Transcript Prezentace aplikace PowerPoint
AKTUÁLNÍ POHLED NA DIAGNOSTIKU A TERAPII DIABETES MELLITUS Jan Škrha
III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Předatestační kurs - interna, 14. června 2012
PREVALENCE DIABETU VE SVĚTĚ 4 3 2 1 0 10 9 8 7 6 % 5 Afrika Evropa S.Amerika J.Amerika JV.Asie Z.Tichomoří 2007 2025
(MODY)
DIABETES MELLITUS 1.TYPU
a) autoimunitně podmíněný
protilátky proti B-buňkám (anti GAD, anti IA2, IAA) součást „sdružených autoimunit“ (štítná žláza, celiakální sprue aj.)
b) idiopatický (bez průkazu protilátek)
Langerhansův ostrůvek
Langerhansův ostrůvek při DM 1.typu
PATOFYZIOLOGIE
DM 2. TYPU porucha sekrece inzulinu porucha působení inzulinu
Kauzální postup v léčbě diabetu ?
MECHANISMY ROZVOJE DIABETU 2. TYPU GENETIKA Životní styl (dietní a psychosociální vlivy, fyzická aktivita) Metabolické změny (hypertrofie tukové tkáně, FFA lipotoxicita) Oxidační stres, aktivace faktorů zánětu Aktivace ochranných mechanismů (scavengerový systém, protizánětlivé faktory)
Dobrá odpověď Selhání systému – genetická dispozice
Udržení homeostázy bez rozvoje DM Selhání funkce B buňky Inzulinová rezistence Rozvoj poruchy glukózové homeostázy (IGT, DM 2. typu)
a) IL-1β/TNF-α + IFN-γ DM 1 NO/ER stres JNK NF-B/iNOS/ NO/ER stre s DP5 Mcl-1 PUMA Bax Bcl-XL Mitochondriální permeabilizace Uvolnění cytochromu c Aktivace kaspáz Apoptóza B-buňky b) Palmitát DM 2 ER stres Mcl-1 ER stres ATF3 DP5 PUMA Bcl-XL Bax Mitochondriální permeabilizace Uvolnění cytochromu c Aktivace kaspáz Apoptóza B-buňky
DIAGNOSTIKA DM
Glykémie náhodná Glykémie nalačno Glykémie pozátěžová (oGTT) HbA1c ?
DIAGNÓZA DIABETU 2009
1) Náhodná glykémie >= 11.0 mmol/l + klinické symptomy 2) Glykémie na lačno >= 7.0 mmol/l (po 8 hodinách lačnění) 3) Potvrzení pomocí oGTT – za 2 h koncentrace glukózy v plazmě >= 11.0 mmol/l
DIAGNÓZA DIABETU 2012
1) Náhodná glykémie >= 11.0 mmol/l + klinické symptomy 2) Glykémie na lačno >= 7.0 mmol/l 3) (po 8 hodinách lačnění) Potvrzení pomocí oGTT – za 2 h koncentrace glukózy v plazmě >= 11.0 mmol/l 4) HbA1c – v USA
KLASIFIKACE PORUCH GLUKÓZOVÉ HOMEOSTÁZY
Hraniční poruchy glukózové homeostázy
hraniční glykémie nalačno (IFG) porušená glukózová tolerance (IGT) PREDIABETES
Diabetes mellitus
GLYKÉMIE
okamžitý stav regulační rovnováhy
OKAMŽITÁ GLYKÉMIE 14 12 10 8 6 4 6 8 10 12 14 16 18 h
Co chceme od stanovení diagnózy diabetu ?
Biochemické potvrzení diagnózy nebo klinicky významný údaj ve vztahu k prognóze pacienta ?
NEENZYMOVÁ GLYKACE PROTEIN Ů
následek působení glykémie v čase Fruktosamin HbA1c
GLYKOVANÉ SÉROVÉ PROTEINY
FRUKTOSAMIN
-
problémy se standardizací
-
interference (vitamin C, E, bilirubin, triacylglyceroly aj.) -vliv koncentrace proteinu obtížná interindividuální srovnatelnost Využití: krátkodobé longitudinální sledování u téhož jedince (těhotenství)
GLYKOVANÝ HEMOGLOBIN
% 100 50 GLYKACE HEMOGLOBINU V ČASE 120 90 60 30 0 dní
Základní idea Pokud HbA1c vyjadřuje riziko rozvoje komplikací, pak jeho stanovení se může použít pro určení osob ve zvýšeném riziku k diagnostice diabetu
International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) a) Návrh standardizovaných metod: sprayová elektronová ionizace – hmotnostní spektrometrie b) kapilární elektroforéza Výsledky: DCCT (NGSP) %HbA 1c = 0.9148 (IFCC-HbA 1c ) + 2,152 %
Rozdíly mezi subpopulací diabetiků stanovenou jednou z metod Glykémie nalačno PPG HbA1c
Využití metod pro diagnostiku diabetu Glykémie nalačno – oGTT – HbA1c Každá metoda stanovuje rozdílnou skupinu diabetiků Nelze nahradit jednu druhou
Odběr Zpracování vzorku Metodika CV Srovnání metod Glukóza HbA1c Preanalytická chyba velká Obtížně standardizovatelné Preanalytická chyba malá Jednoduše standardizovatelné Jednoduše standardizovatelná Obtížně standardizovatelná 10 % u FPG 20-30 % u oGTT do 5 %
Výhody a nevýhody metod Metoda Výhody Nevýhody Glykémie nalačno oGTT HbA1c Rychlá, jednoduchá Standardy existují Predikce mikrovaskul.komplikací Standardy existují Predikace mikro- i makrovaskul.komplikací Predikce mikro- i makrovaskul.komplikací Glukóza – nestabilní pro měření Vysoká D-D variabilita Stav nalačno Viz výše + Nevhodná pro rutinní praxi Standardizace obtížná Drahá Dostupnost Zdravotní okolnosti (dg)
Převod hodnot HbA1c na vypočítané hodnoty průměrné glykémie HbA1c (%) DCCT HbA1c (%) IFCC 5 3,10 6 7 4,20 5,30 8 9 10 11 12 6,40 7,50 8,60 9,70 10,80 MBG (mmol/l) 5,4 (4,2-6,7) 7,0 (5,5-8,5) 8,6 (6,8-10,3) 10,2 (8,1-12,1) 11,8 (9,4-13,9) 13,4 (10,7-15,7) 14,9 (12,0-17,5) 16,5 (13,3-19,3)
podle Nathan et al., Diabetes Care 31, 2008, s.1473-8
Doporučení EASD 23. září 2010, Stockholm + WHO
-
HbA1c se může používat k diagnostice v zemích s provedenou standardizací metody
-
HbA1c : 6,5 % je hraniční hodnotou pro diagnózu diabetu (v ČR by to byla > 4,7 % dle IFCC)
-
HbA1c < 6,5 % nevylučuje přítomnost diabetu
6,5 %
ZÁVĚR I
V České republice v roce 2012 doporučujeme pro diagnostiku diabetu původní kriteria, tedy glykémii a oGTT.
HbA1c není zatím využit pro diagnostiku, ale pouze pro posuzování kompenzace onemocnění, případně pro screening.
ZÁVĚR II Laboratorní vyšetření má vycházet z klinického zhodnocení stavu, podle něhož se řídí i indikace stanovení jednotlivých analytů
TERAPIE DIABETES MELLITUS
Terapie inzulinem
SEKRECE INZULINU
/ 30-40 j. za 24 hod/ a) Bazální (cca 50 %) b) Prandiální (stimulovaná) (cca 50 %)
CESTY PODÁNÍ INZULINU Subkutánní břicho, stehno, paže Nitrožilní periferní či centrální žíla Trávicí trakt orální, sublinguální, bukální, rektální Inhalační plicními alveoly (aerosol) ZASTAVENO !
Intraperitoneální některé inzulinové pumpy
APLIKACE INZULINU 100 asi 30 min před jídlem (břicho >> stehno > paže,... předloktí) INS-R INS-R INS-R INS-B snídaně oběd večeře 50 7.00 12.00 18.00
Inzulinová analoga
•
Krátce působící
–
Lispro (Lys B28, Pro B29)
–
Aspart (Asp B28)
–
Glulysin (Lys B3, Glu B29)
•
Dlouze působící
–
Glargine (21A-Gly-30B a-l -Arg-30B b-l -Arg)
–
Detemir ( kys.myristová, B30)
Příčina zavádění inzulinových analogů
rychle působící inzulin
farmakodynamika je odlišná od fyziologické regulace nezabrání postprandiálnímu vzestupu glykémie podmiňuje hypoglykémie dlouze působící inzulin (NPH)
nevytváří vyrovnanou hladinu, ale vzestup koncentrace (peak) s následným poklesem
Lispro + glargine
KOMPLIKACE LÉČBY INZULINEM
. hypoglykémie (Somogyiho fenomén) . alergie (IgE, reaginový typ) . imunitně podmíněná inzulinová rezistence . lipodystrofie (lipoatrofie, lipohypertrofie)
Hypergly kémie u DM 2. typu má trojí příčinu
Pankreatic ká Pankreatic ká buňka: Porušená sekrece inzulinu buňka: Nadměrná sekrece glukagonu
Hypergly kémie
Zvýšená tvorba glukózy Snížené vychytávání glukózy Zvýšená lipolýza Inzucchi SE.
JAMA
2002;287:360 –372; Porte D Jr, Kahn SE.
Clin Invest Med.
1995;18:247 –254
Glukóza B buňka
Sulfonylurea Diazoxid + _
K + Ca 2+ Arginin + AMK
GK
G-6-P Metabolismus ATP ADP
Spouštěcí cesta
Metabolismus
[Ca 2+ ]
Amplifikační cesta
Jiné signály ATP ADP Acyl-CoA
Sekrece inzulinu MK
PŘENOS INZULINOVÉHO SIGNÁLU Glukóza Inzulin Inzulinový receptor Transport glukózy GLUT 4 CAP Cbl p110 p85 PI-3 kináza Akt / aPKC Shc IRS-1/2 (IRS-3,4) Gab-1 Grb2 Ras Raf MEK MAP kináza Syntéza Syntéza Syntéza glykogenu lipidů proteinů Růst + Diferenciace buněk Exprese genů
Snížit apoptózu B-buněk
ovlivnit patogenetické mechanismy a) hyperglykémii b) inzulinovou rezistenci c) stres endoplasmatického retikula d) dysfunkci mitochondrií snížit vystupňované nároky na sekreci a biosyntézu inzulinu
Možnosti farmakoterapie z pohledu fyziologických potřeb a) Snížení inzulinové rezistence metformin, pioglitazon (?), látky s inkretinovým efektem (?) b) Snížení (zpomalení) apoptózy agonisté GLP-1R, gliptiny inzulin c) Snížení glykémie (inzulinová sekretagoga) deriváty sulfonylurey, glinidy, glifloziny (glibenklamid vs gliklazid)
Diabetes mellitus 2. typu je progredující onemocnění (UKPDS) UKPDS 34 Study 9
Conventional*(n=411)
8.5
Glibenclamide (n=277) Metformin (n=342) Insulin (n=409)
8 7.5
7
Recommended treatment target <7.0% †
6.5
6 0 2 4 6 8 10 Years from randomisation
*Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704 UKPDS 34 Study.
Lancet
1998:352:854 –65
Většina léčebných postupů vede k přírůstkům hmotnosti UKPDS 34 Study 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 3 6 9 Years from randomization Up to 5 kg is already gained within just 3 years with a sulphonylurea or insulin Controls Glibenclamide Metformin Insulin * Diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG>15 mmol/L UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:854 –65
UVOLŇOVAČE INZULINU y na B buňce (SU) Nateglinid různá vazebná místa Mechanismus účinku: ATP-dependentní K + kanály Riziko: HYPOGLYKÉMIE
NESULFONYLUREOVÁ SEKRETAGOGA
METIGLINIDY (GLINIDY) Repaglinid (Novonorm) Nateglinid (Starlix) Charakteristika: rychlý nástup účinku korekce prandiální glykémie
Biguanidy 1929 – K.H.Slotta, R. Tscheche provedli syntézu 9 biguanidů metformin – nejúčinnější na snížení glykémie USA – G. Ungar et al. (1957) – fenformin
Laktátová acidóza:
R.S.Walker, A.L.Linton: Phenylethylbiguanide: a dangerous side-effect.
Brit.Med. J. 2, 1958, 1005-8.
Francie – J. Sterne et al. (1958) – metformin Německo – H. Mehnert, W. Seitz (1958) – buformin
METFORMIN
vstřebávání glukózy střevem ( ) inhibice glukoneogeneze v játrech stimulace účinku inzulinu v cílových tkáních řada dalších (antioxidační, angioprotekční) Molekulární mechanismus není zcela objasněn AMP aktivovaná proteinkináza
INZULINOVÉ SENZITIZÁTORY stimulace PPAR γ thiazolidindiony = glitazony
Mechanismus účinku: aktivace receptorů gama aktivovaných peroxisomálními proliferátory (PPARgama) zvýšení inzulinové senzitivity (redistribuce tuku) pioglitazon
jediný zástupce
LÁTKY S INKRETINOVÝM EFEKTEM chrání B-buňky před apoptózou (antiapoptotický efekt)
INKRETINOVÝ EFEKT Oral Glucose Tolerance Test and Matched IV Infusion 200 150 50 g Glucose 400 300 100 200 50 100 N=6 0 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 Time (min) Oral 0 –30 IV 0 30 60 90 Time (min) 120 150 180 210 Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492 –498.
GIP a GLP 1 v trávicím traktu L buňky (ileum) Proglucagon ProGIP GLP-1 [7 –37] GLP-1 [7 –36 NH 2 ] GIP [1 –42] K buňky (jejunum) Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929 –2940.
GLP-1 má mnohočetnou biologickou aktivitu Srdce
↑ Kardioprotekce ↑ Kardiální funkce
Mozek
↑ Neuroprotekce ↓ Chuť
Střevo Žaludek
↓ Vyprázdňování
GLP-1 Játra
↓ Tvorba glukózy
Sval a tuková tkáň
↑ Vychytání glukózy ↑ Uložení glukózy
Insulin ová senzitivita Pancreas ↑ Sekrece insulinu ↓ Sekrece glukagonu ↑ Biosyntéza insulinu ↑ Proliferace
buněk ↓ Apoptóza
buněk Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:2131 –57.
GLP 1 V LÉČBĚ DIABETU 2. TYPU ideální fyziologické účinky Intravenózní Subkutánní Nevhodné pro chronickou léčbu (krátký účinek) Rychlý metabolismus (DPP-IV) y PERSPEKTIVY é u
DPP 4 degraduje přes 50 % secernovaného GLP-1 před vstupem do systémové cirkulace GLP-1 ( žlutě) uvolněný do střevních kapilár se ihned štěpí DPP-4 (červeně) GLP-1 is rapidly degraded by DPP-4 >50% of secreted GLP-1 is already degraded before plasma absorption 1
©Copyright 1999, The Endocrine Society
>40% of circulating GLP-1 is already degraded before it reaches β cells 2
1. Hansen L, et al.
Endocrinology
. 1999;140:5356 –5363; 2. Deacon CF, et al.
Am J Physiol
. 1996;271(3 pt 1):E458 –E464.
Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, University of Copenhagen.
LÁTKY S INKRETINOVÝM ÚČINKEM Agonisté GLP receptorů (injekční) exenatide (long-acting, LAR) Byetta liraglutide Victóza Inhibitory DPP IV (perorální tbl.) vildagliptin sitagliptin Galvus Januvia saxagliptin Onglyza
Koncentrace aktiv ního agonisty GLP-1 receptor u v plazmě je větší než hladiny GLP-1 dosažené s inhibitorem DPP-4
GLP-1 levels after 7 days’ liraglutide 6 µg/kg OD* (n=13) 120 GLP-1 receptor agonist (liraglutide dose) 90 GLP-1 levels after 28 days’ vildagliptin 100 mg BD (n=9) 120 90 60 60 DPP-4 inhibitor (vildagliptin) dose 30 30 0 0 8 12 16 Time (h) 20 24 8 *GLP-1 levels for liraglutide calculated as 1.5% free liraglutide 12 16 Time (h) 20 24 Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94
DVA ODLIŠNÉ MECHANISMY ROZVOJE VEDLEJŠÍCH UČINKŮ Agonisté GLP-1R Inhibitory DPP-4 proliferační aktivita imunitní aktivita prometastatický efekt Nádorové riziko ?
Long-term safety and efficacy of saxagliptin after 4-year follow-up of patients with Type 2 diabetes Rosenstock J et al., EASD 2011 Monoterapie saxagliptinem proti placebo terapii byla provázena mírně zvýšeným výskytem chřipky, infekcí horních dýchacích cest a močových infekcí, což nebylo přítomno při kombinaci s metforminem Kombinace saxagliptinu a metforminu je i při dlouho dobém podávání bezpečná
DPP IV v humánní medicíně dosud jen sporadická data o výskytu infekce Není signifikantní rozdíl mezi diabetiky léčenými gliptiny a ostatními antidiabetiky Dr. C.F.Deacon – IDF, Montreal, 22. 10. 2009 data o tumorech nejsou zatím doložena v klinických studiích Potřeba provést dlouhodobé a dobře naplánované klinické studie sledující vliv agonistů GLP-1R na proliferační aktivitu buněk a vliv inhibice DPP-IV na imunitní funkce a nádorovou biologii
GLIFLOZINY SGLT2 a GLUT2: mechanismus transportu Adapted from Wright EM et al. Physiology 2004;19:370-376.
Inhibice SGLT2 redukuje renální reabsorpci glukózy Filtrace glu kózy Glomerulus Proxim ální tubulus S1 Dist ální tubulus Sběrací kanálek SGLT2 SGLT1 S3 Snížená reabsorpce glukózy SGLT2 inhibitor Zvýšená exkrece glu kózy Henle ova klička Wright, EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10 –8; Lee ,YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27 –35, Han S. Diabetes 2008;57:1723–1729.
0.2
0.0
Dapagliflozin vs. SU: Sustained Reduction in HbA1c at Week 104 with Significantly Fewer Hypoglycemic Episodes Proportion of patients with hypoglycemia DAPA + MET (N=400) GLIP + MET (N=401) Week 104 HbA1c
50 45,8
-0.2
-0.4
-0.14% (-0.25, -0.03)
40
-0.32% (-0.42, -0.21)
30
-0.6
20
-0.8
-1.0
short-term DB treatment period titration maintenance long-term DB extension period 1 0 6 12 18 26 34 42 52 Study Week 65 Number of Patients per Time Point DAPA + MET GLIP + MET 400 385 367 369 401 379 364 361 354 354 339 342 334 331 321 315 311 303 78 271 248 91 242 226 104 233 208 Baseline HbA1c 7.69% 7.74% *Data are adjusted mean change from baseline
±
95% CI derived from a repeated measures mixed model.
DAPA, dapagliflozin. DB, double-blind. MET, metformin.
10 4,2 0 DAPA + MET GLIP +MET
Dapa Add-on to Metformin Compared to SU
Algoritmus terapie DM 2 Diagnóza Úprava životního stylu + metformin HbA 1c >5,3% Ano Přidat bazální inzulin HbA 1c >5,3% Přidat sulfonylureu HbA 1c >5,3% Přidat glitazon Přidat inkretin.p.l.
HbA 1c >5,3% Ano Ano Ano Intenzifikovat inzulin Přidat glitazon Přidat bazální inzulin Přidat sulfonylureu HbA 1c >5,3% HbA 1c >5,3% Ano Ano Intenzifikovat inzulin IIT + metformin + glitazon
Diabetologia 2008, 51, 8-11
HYPOGLYKÉMIE A RIZIKO CÉVNÍCH KOMPLIKACÍ
MAKROANGIOPATIE ?
TERAPIE 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 HbA 1c (%) DCCT
IATROGENNÍ HYPOGLYKÉMIE DM 1. typu DCCT – 19 % konvenčně léčených 65 % intenzivně léčených DM 2. typu UKPDS – 2,4 % léčených metforminem 3,3 % léčených sulfonylureou 11 % léčených inzulinem
ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS Účinky intenzívnější vs méně intenzívní kompenzace na výskyt závažnější hypoglykémie Studie Počet Median ∆HbA 1c sledování HR ACCORD 10 251 3.4 yrs -1.01 3.07 ADVANCE 11 140 4.9 yrs -0.72 1.86
VADT 1 791 5.6 yrs -1.16 2.30 UKPDS 3 867 5.0 yrs -0.66 3.01
Turnbull et al.: Diabetologia 52, 2009, p. 2288-2298
NÁSLEDKY HYPOGLYKÉMIE
1.
2.
3.
Reaktivní změny Somogyiho fenomén (posthypoglykemická hyperglykémie) Hemodynamické změny Poruchy elektrolytů (iontů) Hypokalémie Ischemie myokardu, arytmie, ischemie CNS „dead in bed“ syndrom u DM 1. typu
ZÁVĚRY PRO PRAXI
Hypoglykémie je nežádoucí pro organismus a ohrožuje jeho život
• • •
cíleně pátrat po hypoglykémii u diabetika objasnit příčinu hypoglykémie (stanovit diagnózu) zvolit adekvátní léčebná opatření odstraňující hypoglykémii (s ohledem na diagnózu a věk pacienta)
INTENZITA TERAPIE Posouzení daného pacienta zhodnocení kardiovaskulárního rizika celkového klinického stavu INDIVIDUÁLNÍ VOLBA CÍLŮ HbA 1c < 4,5 % Diabetik s nízkým rizikem IFCC HbA 1c < 6,0 % Diabetik s vysokým rizikem
ČTYŘI PILÍŘE V LÉČBĚ DIABETU
FYZICKÁ AKTIVITA DIETA PSYCHIKA FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA
Závěry pro praxi 1.
Průběh selhání B-buňky jako klíčového hráče v rozvoji diabetu je prakticky shodný u obou typů diabetu 2.
Moderní trendy terapie povedou k ochraně B buňky před apoptózou 3. Účinná terapie bude muset zahrnovat režimová a dietní opatření vedle cílené farmakoterapie 4.
Prevence diabetu vyžaduje správný životní styl od nejútlejšího věku
PERSPEKTIVY LÉČBY DIABETU
Perspektivy terapie glukóza Glukózo-6 fosfát O 2 NADPH ox _ Inhibitory tvorby ROS Blokátory K ATP kanálu ROS O 2 _ pyruvát metabolismus K + Ca 2+ enzymová mimetika SOD, CAT, GPx ROS H 2 O 2 ,O 2 _ „zametače“ radikálů H 2 O, O 2
TRANSPLANTACE
1. pankreatu úspěšná obnova homeostázy nevýhoda: nelze aplikovat v širokém měřítku 2. izolovaných ostrůvků – první zkušenosti
MOŽNOSTI
1. zdokonalit substituci inzulinem 2. dořešit problémy s transplantací ostrůvků 3. využít existujících buněk slinivky
Endodermální buňka
Vývoj pankreatických buněk
B buňka
INGAP
Neuroendokrinní buňka Endokrinní prekursorová b.
Intermediální duktální b.
Beta-2/ NeuroD
D buňka Pankreatická progenitorová buňka
Nestin Neurogenin 3 cytokeratin
A buňka
Pax-6
Acinární buňka
Neogeneze ostrůvkových buněk
Klidové duktální buňky
Iniciace INGAP Exendin-4 GLP-1 Apoptóza Diferenciace Proliferace Anti apoptotický efekt INGAP Pro apoptotický efekt Nové ostrůvky
A.Vinik et al., Crr.Opin.Endocr.Diab.2004
Regenerace ostrůvku