Krvácení v kardiochirurgii a možnosti cílené léčby na základě rychlé diagnostiky

Roman Hájek Kardiochirurgická klinika FN Olomouc

Mimotělní oběh a hemostatický systém

      kontakt krve s umělým – neendoteliálním povrchem – aktivace vnitřního systému porucha integrity cévní stěny – aktivace zevního systému exprese TF na povrchu buněk endotelu vysoká generace trombinu, aktivace krevních elementů SIRS rovnováha posunuta k prokoagulaci

Mechanismy alterace hemostázy při MTO

 Endoteliální dysfunkce, abnormální endotel/celulární interakce  Účinek heparinu  Trombocytopenie – hemodiluce, konsumpce, sekvestrace, hodnoty pod 50G/l nevedou ke krvácení bez přítomnosti jiných poruch  Dysfunkce destiček – nejčastější porucha

Mechanismy alterace hemostázy při MTO

     Koagulopatie: hemodiluce, konsumpce koag. faktorů, vysoké dávky heparinu vedou k aktivace vnitřního systému Primární fibrinolýza: vyvolaná endoteliálními aktivátory plasminogenu Sekundární fibrinolýza – zpětnovazebná aktivace plasminu při tvorbě fibrinu Hypotermie – zpomalení enzymatické koagulace, destičky mírnou hypotermií aktivovány, hlubší inhibovány Vliv léků (vasodilatancia, inhibitory PDI)

Antikoagulace během MTO

 Heparin od 1937 3mg/kg  akcelerace inhibice trombinu antitrombinem  komplex heparin/AT nemůže inaktivovat trombin vázaný na fibrin a destičky  po rozpuštění trombu fibrinolýzou uvolnění aktivního trombinu a zesílení koagulace  Klinické problémy: heparinová resistence, HIT, rebound fenomén, heterogenita a variabilita UFH

Vliv imunitní odpovědi

 Cytokiny snižují expresi trombomodulinu a aktivaci proteinu C, zvyšují expresi TF  Exprese CD 11b na povrchu monocytů – přímá aktivace f.X

 Nejasná role leukocytů / leuko. filtrů  Aktivace buněčné i plasmatické imunity detekovatelná i po 24h od MTO  Prokoagulace i u výkonů bez MTO

Poruchy trombocytů

      zřídka pokles <100G/l, riziko<50 G/l porucha agregační odpovědi na agonisty aktivace – degranulace – vazba na subendotelium, neutrofily+monocyty aktivované destičky refrakterní na repetitivní stimulaci cirkulujícími agonisty fragmentace, ztráta části receptorů setrvalá „low-grade“ stimulace aktivace, rychlá eliminace mladých destiček

Poruchy trombocytů

      vysoká hladina katecholaminů vede k hyperaktivaci a „vyčerpání“ destiček vazba fibrinogenu na IIb/IIIa receptory a na extrakorporání povrch, redukce exprese IIb/IIIa o 40-50% plasminem aktivovaná dysfunkce hypotermie fragmentace při odsávání obtížně predikovatelný vliv léků

Poruchy plasmatické koagulace

 Kontaktní „vnitřní“ systém aktivován extrakorporálním povrchem  XII/XIIa - Kallikrein + bradykinin amplifikují koagulaci i zánět (aktivace komplementu,neutrofilů, inhibice destiček)  Dysrupce subendotelia – uvolnění TF  Excesivní generace trombinu

Fibrinolýza

 Současně s aktivací plasmatického koagulačního systému a destiček probíhá aktivace fibrinolytického systému.  Fyziologicky dochází k lýze koagula v rámci remodelace a reparačních procesů.

 Patologická fibrinolýza: nově vytvořené fibrinové formace se rozpouštějí předčasně, přičemž exponují poraněné cévy a vedou k dalšímu krvácení.

Aktivace fibrinolýzy

 závisí na hladině cirkulujícího plasminogenu (norma 200mg/l)  t-PA produkován endotelem, přítomností fibrinu je aktivita t-PA 1000x zvýšena  během MTO zvýšena produkce t-PA, současně zvýšena produkce PAI – 1 (trc)  neselektivní aktivátory vedou i k lýze fibrinogenu, podílí se aktivované leukocyty

Význam POCT

 tradiční laboratorní testy – indentifikace rizika krvácení (nikoli hyperkoagulace), významnější je pečlivá anamnéza  ani kombinace laboratorních metod není dostatečným prediktorem krvácení  obtížné srovnávání metod, většinou nepostihují „globální hemostatický potenciál“ plné krve

Rozdělení POCT

 Funkční vyšetření koagulace: Activated clotting time (ACT), Heparin – management test (HMT), High-dose thrombin time (HiTT), měření PTT (CoaguCheck ®)  Monitorování hladiny heparinu v krvi (HepCon) pomocí titrace protaminem nebo iontově selektivních elektrod

Rozdělení POCT

 Metody viskoelastického měření vlastností koagula (TEG ®, ROTEM ®, Sonoclot®)  Analyzátory destičkových funkcí  Variabilita reprodukovaných výsledků: TEG ® 3,1-9,5%, Sonoclot® 5,8-33,6%, ACT (celit) 5,6-10,8%, ACT (kaolin) 6,7 12,4%

Ickx, ESA refr.course 2004

Faktory ovlivňující hodnotu ACT

( Gravlee, 2000 )  Hypotermie zvýšení  Hemodiluce zvýšení, NE  Trombocytopenie zvýšení, NE  Inhibice destiček zvýšení  Lýza destiček snížení  Chirurgická incise snížení  Aprotinin zvýšení

Monitorování heparinu při ECC – klinické studie

(Gravlee, 2000)  koncentrace heparinu vs. 0 monitoring : Jobes, 1980 (46) NS, Bowie, 1985 redukce krevních ztrát a transfuzí (150),  ACT vs. koncentrace heparinu Gravlee, 1990 Urban, 1991 Gravlee, 1992 Despotis, 1995 (21) redukce krvácení ACT (38) NS (163) NS (254) redukce transfuzí HC

Prediktivní hodnota koagulačních testů u kardiochirurgických pacientů

 897 kardiochirurgických pacientů 18 měsíců monitorování testy-ACT, APTT, PTT, TT, fibrinogen, fibrin/fibrinogen degradační produkty, počet destiček, Dukeův čas krvácení.”  „Nejlepší multivariační model“ mohl vysvětlit jen 12% pozorovaných pooperačních krvácení!!!

(Gravlee, Ann Thorac Surg 1994; 58:216-21)

Tromboelastografie

 Měření mechanických - viskoelastických vlastností plné krve  Globální dynamický test postihující všechny složky hemostázy  Při užití heparinasy možné měření i při plné heparinizaci  H. Hartert – 1947

R

a

K

Základní parametry tromboelastogramu

R je latence mezi vložením krve do TEG® analyzátoru do vzniku prvního fibrinového vlákna.

a hodnota měří rychlost (kinetiku) výstavby fibrinové sítě, je funkcí jejího zpevňování.

K – je doba, za niž amplituda zpevňování dosáhne 2O mm

MA

Maximální amplituda, je funkcí vazby fibrinu a destiček, reprezentuje maximální pevnost fibrinové zátky.

LY30

LY30 měří % redukce maximální amplitudy po 30 minutách a je tedy indikátorem stability krevního koagula

Hodnocení TEG

    dodržení technických podmínek odběru a měření nutná znalost hladin fibrinogenu a počtu trombocytů v přítomnosti jakéhokoli heparinu nutno párové vyšetření nativní/ heparinasa při podezření ne deficit AT přidat k nativnímu vzorku 5µl (1000j/ml) heparinu a porovnat heparinasový a nativní vzorek

Limity metody

   hladina biologicky dostupného kalcia – Jones, 2005 : při Ca++<0,33mmol/l nelze detekovat koagulum, normální R při hodnotách >0,56 mmol/l von Willebrandt –koagulum plně funkční, ale neadheruje – TEG nerozpozná vliv hypotermie, nutno porovnat při 37°C a aktuální (ne níže než okolní TE), MA ve fázi ohřívání je fyziologicky o 5-7mm nižší < výchozí

Primární a sekundární fibrinolýza

    Primární: vyvolaná endogenními aktivátory plazminogenu.

Sekundární: odpověď na excesivní tvorbu fibrinu.

TEG kritéria fibrinolýzy: relativní pokles maximální amplitudy na TEG ve 30. minutě - LY 30 >7,5%, resp. LY 60 >13%, při hodnotách >9% doporučeno podání antifibrinolytika.

Při primární fibrinolýze arbitrárně stanovena hodnota CI < 1,0, při sekundární CI > 3,0.

Primární fibrinolýza na TEG

Syntetická antifibrinolytika

 EACA (kyselina ε - aminokapronová), TA (kyselina tranexamová)  Lysinová analoga – váží se na lysinový konec molekuly plazminogenu  TA – vyšší afinita i vyšší potence  Princip ochrany destiček – brání vzniku FDP  Profylaktické podání redukuje krevní ztráty

Syntetická antifibrinolytika

   EACA: 100-150mg/kg bolus + 10-15 mg/kg/h nebo 4-6 g bolus + 1g/h; nověji nižší dávky – 50mg/kg bolus + 20 25mg/kg/h TA: 10-20mg/kg bolus + 1-2 mg/kg/h nebo 5 g bolus + opakované bolusy do dávky 15 g; nověji i dávky nižší Dávky dle Hensley: A Practical Approach to Cardiac Anesthesia, LWW,2003

Aprotinin

      vysokomolekulární inhibitor proteáz inhibuje plazmin, kallikrein, další proteázy bovinní původ, CAVE antigenicita dle RCT není výhodnější než syntentická Dávkování – Hammersmith regimen 2 mil. KIU bolus, 2 mil KIU priming ECC + 0,5mil KIU/h, užívá se též poloviční : profylaktické ani léčebné podání tč. FDA nedoporučeno, lék stažen i z trhu EU

Aprotinin

     Mangano : NEJM, 26, 1, 2006 Multicentrická observační, kohortová studie 4374 pt, 4 skupiny pac. CABG : TA, EACA, aprotinin, žádná antifibrinolytika. Aprotinin signifikantně zvýšil riziko renálního selhání, infarktu myokardu, srdečního selhání a CMP proti placebu i proti EACA a TA.

Nesignifikantní zvýšení mortality. U kombinovaných výkonů bylo zvýšení rizika cévních příhod méně signifikantní.

Chirurgické krvácení

 Zdroj – tepénka či žíla v měkkých tkáních hrudní stěny a mediastinálním tuku, tepénka periostální (sternum) nebo perikardiální, lůžko a. mammaria nebo kterákoli sutura/ anastomosa na srdci  Indikace k revizi: >1500ml/12h, 200ml/h 5-6h, 300ml/h 3x nebo jednoráz. 500ml nejde-li o pleurální kolekci (Kirklin, 1992)

Chirurgické krvácení

    Jensen, ICCVA Praha 8/2006 krvácení tj.

: největší význam TEG je negativní prediktivní hodnota pro

krvácení + normální TEG = chirurgická příčina ?? : Neplatí absolutně !!

reoperace nezávislý prediktor vyšší mortality, nezpochybnitelná kompetence chirurga nutno vždy posuzovat v kontextu kliniky a dynamiky stavu, přihlédnutí k logistice, empirická léčba někdy jediná reálně dostupná

TEG v kardiochirurgii

 Lepší prediktor krvácivých poruch (Spiess 1987; Gravlee, 1994)  Lepší prediktor operační revize pro krvácení (Gilles, 1991)  Signifikantní redukce potřeby transfúzí erytrocytů, plasmy a trombocytů Lessersson, 1990; Royston – von Kier 2000) (Shore-

TEG v kardiochirurgii

Trombelastografie vykazovala signifikantně lepší predikci (87%) 1. pooperačního krvácení 2. potřeby reoperace než ACT (30%) nebo koagulační profil (51%).

(Spiess B: J Clin Mon, Vol 3 No 1 January 1987)

Incidence of surg.

Total CABG

TEG v kardiochirurgii

(Gilles, 1991) Open Ventricle Monitoring with: Standard lab (units) TEG® (units) 28/488 5.7% 9/591 1.5%** 16/355 4.5% 12/133 9.0% 6/443 1.4%** 03/148 2.0%**

Metaanalýza

(Ronald, Dunning: Interact Cardio Vasc Thorac Surg 2005, 4)  170 prací, vybráno 14 best evidence  TEG je dobrým prediktorem krvácení  TEG řízený algoritmus terapie může být prospěšný  technika zůstává nevalidována z pohledu většiny hematologů  k rutinnímu doporučení nutné další studie

Reziduální heparinizace

    není exaktně definována zřetelná při superpozici nativní a heparinasové křivky četnost jejího výskytu 5-10% nepříliš velká spolehlivost ACT

Praktický závěr

 TEG excelentně detekuje reziduální heparinizaci.

 TEG výborně detekuje fibrinolýzu, odliší primární a sekundární (D-dimery jsou po kardiochir.operaci vždy vysoce pozitivní).

 TEG detekuje hyperkoagulaci, pro niž neexistuje žádný jednoduchý globální laboratorní test.

Praktický závěr

 Normální TEG při klinicky významném krvácení výrazně zvyšuje pravděpodobnost chirurgické příčiny.

 U složitějších stavů je nutno vyšetřovat opakovaně.

 TEG není významně dražší, než základní paleta laboratorních testů.

 Z POCT má nejlepší reprodukovatelnost.

Souhrn

  Pro značnou diverzitu změn hemostatického profilu navozených výkonem a ECC je přínos TEG k zpřesnění diagnostiky těchto poruch nesporný. Nepotvrzení závěru že použití TEG algoritmu vede k úspoře transfúzní terapie a redukci reoperací pro krvácení opakovanými studiemi je ovlivněno přetrvávající tendencí kliniků indikovat terapii dle celého komplexu údajů o pacientově stavu, nikoli jen na základě výsledků jedné či několika laboratorních metod.