními systémy,
• kanály, specifickými receptory
• rozdíly
– kvantitativní
•
•
•
•
•
R-(-)-adrenalin 15x účinnější než pravotočivý antipod
S-(+)-methacholin 250x silnější cholinomimetikum
S-(-)-propranolol účinným antipodem
S-(+)-naproxen účinným antipodem
R-(-)-terbutalin 200 x účinnější
– kvalitativní
• R-sotalol je betalytikum, S-sotalol je antiarytmikum
• dextropropoxyfen (analgetikum) x levopropoxyfen (antitusikum)
Optické izomery
• opačné úč.
– R-(-)-zacoprid je anxiolytikum x S-(+)-zacoprid je anxiogenní
– (+)-picenadol je opioidní agonista x (-)-izomer je antagonista
– (+)-clomifen je antiestrogen x (-)-izomer je estrogenní agonista
• rozdíly v NÚ
– S-penicilamin účinný x R-antipod vysoce toxický
– thalidomid - za teratogenitu zodpovědný S-izomer (! racemizace)
• nejsou rozdíly
– dobutamin, promethazin
• doplňkový efekt
– R-(+)-tramadol je agonista -rec; S-(-)-izomer je SNRI --- analgesie
– d-nebivolol je -bl., l-nebivolol je vasodilatans --- hypotenze
Optické izomery
• stereoizomery nejsou konfiguračně stálé - chirální interkonverze
 racemizace, epimerizace (pH, teplota, enzymy)
• farmaceutická, farmakologická
• S-(-)-hyoscyamin  atropin
• R-ibuprofen  účinný S-ibuprofen
Chiralita ve farmakokinetice
• resorpce
– v případě aktivního či facilitovaného transportu (methotrexat)
• distribuce
– vazba na plazm. bílkoviny - propranolol, timolol, atenolol
• biotransformace
– různé metabolické cesty - selegilin
– vzájemné ovlivnění enantiomerů - R-propafenon inhibuje
metabolismus S-propafenonu
– rozdílná inhibice jat. enzymů - S-(+)-fluoxetin je silnějším
inhibitorem CYPD6
Chiralita ve farmakokinetice
• eliminace
– rozdíly v clearance (verapamil, propranolol, pindolol)
• lékové interakce
– sulfinpyrazon snižuje clearance S-warfarinu, ale zvyšuje clearance
R-warfarinu
Chiralita v nežádoucích úč.
• toxicita mianserinu (agranulocytóza, hepatotoxicita) je závislá na Renantiomeru
• levodropropizin - nižší výskyt denní spavosti
• levofloxacin má nižší neurotoxicitu než ofloxacin
• R-p-HPPH je zodpovědný za gingivální hyperplázii fenytoinu
• R-salbutamol (levalbuterol) - nepůsobí bronchiální
hyperreaktivitu
Warfarin
• S-warfarin rychleji eliminován než R-warfarin
a je 3-5x účinnějším antikoagulanciem
biotransformovány jinými cestami
• Lékové interakce:
–
clearance
–
–
–
–
cimetidin
cotrimoxazol
metronidazol
sulfinpyrazon
S-warfarin


0

R-warfarin
0



flurbiprofen
• S-(+)-flurbiprofen 500x silněji inhibuje COX
• oba izomery srovnatelné antinocicepční úč. (centrální úč.)
• každý izomer pro jiný typ bolesti
zánětlivá x nezánětlivá
• ?? selektivita vůči COX-2 (R-izomery)
Chiral (racemic) switching
• motivace
– th. účinku + NÚ …….. th. index
– urychlení nástupu úč. a prodloužení biol.
poločasu
– možnost snížení dávky
–  potenciál k lékovým interakcím
– prodloužení patentu „blockbuster drugs“
- fluoxetin, omeprazol
Chiral switching
• neúspěchy
– dilevalol (parciální 2-agonista) = R,R-labetalol
nepůsobil posturální hypotenzi, ale byl
hepatotoxický
– dexfenfluramin - valvulopatie a pulmonální
hypertenze
• S-ropivacain; S-bupivacain (levobupivacain)
nižší kardiotoxicita
• S-ketamin - nižší výskyt NÚ
• S-ibuprofen - rychlejší nástup účinku (? Ribuprofen..COX-2)