Transcript 4010_SignalizaceR

Receptorové proteiny
Inzulín R
JAK-STAT signální
dráha-leptin, EPO
-adrenergní R
Acetylcholin R
R-y pro steroidní h-y
JAK-STAT signalizační dráha
(receptor EPO, leptinový R)
Leptin
Proteinový hormon
produkovaný adipocyty
Kódovaný ob genem (7q31, 3 exony, 2 introny, 15 kbp)
167 aa (z toho 21 signální sekvence) 146 aa
Známo 5 izoforem leptinového R-u, existuje i solubilní
forma (extracelulární doména- v cirkulaci- vazebný
protein pro leptin?)
Jeho chybění vede k morbidní obezitě
Hladiny leptinu pozitivně korelují s obsahem tuku v
organizmu (↓štíhlí, obézní)-informace o stavu tukových
zásob
Regulátor příjmu potravy a energetického výdeje
Periferní účinky - ovlivnění inzulinové senzitivity
Regulace příjmu potravy
Neuropeptid Y
Melanocyty stimulující h.
Leptin a obezita
Deficit leptinu není epidemiologicky
signifikatní příčinou obezity (3 popsané
případy mutací leptinového genu u člověka
spojené s morbidní obezitou)
U většiny obézních pacientů je přítomna
hyperleptinémie tj. hladiny leptinu korelují s
obsahem tuku v organizmu
Redukce hmotnosti vede také k poklesu
hladin leptinu
Studie s podáváním leptinu obézním
subjektům s hyperleptinémií nepotvrdily
jednoznačný přínos při redukci hmotnosti
Proč hyperleptinémie netlumí u obézních
nemocných příjem potravy:
Důvodem je leptinorezistence buď na
úrovni transportu leptinu přes
hematencefalickou bariéru nebo na
postreceptorové úrovni
Leptin není fylogeneticky primárně určen k
tlumení příjmu potravy ale k adaptaci
organizmu na dlouhodobé hladovění
Mutace leptinového genu u lidí vede
k morbidní obezitě, substituce leptinu fenotyp upravuje
Farooqi SI, J. Clin. Invest. 110:1093-1103 (2002)
ob/ob myši
Nepřítomnost leptinu
v organizmu způsobuje
morbidní obezitu spojenou
s inzulínovou rezistencí.
Obě tyto myši stejného
věku mají defektní ob gen
kódující leptin.
Myši na obrázku vpravo byl
injekčně podáván
purifikovaný leptin a její
hmotnost dosáhla 35
gramů.
Myš na obrázku vlevo bez
leptinové substituce vážila
67 gramů a byla také méně
fyzicky aktivní
Potkani kmene Koletsky
Obezita vyvolaná mutací
leptinového receptoru u
potkana kmene Koletsky
Mutace způsobuje
vymizení extracelulární
domény tohoto receptoru
(na obrázku vpravo)
Vlevo normální potkan
kmene Wistar stejného
věku
Receptory
spojené s
G-proteiny
cílovými proteiny G-proteinových podjednotek
jsou:
iontové kanály
enzymy vázané na membránu
nejčastějšími cílovými enzymy G-proteinů jsou:
adenylátcykláza  tvorba cAMP
fosfolipáza C  tvorba inositoltrifosfátu a diacylglycerolu
Adenylyl(lát) cykláza = přeměňuje ATP na
cAMP = cyklický AMP = adenosin-3´,5´-cyklický
monofosfát
Aktivace -adrenergního R-u (epinefrin)
Receptory spojené s enzymy
Ras protein
Původ názvu: RAt
Sarcoma
Kódován stejnojmenným
genem, protoonkogen
(Mu ve 20-30% lidských
malignit)
Zřejmě přítomen u všech
eukaryot
Stimuluje proliferaci či
diferenciaci B
Aktivace proteinu Ras
aktivovanou receptorovou
tyrosinkinázou
Fosforylační kaskáda aktivovaná proteinem
Ras
Langerhansovy ostrůvky
(insulae pancreaticae)
Morfologicky i funkčně
odlišné oblasti pankreatu
Přítomny v endokrinní
části pankreatu.
V dospělosti okolo 1 mil.
Složen z několika stovek
polygonálních buněk
oddělených od sebe
četnými kapilárami
3 základní typy buněk:
Langerhansův ostrůvek kolem exokrinní
buňky pankreatu
– α-buňky A
– β-buňky B
– δ-buňky D
Inzulín
Z lat. Insula - ostrov
Hormon produkovaný βbuňkami Langerhansových
ostrůvků slinivky břišní
Odtud se vylučuje do krve
Váže na inzulínové receptory,
které jsou uložené zejména
na povrchu jaterních,
svalových, nebo tukových
buněk.
Některé buňky v těle přijímají
glukózu i bez přítomnosti
inzulínu, například nervové
buňky.
Snižuje hladinu glukózy v krvi
(glykémii)
V játrech naopak podporuje
syntézu jaterního glykogenu.
β-buňky
Vznik inzulínu
1. fáze: vzniká pre-proinzulin na ribozomech
Langerhansových ostrůvků
2. fáze: v endoplazmatickém retikulu je preproinzulin přeměňován na proinzulin, který je
tvořen řetězci A a B spojenými C-peptidem
(connection peptid)
3. fáze: proinzulin putuje do sekrečních granul βbuněk, kde je v Golgiho aparátu rozštěpen na Cpeptid a inzulín
4. fáze: inzulín skladován do času potřeby v
sekrečních granulích β-buněk
Je tvořen 51 AMK
3D struktura inzulínu
Intracelulární transdukce signálu
zprostředkovaná inzulínem
Přehled a struktura glukózových transportérů
Kinetika transportu glukózy
Regulace počtu glukózových transportérů
GLUT4 v myocytech
Receptorové
enzymy
Aktivace glykogensyntázy inzulínem
Syntéza rekombinantního
proinzulínu
Autoimunitní destrukce -buněk
Langerhansových ostrůvků pankreatu
Paralelní signální dráhy a spojení
mezi nimi
Integrace signálu