Transcript Lokálne anestetiká

Lokálne anestetiká
Adrenergná mediácia
Anafylaktický šok
Lokálne anestetiká (LA)
Sú látky, ktoré vyvolávajú miestne
znecitlivenie, čiže reverzibilne inhibujú vznik
podráždenia a jeho vedenie v nervoch
D. Ježová
ANESTÉZIA vs. analgézia
ANESTÉZIA= ZNECITLIVENIE
lokálna vs. celková anestéza
• lokálne anestetiká- blokáda vedenia
vzruchu- periférny neurón na dráhe bolesti
• tlmia nielen bolesť, ale aj senzorické a
vegetatívne vlákna
• celkové anestetiká- blokujú prenos a
vedenie vzruchu v celom CNS- netlmia iba
bolesť, citlivosť, ale aj vedomie
Definícia LA
• LČ, ktoré tlmia vnímanie bolesti reverzibilnou blokádou
vzniku a vedenia vzruchu (1 ms trvajúci akčný potenciál) v
nervoch
Akčný potenciál v nervoch
Na+
K+
Anestetický účinok LA
Ionizovaná forma LA sa
viaže na vnútornú stranu
Na+ kanála
/
Vstup Na+ cez kanál je
blokovaný
/
Blokáda Na+ kanála
zabraňuje šíreniu
akčného potenciálu
/
Inhibícia šírenia AP =
blokáda vnímania bolesti
(bolestivý impulz
neprechádza do mozgu)
RNH+
RNH+
RNH
Ako sa LA dostanú ku kanálu?
Chémia- slabé bázy, terciárne amíny s lipofilnou skupinou
= amfifilné zlúčeniny
LipofilitaNáboj-
prestup membránami
aktivita= blokáda kanálu
RN forma
RN+ forma
• Význam pKa (8-9), čím vyššie, tým menej účinnejšie
• Význam pH prostredia- v kyslom prostredí (zápal) sú LA menej účinné
[H+] koncentrácia protónov
100
80
60
40
20
0
6
7
8
9
10
hodnoty pH
účinná forma
amfifilný katión
transportná
forma lipofilná
R´
R´
+
R-N
H
R-N
R“
malá
kreslila: N. Hlavacova
schopnosť penetrácie
lipofilnými bariérami a
bunkovými membránami
R“
dobrá
D. Ježová
Ako LA blokujú vznik a vedenie vzruchu?
Inhibícia Na+ napätím regulovaného kanálu
Zabránenie vtoku Na+ do nervovej bunky
a vzniku depolarizácie
Blokáda vzniku a šírenia AP v nerve= blokáda vnímania bolesti
kľudový
Na+
aktivovaný
Na+
Na+
Na+
m h
m
m
h
h
inaktivovaný
Na+
•
Preferenčná väzba na aktivovanú a inaktivovanú formu kanála z vnútornej strany
kanála
•
Väzba a účinok liečiva sú silnejšie pri aktivácii kanála, t.j. pri pozitívnejších
membránových potenciáloch vo vláknach s častými výbojmi – „use dependence“
• Nešpecifické
pôsobenie na membrány (povrchové napätie, podobnosť s
inhalačnými anestetikami)
NERVY
Vlákna
vegetatívne > senzorické > motorické
C
> Aα
> Aδ
Myelinizácia
Priemer
Frekvencia a trvanie AP
Blok vegetatívnych nervov- sympatikus= vazodilatácia
Zvýšené odplavovanie anestetika
= zníženie účinku
= zvýšenie systémových nežiadúcich účinkov
Riešenie: pridanie vazokonstriktora (adrenalín)
LA s iným mechanizmom účinku:
Benzokaín
- blokáda Na+ kanála z vonkajšej strany
Ďalšie látky pôsobiace lokálne anesteticky:
antihistaminiká
betablokátory
fenotiazíny
alkohol
mentol
fenol
Účinky LA vyplývajúce z MÚ
• blokáda vzruchu vo všetkých nervových vláknach
vegetatívne > senzitívne > motorické nervy
• CNS
- nízke koncentrácie - podráždenie
- vysoké koncentrácie – kŕče, ochrnutie činnosti CNS
• Relaxácia hladkého svalstva
• KVS
- vazodilatačné úč. – všetky okrem kokaínu
- blokáda vedenia v AV uzle, bradykardia,
- pokles TK
KOKAÍN
Okrem lokálne anestetického účinku blokuje spätný transport
adrenergných transmitterov (NA, DA), aktivuje sympatikus
Účinky:
centrálne stimulujúci účinok, eufória, zvýšená motorická aktivita,
zhovorčivosť, intenzívnejšie prežívanie radosti
Dlhodobé NÚ:
psychická závislosť, poškodenie plodu, dysfória
Predávkovanie:
zvýšený TK, arytmie, kŕče
Aplikácia:
iv, intranazálna (nekróza septa), inhalácia (crack)
Chemická štruktúra LA
• amfifilné zlúčeniny
• terciárna alebo sekundárna aminoskupina spojená s
lipofilným aromatickým jadrom esterovou alebo amidovou
väzbou
Aminoestery
Aminoamidy
kokaín
prokaín
tetrakaín
lidokaín
trimekaín
mepivakaín
bupivakaín, levobupivakaín
artikaín
benzokaín
cinchokaín
oxetakaín
Farmakokinetika
Absorpcia
- prienik z miesta aplikácie do cirkulácie (nežiaduci)
-prídavok adrenalínu - konc. LA v mieste a  systémovú
toxicitu
Distribúcia
- do dobre prekrvených orgánov (NÚ)
Metabolizmus
deesterifikácia
N-dealkylácia
Eliminácia
obličkami
STARŠIE LÁTKY
KOKAÍN - história
PROKAÍN, NOVOCAIN
TETRAKAÍN, AMETHOCAINE
LIDOKAÍN, LIGNOCAINE, XYLOCAINE
TRIMEKAÍN, MESOCAIN
CINCHOKAÍN – nepoužíva sa
BENZOKAÍN – len povrchovo
D. Ježová
LA podľa účinnosti a dĺžky trvania anestetického účinku
mierna účinnosť a krátkodobo pôsobiace:
prokaín, artikaín
stredná účinnosť a stredne-dlho pôsobiace:
lidokaín, mepivakaín,
vysoká účinnosť a dlhodobo pôsobiace:
cinchokaín, tetrakaín, bupivakaín
Indikácie LA
1. zákroky:
- stomatologické (mepivakaín, artikaín)
- oftalmologické
- ORL
- gynekologické a urologické (bupivakaín)
2. tlmenie akútnej bolesti (pooperačná bolesť, úrazy)
3. kombinácia s antacidami - liečba žalúdočných vredov (oxetakaín)
Ďalšie indikácie lokálnych anestetík
4.
prevencia a terapia niektorých arytmií
- lidokaín a trimekaín, i.v. podanie, obvykle 50 – 100 mg
5.
Višnevského blokáda (končatiny)
6.
analgézia – postherpetické neuralgie
- lidokaínové náplaste (koncentrácia látky 5 %)
Druhy aplikácií LA
1. Povrchová (topická)
– lokálna aplikácia (masť, krém, gel, roztok) - koža, sliznica
– všetky okrem prokaínu, kt. neprechádza kožou
– vysoké koncentrácie
2. Infiltračná
–
–
–
–
intradermálna (intrakutánna), s.c., i.m.
prokaín = štandard
inhibícia nervov, ktoré inervujú príslušnú oblasť
najnižšie koncentrácie LA
3. Anestézia blokujúca nervové kmene (zvodová)
– aplikácia do blízkosti nervových kmeňov
– epidurálna – aplikácia priamo k výstupu nervu z miechy
4. Subarachnoidálna (miechová, spinálna)
– aplikácia priamo do miechového kanála
– bez prídavku vazokonstrikčnej látky
spinálna
mok
mok
epidurálna
tuk.
väzivo
RIZIKO TOXICKÝCH ÚČINKOV
najmä ak sa dostanú do krvi (vedome; náhodou)
– srdce – spomalenie šírenia vzruchu, zástava
– CNS – nepokoj, kŕče, nakoniec depresia dychu
– (alergické reakcie)
Terapia:
tiopental, diazepam, riadené dýchanie, i.v. noradrenalín,
pri zástave srdca adrenalín, pri fibrilácii defibrilácia
D. Ježová
Dôležitú úlohu hrajú:
rýchlosť podania
koncentrácia roztoku
Účinok aj toxicita stúpa s koncentráciou LA rýchlejšie, než zodpovedá
celkovej dávke. V nízkej koncentrácii možno prekročiť maximálne dávky.
Naopak, pri vysokých koncentráciách sa podávajú menšie dávky.
D. Ježová
VAZOKONSTRIKČNÉ PRÍSADY
LA sa pomalšie dostáva do cirkulácie, čím sa: predlžuje účinok
znižuje toxicita
adrenalín, korbadrín, noradrenalín
Ak je adrenalín kontraindikovaný - felypresín, derivát VP
- málo toxické LA bez prísady
Nie pri anestézii akrálnych častí → hrozí ischémia!
D. Ježová
Lokálne anestetiká - súhrn
Látky na zapamätanie:
Polárne estery:
Polárne amidy:
Nepolárny ester:
KOKAÍN, PROKAÍN, tetrakaín
LIDOKAÍN, bupivakaín
benzokaín
Čo je treba vedieť:
Účel:
blokáda vzniku a vedenia vzruchu v senzitívnych nervoch
= tlmenie bolesti
Mech. účinku: blokáda Na+ sodíkového napätím regulovaného kanálu
Použitie:
lokálne chirurgické zákroky, analgézia
v stomatológii, oftalmológií, gynekológii, urológii, ortopédii
Než. účinky:
alergie!!!!!
iba pri systémovom prieniku-
CNS- kŕče, zástava dychu
srdce- útlm, arytmie
Otázky na doma
1. Prečo sa používajú LA a nie vždy celkové?
2. Pri akých zásahoch a v akých liekových formách môžu byť podané?
3. Aké chemické vlastnosti sú dôležité pre účinok LA?
4. Porovnajte, ktoré LA je účinnejšie pri pH prostredí 7, ak hodnoty pKA
pre látku A a látku B sú 9 a 8
5. LA s pKA=8 je účinejšie pri pH 6 alebo 7?
6. Popíšte spôsob blokády Na+ kanálu LA?
7. Ktoré liečivá okrem LA ešte blokujú Na+ kanály?
8. Ktoré nervy a s akou účinnosťou LA blokujú?
9. Aký je rozdiel medzi spinálnou a epidurálnou anestézou?
10. Porovnajte efekt kokaínu a ostatných LA na TK
11. Aké nežiaduce účinky môžu mať vazokonstrikčné prísady LA
12. Čo môže byť príčinou smrti pri akútnom predávkovaní kokaínom?
13. Niektoré LA ovplyvňujú rytmus srdca. Prečo?
14. Porovnajte pôsobenie LA na nemyelinizovaných a myelinizovaných nervových
vláknach
ANATÓMIA
SYMPATIKUS
PARASYMPATTIKUS
ANATÓMIA A TRANSMITERY
RECEPTORY
ACETYLCHOLÍN
NIKOTÍNOVÝ
(NOR)ADRENALÍN
ADRENERGICKÉ L.
MUSKARÍNOVÝ
Signálna dráha spojená s adenylylcyklázou
agonista
agonista
bg
AC
as
-
+
GTP
GTP
ATP
cAMP
PDE
5’-AMP
PKA
ATP
ADP
proteín
proteín
P
Pi
fosfatáza
ai
bg
AC – adenylylcykláza
cAMP – cyklický adenozínmonofosfát
ATP – adenozíntrisfosfát
GTP – guanozíntrisfosfát
PKA – proteínkináza A
PDE – fosfodiesteráza
Pi – anorganický fosfát
bunková odpoveď
Signálna dráha spojená s fosfolipázou C
agonista
bg
PLCb
aq
PIP2
+
GTP
IP3
DAG
IP3R
proteín
kináza C
endoplazmatické
retikulum
efekt
Ca2+
PLCb – fosfolipáza C beta
PIP2 – fosfatidylinozitolbisfosfát
(membránový fosfolipid)
IP3 – inozitol trisfosfát
IP3R – receptor pre IP3
DAG – diacylglycerol
GTP – guanozín trisfosfát
fosforylácia proteínov
Ca2+-kalmodulín
kalmodulín-dependentné
proteín kinázy
Aktivácia adrenergných receptorov
receptor
a1
a2
b
b2
b3
D1
D2
tkáň
většina vaskulárních hladké svaloviny
m. dilatator pupilae
děloha
penis, vesiculae seminales
GIT - sfinktery
presynapticky
destičky
srdce
juxtaglomerulární buňky
B buňky pankreatu
bronchiální, cévní, podélní střevní i děložní
hladká svalovina
játra
příčně pruhovaná svalovina
lipocyty
hladké svaly
nervová zakončení
účinek
kontrakce ( cévní rezistence)
kontrakce (mydriáza)
kontrakce
ejakulace
kontrakce
inhibice uvolnění mediátoru
stimulace agregace
pozitivně chrono-, dromo- i inotropně
uvolnění reninu
uvolnění inzulinu
relaxace
stimulace glykogenolýzy
třes ( uptake K+)
lipolýza
relaxace cév splanchniku
modifikují uvolnění mediátorů
Sympatikus (torakolumbálny)
 mediátor je noradrenalín (NA); v gangliách acetylcholín
(fenylalanín → tyrozín → dopa → dopamín → NA)
- časť NA je aktívne spätne vychytávaná, časť sa metabolizuje COMT
a MAO
 receptory α: α1 cievy – vazokonstrikcia; mydriáza; ejakulácia
α2 GIT - ↓ motilita a sekrécia; CNS – centrálna hypotenzia
 receptory β: β1 srdce – zvyšuje frekvenciu, kontraktilitu, vodivosť aj
excitabilitu; obličky - ↑ vyplavovanie renínu
β2 priedušky – dilatácia; kostrový sval – vazodilatácia;
maternica – tokolýza; aktivácia metabolizmu –
katabolizmus
β3 adipocyty – lipolýza
Selektivita vybraných látok
α1
adrenalín
noradrenalín
etylefrín
dopamín,
dobutamín
efedrín
amfetamín
nafazolín
oxymetazolín
fenylefrín
klonidín,
moxonidín,
tizanidín
salbutamol,
fenoterol
α2
β1
β2
D1
D2
NA
Sympatomimetiká
Rozdelenie
NEPRIAME
PRIAME
Alfa
uvoľ. mediátoru
Beta
a1+ a2 neselekt b1+b2
inh. reuptake
NOR, ADR, DOP (IP)
a1
• fenylefrín
• nafazolín
• tetryzolín
• oxymetazolín
• xylometazolín
a2
• a-metydopa
• guanfacín
• klonidín
IMAO
b1
• dobutamín
b2
• salbutamol
• fenoterol
• terbutalín
• formoterol
• salmeterol
Sympatomimetiká účinky
Priame
 pôsobia priamo cez adrenergickýý receptor
endogénne katecholamíny a ich deriváty (noradrenalín viac α1, α2, β1;
adrenalín α1, α2, β1, β2; izoprenalín len β1, β2)
α1 fenylefrín, nafazolín, oxymetazolín (mydriáza, dekongescia slizníc)
α2 klonidín, korbadrín (← α-metyldopa), guanfacín (hypertenzia)
β1
neglykozidové kardiotoniká – dopamín, dobutamín (zlyhanie
srdca)
β2 krátkodobý účinok – salbutamol, fenoterol, terbutalín
dlhodobý účinok – salmeterol, formoterol, klenbuterol
indikácie: asthma bronchiale, tokolýza
Nepriame
 zvyšujú uvoľňovanie endogénneho NA z nervového zakončenia
amfetamín, metamfetamín – budivé amíny (prienik do CNS, zneužitie)
Vybrané dôležité sympatomimetiká
 noradrenalín – prevládajú α- (pri exogénnom NA výrazne) a β1-účinky;
β2-účinok relatívne veľmi slabý
→ odpoveď obehového systému: ↑↑ periférna cievna rezistencia,
↑↑ systolický tlak, ↑↑ diastolický tlak, ↑ kontraktilita srdca
- už od prvých okamihov výrazná reflexná odpoveď (negatívna spätná
väzba) na prudký vzostup TK; cez baroreceptory vo veľkých tepnách a
efektorové vlákna n. vagus vedúce do SA uzla
→ reflexná (vagová) bradykardia !
 adrenalín – silný agonistický účinok na α1, α2, β1 aj β2
β2 → vazodilatácia v dôležitých riečiskách: kostrové svaly, pečeň, mozog
→ odpoveď obehového systému:
periférna cievna rezistencia ↓↑,
systolický tlak ↑↑, diastolický tlak ↓↑, kontraktilita srdca ↑↑↑
- celková cievna rezistencia sa mení iba nepodstatne, preto chýba
reflexná bradykardia → (++) chronotropný účinok → výrazná
tachykardia
- pri nižších dávkach najmä ß-účinky, pri vyšších výraznejšie α-účinky
adrenalín ani NA neprenikajú cez H-E bariéru → pri periférnom podaní sú
bez centrálnych účinkov
- v GIT sa rýchlo rozkladajú, preto sa podávajú iba parenterálne
 dopamín – okrem účinku na α- a ß-receptory stimuluje najmä vlastné
špecifické dopamínové receptory, na periférii hlavne D1 a D2, v CNS
okrem nich aj niekoľko ďalších typov
- stimulácia D1 v niektorých riečiskách → vazodilatácia (obličky, črevá)
- klinicky dôležité je najmä zvýšenie perfúzie obličiek pri rôznych typoch
šokov → bráni kritickej ischémii a neskoršiemu zlyhaniu!
- celková periférna cievna rezistencia sa príliš nemení
- systolický tlak ↑, kontraktilita srdca ↑↑; ale frekvenciu zvyšuje len mierne
- vazodilatácia hlavne po nižších dávkach, pri zvýšení dávok pristupujú aj
silnejšie α-účinky a objaví sa vazokonstrikcia
- nepreniká cez H-E bariéru, p.o. je neúčinný – treba podávať v infúzii
 dobutamín – syntetický katecholamín; dominuje ß1-účinok, ostatné
ustupujú do pozadia; štruktúra takmer ako dvojitá molekula dopamínu
- kardiogénny šok; zlyhanie srdca nereagujúce na glykozidy
- diagnostický test funkčnej rezervy srdca u kandidátov na transplantáciu
Sympatolytiká
Rozdelenie
NEPRIAME
PRIAME
Alfa
neselekt.
• námeľ. alkal.
• fentolamín
• tolazolín
• fenoxybezamín
a1
• prazosín
• doxazosín
• terazosín
• alfuzosín
• tamsulosín
• urapidil
a2
• yohimbín
Beta
neselekt.
• sotalol
• timolol
• metipranolol
• propranolol
• pindolol
• bopindolol (prodrug)
uvoľ. mediátoru
• rezerpín
• guanethidín
kardioselektívne (b1)
• atenolol
• metoprolol
• bisoprolol
• betaxolol
• acebutolol
• celiprolol + b2 mimetic.úč. (vazodil.)
s a lytickým úč. (vazodil.)
• carvedilol
• labetalol
Sympatolytiká - účinky
Priame
 pôsobia priamo na adrenergnom receptore – blokáda
receptory α:
neselektívne (α1+α2): fentolamín, fenoxybenzamín; feochromocytóm
selektívne α1: prazosín, doxazosín, terazosín
komorbidita hypertenzia + benígna prostatická hyperplázia
špecificky proti BPH: tamsulozín
receptory β:
indikácie: hypertenzia, ICHS, tachyarytmie, glaukóm
neselektívne (β1+ β2): propranolol, metipranolol, ...
selektívne β1: metoprolol, bisoprolol, atenolol, ...
hybridné (+ vazodilatačný účinok): karvedilol, labetalol, nebivolol,
celiprolol
Nepriame
 znižujú uvoľňovanie endogénneho NA z nervového zakončenia
guanetidín, rezerpín – obsolentné antihypertenzíva
Anafylaxia
= akútne generalizovaná alergická reakcia so súčasným postihnutím
viacerých orgánových systémov, zvyčajne KVS, resp. GIT
- senzibilizujúci antigén, opakovaná expozícia Ag
- rozdiel oproti atopii – prejavuje sa obvykle na jednom cieľovom orgáne
Ag + IgE → histamín, leukotriény → bronchokonstrikcia, vazodilatácia
- cudzorodé proteíny; často včela, sršeň, had
- hormóny, enzýmy, peľ, polysacharidy, dg prípravky, krvné deriváty, lieky
(antibiotiká) - nízkomolekulárne látky → haptény → väzba na bielkoviny krvnej
plazmy
vznik – sekundy až minúty po prieniku alergénu spravidla v parenterálnej
forme
Anafylaktoidná reakcia
= chýba reakcia Ag+Ab
- toxicko-idiosynkratické mechanizmy
- po prvej aplikácii Ag!
- opioidné analgetiká, polymyxín, RTG kontrastné látky
Anafylaktický šok
= anafylaktická reakcia + ↓ TK +/- bezvedomie
- prejav anafylaktickej reakcie na expozíciu špecifickému antigénu
šokový stav
bronchokonstrikcia
akútna respiračná insuficiencia
Quinckeho edém, opuch +1 mm kožnej riasy = +1 liter v IST
kožné prejavy – urtika, pruritus
GIT → nauzea, vracanie, abdominálne kŕče, hnačka
Liečba
prerušiť prienik Ag do organizmu
kanylácia žily
zabezpečiť dýchacie cesty
okamžité podanie adrenalínu
i.v. glukokortikoidy – hydrokortizón 200 mg a viac; ev. metylprednizolón
40-80 mg a viac
 H1-antihistaminiká (bizulepín – Dithiaden), Calcium gluconicum





Adrenalín v liečbe anafylaxie
-
adrenalín – fyziologický antagonista účinkov chemických mediátorov an.
reakcie na hladkých svaloch, cievach,...
 ľahšia reakcia – 0,2 – 0,3 mg s.c. alebo bolus 0,1 mg i.v.; opakovať podľa
stavu pacienta
- opichnúť miesto poštípania
 šok – dávka 0,5-1,0 mg i.v., potom opakovať bolusy à 0,1 mg podľa
stavu pacienta a reakcie na terapiu
- kontinuálna infúzia vo fyz. roztoku rýchlosťou 2-4 µg/min
- alternatívne cesty podania: intratracheálne, sublinguálne
-
ak pretrváva bronchospazmus → aminofylín 6 mg/kg (Syntophyllin
inj.)
-
pacient má byť po skončení akútnej anafylaktickej príhody vyšetrený
alergológom!
-
prevencia: pred RTG vyšetrením kontrastnou látkou antihistaminikum
a glukokortikoid podľa kategórie rizikovosti