Transcript Diabetes mellitus in childhood

Diabetes mellitus v dětském
věku
Dr.Štěpánka Průhová
Klinika dětí a dorostu 3.LF UK
Diabetes mellitus
Metabolické onemocnění různé etiologie
charakterizované chronickou
hyperglykémií
v důsledku poruchy tvorby nebo účinku
inzulínu nebo kombinací obou
Klasifikace diabetu mellitu dle etiologie
(ADA 1997, WHO 1998)
• Diabetes mellitus 1. typu ( destrukce beta buněk, vedoucí
obvykle k absolutnímu nedostatku inzulínu)
Původní jména: juvenilní diabetes, diabetes se sklonem ke ketoacidóze,
IDDM
1A: Imunologicky zprostředkovaný
1B: Idiopatický
• Diabetes mellitus 2. typu (způsobený obvykle inzulínovou
rezistencí - relativní inzulínovou deficiencí)
Původní jméno: NIDDM
• Gestační diabetes mellitus (počátek nebo rozpoznání glukózové
intolerance v graviditě)
• Jiné specifické typy diabetu
Jiné specifické typy diabetu mellitu
Geneticky podmíněný defekt funkce beta buněk
• Maturity onset diabetes of the young (MODY 1-6), genový defekt
Genetický defekt v působení inzulínu
Choroby postihující buňky pankreatu s endokrinní funkcí
• pancreatitis, trauma, cystická fibróza, hemochromatóza, nádory..
Infekce
• kong. rubeola, CMV
Endokrinopatie
• Cushingův syndrom, feochromocytom, akromegalie,…
Léky nebo chemikálie
• glukokortikoidy, diazoxide, alfa interferon, …
Genetické syndromy často spojené s diabetem
• Downův, Turnerův, Klinefelterův, Prader-Willy, Wolframův
syndrom,…
DM 1. typu – Epidemiologie I
Incidence kolísá mezi státy a etniky
V zemích s vyšší incidencí je zřejmé, že:
1. Diabetes je velmi vzácný u dětí mladších 1 rok
2. Incidence vzrůstá s věkem
3. Jistý „malý peak“ u dětí ve věku 2- 4 let
4. Zřejmý „velký peak“ u dětí ve věku 10-14 let
• Ve většině zemí stoupá incidence diabetu (průměrný
vzestup 3%)
• V některých zemích – vyšší incidence u dětí do 5 let
• Nejsou jasné známky dědičnosti, ačkoli může být
několik postižených v rodině
DM 1. typu (1A) – Epidemiologie II
Riziko vzniku diabetu pro příbuzné, pokud je diabetik v rodině
je následující :
• Riziko pro dítě jestliže otec má T1DM
7%
• Riziko pro dítě jestliže matka má T1DM
2%
• Riziko pro identické dvojče dítěte s T1DM
35%
• Riziko pro sourozence dítěte s T1DM
5%
• Riziko pro běžnou populaci
1-2‰
• 90% případů sporadicky
• průměrná incidence u dětí 0-14 let
15 na 100 000 na rok
• sezónní výskyt - podzim, zima
Typ IA DM - Etiologie
Imunologicky zprostředkovaná choroba
Primární - buněčná imunita
– Primární - buněčná autoimunita - T-bb zprostředkovaný proces
– Primární autoantigen není znám - specifický epitop insulínu?
Sekundárně se vyvíjejí specifické protilátky
–
–
–
–
–
–
ICA (islet cell antibodies)
IAA (insulin autoantibodies)
GAD (nebo anti-GAD65-glutamic acid decarboxylase antibodies)
ICA512/IA-2 (against islet protein tyrosine phosphatase)
Phogrin/IA-2β
Anti-carboxypeptidase H
Predikce rizika vzniku 1A DM během 5 let
GAD 50%, GAD plus IAA 65%, GAD plus ICA 85%
Typ IA DM - Etiologie
Genetické vlivy - specifický gen nenalezen
Riziko 1A DM u prvostupňových příbuzných pacienta- 15 krát vyšší
než je riziko u běžné populace
Konkordance u monozygotních dvojčat 35%
Úloha HLA při familiárním výskytu
• Predisponující a „ochranné“ lokusy DRB1, DQA1 a DQB1
např.
genetické markery pro zvýšené riziko: HLA DR3-DQA1*0501-DQB1*0201
genetické markery pro snížené riziko: HLA DR4-DQA1*0102-DQB1*0602
Genom - intenzivní výzkum vazeb ke specifickým genům: více než
13 lokusů potenciálně spojených se zvýšeným rizikem vzniku DM
(výzkum u sourozenců)
Současný výskyt jiných autoimunit
celiakie –10% (většinou asymptomatická), autoimunitní
thyreoiditis 20-30% (10% hypo), Addisonova nemoc - 1,6%, APS
Typ IA DM - Etiologie
Zevní vlivy
Bílkovina kravského mléka
– Skandinávské studie – korelace mezi sníženým počtem
kojených dětí a zvýšenou incidencí DM (není jednoznačné!)
Viry
– DM 1. typu a thyroiditis - spojené s kongenitální rubeolou
– P2-C protein Coxsackie B viru a GAD65 autoantigen mají
homologní sekvence - indukce autoimunitní reakce
(molekularní mimikry?)
– Vyšší prevalence PCR-detekované enterovirové infekce nebo
anti-enterovirových Ab byly prokázány u počínajícího DM 1
– Průkaz endogenního retroviru - těsná asociace s počátkem DM
1. typu
Dif. dg. hyperglykémie
• normální glykémie: (plná krev - kapilární) (WHO 1998)
– nalačno:
• 3,3 - 6,0 mmol/l
– 2 hodiny po zátěži:
•  7,1 mmol/l
• náhodná glykémie  6,0 mmol/l
vhodné vyšetřit znovu nalačno
T1DM – diagnóza
jsou indikací k vyšetření:
• glykosurie (> 55 mmol/l)
• ketonurie ( > 4 mmol/l)
• zachycená hyperglykémie ( > 11.1 mmol/l, 200 mg/dl)
Jestliže není diagnóza jasná - indikujeme pomocná
vyšetření:
1. Opakované vyšetření glykémie, glukosurie, HbA1C
2. Vyšetření autoprotilátek vztahujících se k diabetu
(ICA,GAD,IAA,IA-2)
3. Hodnocení rizikových faktorů (obesita, rodinná
anamnéza T1DM nebo T2DM, autosomálně
dominantní dědičnost diabetu ve vztahu k možnému
genetickému defektu MODY)
4. Dynamické testy
T1DM – klinické projevy
• Obvykle náhlý a akutní začátek s polyurií,
polydipsií a známkami ketoacidózy
• minimum má pomalý začátek se symptomy
postupně nastupujícími
Další klinické známky
• Persistentní enuréza
• Abdominální bolest s nebo bez zvracení
• Vaginální nebo orální kandidóza
• hubnutí nebo neprospívání
• únava, irritabilita, snížení školní výkonnosti
• opakované kožní infekce
DM 1. typu – diagnóza II
Orální glukózový toleranční test (oGTT) –
hodnocení glukózové tolerance
• Nalačno, po předcházející normální zátěži sacharidy
• glukóza p.o. 1.75 g/kg (maximum 75g)
• Diagnostická kriteria jsou stejná pro děti i dospělé (ADA 1997 a
WHO 1998)
Impaired Fasting Glycemia
IFG
Diabetes
Fasting plasma glucose
> 5,6 to <7.0 mmol/l
> 7.0 mmol/l
2 hour plasma glucose
> 7.0 to <11.0 mmol/l
> 11.1 mmol/l
U asymptomatických pacientů je diagnostický nález minimálně 2 měření
hyperglykémie
Léčba DM 1. typu
Inzulín
Edukace
Cvičení
Dieta
Compliance
Léčba inzulínem
• Léčba hned po stanovení dg.
• Používáme lidský rekombinantní inzulín - snížení
immunogenicity
• Princip léčby inzulínem
– dodat dostatek inzulínu během 24 h k zajištění bazální
dodávky
– dodat bolusy inzulínu k ovlivnění glykémie po jídle
• Místa aplikace
–
–
–
–
stehno
břicho
paže
hýždě
• Různé aplikátory - pera, stříkačky, inzulínová pumpa
Různé typy inzulínu
Typ inzulínu
Krátce působící
analoga (Humalog,
Začátek
Vrchol
účinku (h) účinku (h)
Trvání
účinku (h)
0.15
1.0-1.5
3.0-5.0
0.5-1.0
2.0-4.0
5.0-8.0
1.0-2.0
4.0-10.0
8.0-16.0
2.0
12.0-16.0
24.0
Novorapid)
Rychle působící
(Humulin R, Actrapid)
Intermediální
(Humulin N, Insulatard)
Dlouho působící
(Lantus, Levemir)
Používaná inzulínová schémata
• Systém bolusů a bazálu
• Dvě injekce denně (batolata)
– směs rychle a intermediálně působícího inzulínu (před snídaní
a hlavním večerním jídlem)
• Tři injekce denně (do 6 let)
– směs rychle a intermediálně působícího inzulínu před snídaní a
večerním jídlem, rychle působící inzulín před obědem nebo
svačinou
– 3x denně intermediálně působící inzulín po 8 hod. (kojenci,
novorozenci)
• Čtyři injekce denně (nad 6 let)
– 3xdenně rychle působící inzulín před hlavními jídly a na noc 1
dávka intermediálně působícího inzulínu
• Inzulínová pumpa
Jídelní režim
• Jeden ze základních kamenů léčby a edukace
• nutná rovnováha mezi příjmem potravy,
hladinou inzulínu a spotřebou energie
• Celkové denní rozložení dle zdrojů energie má
být následující
– sacharidy >50% (vázané cukry)
– tuky 30-35%
– proteiny 10-15% (klesá s věkem)
• Kvantifikace sacharidů
– výměnné jednotky ( 1 v.j. = 12 g sacharidů)
Monitoring diabetika
• Self-monitoring glykémie je základním bodem režimu
• pomáhá monitorovat denně hladiny glykémie
– Nezbytné pro každodenní úpravy dávek inzulínu v domácím
prostředí
– Detekce hypoglykémie
– Nutné k efektivnímu zvládnutí hyperglykémie při
mimořádných stavech (nemoc..)
• Časování self-monitoringu
– glykemický profil (4/den, 9/den)
• Monitoring glukosurie
– Velmi hrubé hodnocení hladiny glykémie za několik
předcházejících hodin – lze orientačně využít při ranním
stanovení
• Monitoring ketonurie
– během nekontrolované hyperglykémie, infektů, po
hypoglykémii; každý den ráno
Stanovení optimální kompenzace
diabetika
• Glykosilovaný hemoglobin (HbA1C)
– Reflektuje hladiny glykémie za 6-12
týdnů
– Normální hladina < 3,5% (nediabetik)
– Optimální kompenzace diabetika < 6,0
%
– Suboptimální kompenzace 6,0-7,0%
– Špatná kompenzace > 7.0%
Diabetes mellitus 2.typu (T2DM)
• V dospělosti: hlavní forma diabetu
• u dětí: dříve neznámá, ale začíná se vyskytovat ve
vyspělých zemích spolu s nárůstem dětské obezity
• častěji než T1DM se vyskytuje např. – v Japonsku nebo u
některých etnických skupin (Native Americans, Canadians,
African Americans, South Asian Indians, Pacific Islanders a
Australian Aborigines)
• 80-90% jsou v době diagnózy obézní
• Většina dětí nebo dospívajících je v době dg.
asymptomatická
• Mohou vyvinout DKA při některých mimořádných stavech stres, nemoc... ! Jsou popisována i úmrtí na DKA a maligní
hyperpyrexii při manifestaci T2DM
• Vysoké riziko chronických komplikací, které jsou
akcelerovány
DM 2. typu - Etiologie
• neznámá
• Genetické (polygenní) factory jsou důležité
– Identická dvojčata mají 100% konkordanci T2DM
– Faktory životního stylu přejídání, nedostatek fyzické
aktivity, nadměrný příjem sacharidových a
energetických nápojů
• Vztah intrauterinní růstové retardace - excesivní
postnatální výživa-obesita-hyperinsulinémie a
insulinová resistence-diabetes, hypertenze,
kardiovaskulární nemoci (metabolický syndrom)
Akantozis nigricans - hyperkeratotická ložiska
nejčastěji v axile, na krku, v ohybech
DM 2. typu - Princip léčby
•
•
•
•
Redukce hmotnosti
Cvičení a zdravý životní styl
kontrolovaný příjem kalorií a sacharidů
perorální antidiabetika jako deriváty
sulfonylurey a Metformin (event. alphaglucosidase inhibitory a thiazolindiony)
• ev. inzulínová léčba
Charakteristické příznaky DM 1. a 2. typu
u dětí a mladistvých
Typ 1
Typ 2
Věk
Během dětství
Puberta
Počátek
Akutní, rychlý, těžký
Variabilní (pomalý,
prudký)
Závislost na inzulínu
Stálá
Variabilní
Inzulínová sekrece
Chybí nebo nízká
Variabilní
Citlivost k inzulínu
Normální
Snížená
Genetika
Polygenní
Polygenní
Rasová/etnická
distribuce
Není, ale incidence je Jisté etnické skupiny
velmi variabilní
jsou zvláště rizikové
Frekvence (% všech
Obvykle > 90%
Většina států < 10%
(Japonsko 80 %)
Ano
Častá
Ne
Ne
Řídká
Závažná
diabetiků mladého věku)
Associace
Autoimunita
Ketóza
Obezita
Genetický defekt beta buněk:
MODY - definice
• Maturity Onset Diabetes of the Young
• trvalá hyperglykémie diagnostikovaná před 25. rokem
života, která může být léčena bez inzulínu déle než 2
roky. (R Tattersall, 1998)
• NIDDM s AD dědičností a časným začátkem
– NIDDM
• 5 let po stanovení dg. léčen bez inzulínu
• léčen nízkými dávkami inzulínu + zachovalá sekrece Cpeptidu
– AD dědičnost
• ve 2 - 3 generacích nalezena podobná porucha
metabolismu glukózy
MODY - typy
• 6 typů MODY dle genových defektů
–
–
–
–
–
–
MODY1 - gen pro hepatální nukleární faktor-4α
MODY2 - gen pro glukokinasu
MODY3 - gen pro hepatální nukleární faktor-1α
MODY4 - gen pro inzulínový promotorový faktor
MODY5 - gen pro hepatální nukleární faktor-1β
MODY6 - gen pro NeuroD
• 2 základní skupiny dle klinického projevu:
– A) MODY 1,3,4,5 a 6
= diabetes transkripčních faktorů
– B) MODY 2
= porucha funkce glukokinasy
A) diabetes transkripčních faktorů
• HNF-1α, HNF-4α, HNF-1β, IPF-1, NeuroD
• regulace transkripce genů v β buňkách - v případě
nositele mutace je tato regulace porušena
• mutace vede k tvorbě proteinu s omezenou
schopností vazby na DNA
• zásah do embryonálního vývoje β buněk
• postupné selhávání schopnosti β buněk kontrolovat
glykémii vede k závislosti nositele na inzulínu
diabetes transkripčních faktorů
MODY 1 a MODY 3
• postupná porucha kontroly glykémie
• manifestace diabetu mezi 10. - 30. rokem
– hyperglykémie (obvykle nad 12 mmol/l) bez ketoacidózy
– často polyurie, polydipsie při záchytu
– většinou - puberta, těhotenství
• vysoké riziko mikro- i makrovaskulárních
komplikací
• léčba: inzulín (< 0.5 IU/kg/den), PAD
• prevalence: MODY3 20-70%, MODY1 5%
• MODY4 a 5 0-0,5%, MODY6 1.5%
MODY 1 a 3 - závěry
• Molekulárně-genetické vyšetření přispěje ke
stanovení přesné diagnózy u rodiny s
podezřením na MODY diabetes
• u jedinců bez diabetu lze stanovit riziko
vzniku diabetu a v případě nosičství mutace
doporučit včasné vyšetření
• časnější zahájení léčby přispívá ke zlepšení
prognózy pacientů
• dobrá kompenzace může významně snížit
rozvoj komplikací
• Nespolupracující pacient s MODY1 a
MODY3 nemá DKA, ale má vysoké riziko
diabetických komplikací !
B) glukokinasový diabetes
• Gen pro glukokinasu na 7p
• glukokinasa = enzym umožňující fosforylaci
glukosy
• je to senzor β buněk pro glukosu
• nižší aktivita omezí vnímavost β buněk ke
glukose
Regulace genů v β-buňce
Cílové geny:
PFK-2, GCK
HNF-6
IPF-1
HNF-4α
NeuroD
HNF-3β
Cílové geny:
HNF-1α
HNF-1β
insulin, GLUT2, GCK,
PEPCK, PFK-2, L-PK
Komplikace DM
• Akutní komplikace
– Hypoglykémie
– Diabetická ketoacidóza
• Chronické komplikace
– Vasculární ( diabetická retinopatie,
nefropatie, neuropatie)
– porucha růstu a pubertálního vývoje
– Skin conditions
Vaskulární komplikace
Microvaskulární komplikace
Retinopatie
Nefropatie
Neuropatie
Rizikové faktory
-
nižší věk při manifestaci DM
délka trvání DM
špatná kompenzace
vysoký krevní tlak
kouření
abnormální hladiny lipidů
- Macrovaskulární komplikace
Diabetická retinopatie I
Typy retinopatie
• časná nebo základní retinopatie (není zraková porucha)
– Microaneurysmata
– Hemorhagie
– tvrdá a měkká ložiska (exudáty)
– Intra-retinal microvascular abnormalities (IRMA)
• retinopatie ohrožující zrak
– Maculární edém
– Pre-proliferativní retinopatie (progresivní IRMA,
infarzace vláken retinálního nervu způsobí „bavlněné
tečky“)
– Proliferativní retinopatie (tvorba nových cévních
formací v retině a/nebo na povrchu vitreous posterior,
retinální a sklivcové krvácení, fibrozní reakce a
subsequentní poškození retiny)
Diabetická retinopatie II
Screening
Při začátku DM před pubertou: 5 let po stanovení diagnózy; v 11 letech
nebo se začátkem puberty a následně pravidelně
Při manifestaci DM v a post pubertálně: 2 roky po stanovení diagnózy a
následně pravidelně
Oftalmoskopické vyšetření provedené oftalmologem
• Fotografování fundu – bezpečné, neinvazivní a senzitivní
vyšetření s možností jasné dokumentace
Prevence
• zlepšení compliance, nekouřit
• sledování microalbuminurie a krevního tlaku
Intervence
• Laserová fotokoagulace (prevence amoce sítnice)
• ACE inhibitory; dobrá kompenzace
Diabetická nefropatie I
Diabetická nefropatie a end-stage renal failure (poslední fáze
chronického selhání ledvin) jsou hlavní příčinou mortality mladých
dospělých s T1DM
(v poslední dekádě výskyt nefropatií klesá se zlepšením léčby pacientů a
lepší kontrolou glykémie)
Symptomy
• zvýšení a persistence albuminurie
• Zvýšení krevního tlaku je asociováno s nefropatií
Microalbuminurie
• Albumin excretion rate (AER) 30-300 mg za 24-h sběru
moče
Při potvrzené persistentní microalbuminurii je vhodné pátrat
po retinopatii, neuropatii a dyslipidemii
Diabetická nefropatie II
Screening
Při začátku DM před pubertou: 5 let po stanovení diagnózy; v 11 letech
nebo se začátkem puberty a následně pravidelně
Při manifestaci DM v a post pubertálně: 2 roky po stanovení diagnózy
a následně pravidelně
Prevence
• dobrá kompenzace, nekouřit
• pravidelná kontrola krevního tlaku
Intervence
• zlepšit compliance
• omezit excesivní příjem proteinů
• ACE inhibitory
Diabetická neuropatie
Klinicky vyjádřená neuropatie je vzácná u dětí a dospívajících s
uspokojivou kompenzací
Symptomy
•
•
•
•
Necitlivost, bolest, křeče a parestézie
porucha vibračního čití
mizení šlachových reflexů
Abnormality v autonomním nervovém systému (palpitace, močová
inkontinence , změny papilárního reflexu …)
Electromyografie
• Sensitivní test pro detekci subklinické neurologické poruchy
Prevence
• dobrá kompenzace,
• nekouřit
Intervence
zlepšit kompliance - kompenzaci pacienta
Porucha růstu a pubertálního vývoje
Může nastat v následujících případech
– trvale špatná kompenzace
– zhoršení nutričního stavu
– sdružené onemocnění (hypotyreoza, celiakie,..)
Pravidelné sledování a stanovení růstového
tempa a vývoje je základním kamenem dobré
péče o dětského diabetika
Kožní problémy
• Lipoatrofie
– V současnosti vzácně díky humánní vysoce čištěným
inzulínům
• Lipohypertrofie
– častý problém - díky opakovaným injekcím do
stejného místa
– absorpce inzulínu z těchto míst je více erratic
– zlepšuje se při pečlivém střídání míst aplikace
• Necrobiosis lipoidica diabeticorum
– lividní lehce vyvýšené nebo atrofické kožní léze s
příležitostně bledým nebo ulcerujícím centrem (bérce)
– příčina neznámá, kontoverzní léčba a nejistá prognóza
– častější výskyt u špatně kompenzovaných diabetiků
Necrobiosis lipoidica diabeticorum