Transcript PATOFYZIOLOGIE VYBRANÝCH Ů AUTOIMUNITNÍCH STAV Přednáška z patologické fyziologie

PATOFYZIOLOGIE VYBRANÝCH
AUTOIMUNITNÍCH STAVŮ
Přednáška z patologické fyziologie
27.10.2004
Autoimunita a autoimunitní nemoci
Autoimunita

získaná imunitní reaktivita proti vlastním antigenům
(„self“ antigeny)
Autoimunitní choroby

autoimunitní odpovědˇ, která vede k poškození tkání
(funkční a morfologické změny)
Autoimunita

Původní představa autoimunita = nežádoucí
fenomén
„horror autotoxicus“

běžný proces - odstraňování
vlastních antigenů
(poškozených či nevhodných)
autoreaktivní klony T-ly
autoprotilátky
Krejsek et al., 2004
Tolerance vlastního (self tolerance)

je specifická ztráta imunitní odpovědi na vlastní
antigeny
3 hlavní mechanizmy:
a) Klonální selekce - eliminace autoreaktivních buněk
b) Klonální anergie – neodpovídavost autoreaktivních
buněk
c) Suprese - funkční inhibice autoreaktivních buněk
centrální tolerance x periferní tolerance
Pozitivní a negativní selekce T-lymfocytů
v thymu
Krejsek et al., 2004
Klonální anergie
Nečas et al., 2000
Krejsek et al., 2004
Tlumivé mechanizmy v periferii
Autoreaktivní lymfocyty udržovány v periferii v reverzibilní
anergii regulačními mechanizmy:

Ts lymfocyty

Cytokiny

idiotypové/antiidiotypové
interakce
Nečas et al., 2000
Mechanizmy narušení imunologické
tolerance

Genetická predispozice

Nerovnováha mezi regulačními T-lymfocyty

Apoptóza

Změna vlastního antigenu navázáním jiné molekuly

Zkřížená reaktivita protilátky proti dvěma antigenům, z nichž jeden
je cizorodý a druhý vlastní

Polyklonální aktivace B-lymfocytů

Zpřístupnění „sekvestrovaného“ vlastního antigenu
GENETICKÁ PREDISPOZICE
Associace některých vybraných autoimunitních nemoci s HLA
Onemocnění
Ankylozující spondylitis
Reiterův syndrom
SLE
Myastenia gravis
IDDM
Psoriasis vulgaris
Sclerosis multiplex
Revmatoidní artritis
HLA
B27
B27
DR3
DR3
DR3/DR4
DR4
DR2
DR4
Riziko*
90
36
15
2.5
25
14
5
4
* srovnání incidence onemocnění u pacientů s daným HLA typem a
pacientů bez tohoto typu HLA antigenu
NEROVNOVÁHA MEZI T-LYMFOCYTY

Primární odpovědˇ je asociována s
predominancí Th1 nebo Th2
cytokinů

polarita Th1 a Th2  autoimun.
patogeneze
Př. V těhotenství (převaha Th2
cytokinů)
 Th1 autoim. nemoc RA se zlepšuje
 Th2 autoim. nemoc SLE se zhoršuje
Krejsek et al., 2004
MOLEKULÁRNÍ MIMIKRY
Role mikrobiálních či virových
antigenů
identické či podobné
hostitelským buňkám

reakce proti vlastním tkáním
stejným efektorovým
mechanismem, který sloužil k
odstranění patogenu
Krejsek et al., 2004
Zkřížená reaktivita Pt u revmatické horečky po infekci
Streptokokem proti Ag srdeční svaloviny
DOSTUPNOST NORMÁLNĚ SKRYTÝCH
ANTIGENŮ
Autoantigeny jsou odděleny od autoreaktivních T-lymfocytů
prostřednictvím funkčně-anatomických bariér
oční čočka:

po poranění, infekci - tvorba IgG (event. IgA) protilátek, vazba s Ag, fixace
komplementu, stimulace lymfocytů

zánětlivá odpovědˇ

za nějakou dobu (2 týdny až roky)

sympatická oftalmie druhého oka
Krevně-mozková bariéra (MBP), mikroprostředí mužských pohlavních
žláz...
ZVÝŠENÁ EXPRESE MHC II. TŘÍDY
Př.

Pankreas -  bb u zdravých - nízké hladiny I. třídy
(žádné MHC II. třídy)
- bb u IDDM - zvýšená exprese MHC I. i II.
třídy

podobně štítná žláza

Ag II. třídy norm. exprimují jen APC
senzitizace Th lymfocytů k peptidům (št. žlázy, pankreatu)
aktivace B-ly
nebo Tc - ly
senzitizace TDTH-ly
POLYKLONÁLNÍ AKTIVACE
B-LYMFOCYTŮ


Typická pro některé bakterie a viry
(G- bakterie, CMV, EBV)
indukce nespecifické polyklonální aktivace
B-lymfocytů exprimujících IgM v absenci TH-ly
(obcházení T - buněk)
DYSREGULACE IDIOTYPOVÉ SÍTĚ
Idiotyp = antigenní determinanty asociované s vazebným místem Pt,
jedinečné pro všechny Pt produkované stejným klonem B buněk
Imunopatologické reakce
Reakce II. typu - cytotoxická
Zprostředkovaná protilátkami IgG,
vzácně IgM namířenými proti
antigenům na membráně (často
krevních buněk – Ery, Leu, Tromb)
3 mechanizmy cytotoxicity:



Pt zprostředkují cytotoxické působení
buněk mechanizmem ADCC (buněčná
cytotoxicita závislá na Pt)
Pt cytolytické indukují lýzu buňky
aktivací komplementu klasickou cestou
Opsonizační Pt usnadňují fagocytózu
cílových buněk
Nečas et al., 2000
Autoimunitní hemolytická anémie
Reakce III. typu – zprostředkovaná
imunokomplexy
-
způsobena protilátkami IgG nebo
IgM, které se vážou na zevní nebo
vnitřní antigen za tvorby
imunokomplexů
jsou fyziologicky odstraňovány
fagocytózou, ukládají-li se v cévní
stěně či extravaskulárně

zánětlivá reakce vede až ke tkáňové
nekróze
Antigeny mohou být:
Endogenní – např. DNA u SLE
Exogenní – alergeny rostlinné,
plísně, bakter. infekce..
Přecitlivělost pozdního typu (IV)
-
buňkami zprostředkovaná reakce,
Základem je aktivace pomocných Tlymfocytů cizorodými antigeny (na
APC)

uvolněné cytokiny způsobí
nahromadění
makrofágů

ty produkují další mediátory
Může vést k vytvoření granulomů
– jako výraz chronické stimulace Tlymfocytů a makrofágů
Poškození způsobené antireceptorovými
protilátkami (V. typ)
Jiným příkladem je vytvoření
protilátky proti buněčnému
receptoru:
 Protilátka může blokovat jeho
funkci
(např. u myastenia gravis)

Protilátka může naopak receptor
stimulovat
(např. u Gravesovy-Basedowovy
choroby)
Nejde primárně o poškození
morfologické, ale spíše funkční
Autoimunitní choroby
Lze rozdělit na 2 velké skupiny:
a) orgánově-specifické:


imunitní odpovědˇje namířena proti
cílovému Ag jednoho orgánu (žlázy) manifestace potíží je obvykle omezena na
tento orgán
buňky cílového orgánu mohou být
poškozeny
* přímo humorálním nebo buňkami
zprostředkovaným mechanizmem
* protilátky mohou stimulovat nebo blokovat
normální funkci
b) systémové (orgánově-nespecifické)
Akutní infekce a autoimunitní nemoci
U nemocných, kteří prodělali střevní
infekci (Salmonela, shigella,
Yersinie)

reaktivní artritida
(predisponuje přítomnost HLAB27)
Též u nemocných s m. Bechtěrev
(ankylozující spondylitidou)
Krejsek et al., 2004
 prezentovány Ag odvozené od stresových
proteinů
Revmatoidní artritis - patogeneze



Běžné onemocnění (1%
populace), ženy 40-60 let
(Ž/M 3:1)
Hlavním terčem
imunopatologické reaktivity
– synoviální membrána
(hyperplastická,
vaskularizovaná a
infiltrovaná zánětlivými
buňkami
Genetická predispozice (HLA
DRB) – molekulové mimikry
(např. EBV)
Krejsek et al., 2004
Revmatoidní artritis - patogeneze
Krejsek et al., 2004
RA je provázena – poškozením kloubů
mechanizmy:



Eroze jsou spojeny s tvorbou proliferujícího pannu
Zesílená exprese adhezních molekul na endoteliích cév vede k
akumulaci neutrofilů (proteolytické enzymy
Ukládají se imunitní komplexy na povrchu kolagen. vláken a
chondrocytech

rozkládají pojivovou tkáň
autoPt (revmatoidní faktory) - reaktivní s determinantami v Fc oblasti IgG
klasický RF=IgM autoPt, váže norm. cirkulující IgG za tvorby IgM-IgG komplexů

depozice v kloubech
aktivace komplement. kaskády
Ankylozující spondylitida
(Bechtěrevova nemoc)





Postihuje zejména muže
Postižena páteřů, intervertebrální,
kostovertebrální a sakroiliakální
klouby, příp. kořenové klouby
(rizomelická forma) a klouby
periferní (periferní forma)
Těsná asociace s HLA-B27
Pestrý obraz: usury, dekalcifikace,
syndesmofyty, ankylóza (ztuhnutí v
kyfózním postavení), entézy
Mimokloubní projevy: uveitis (iritis),
perikarditis, uretritis, restrikční
porucha plic
Folsch et al., 2003
Systémový lupus erythematodes (SLE)
Typicky u žen 20-40 let, Ž/M 9:1
 variabilní příznaky (horečka, slabost,
artritis, kožní projevy, ledvin.
dysfunkce..)
 autoPt proti složkám jaderného
aparátu (ANA- AntiNuclear
Antibodies)
 komplexy Ag+Pt ve tkáních (ledvin.
glomeruly - sy drátěných kliček)
 excesívní aktivace komplementu
(C3a, C5a)
zvýš. exprese C receptoru na neutrofilech

neutropenie
vaskulitis
Krejsek et al., 2004
SLE - myší linie MRL/lpr/lpr

Defektní fas gen (produktem je membrán.
receptor TNF rodiny)

norma: Fas protein + ligand
apoptop. smrt Fas + buněk
(nezbytné pro smrt hyperreaktivních perif. CD4+ lymfocytů)

patologicky:
počet
autoimunitní pošk.
Sklerodermie

Difúzní onemocnění pojivové tkáně postihující kůži a některé
vnitřní orgány (nadprodukce kolagenu v pojiv. tkáních) s
fibrotickou sklerotizací periferních a viscerálních cév

2 formy: - lokální (kůže) - často CREST syndrom
(calcinosis, Reynaud. fenomen, esofag. dysfunkce,
sklerodaktylie, teleangiektazie)
- systémová (vnitřní org., cévy)

Pt proti topoisomeráze I (Scl-70), proti RNA polymeráze III
Pt proti centromeře (u CREST)
Polymyositis, dermatomyositis

Zánětlivé onemocnění svalů a
kůže
* svalové postižení - slabost
příčně pruh. svalů (progrese
od DK k HK, proximální
svalstvo), atrofie, napětí, otok,
svalové kontraktury
* kožní postižení - raš (tmavě
červené skvrny nad kostními
výčnělky), otok kolem očí,
hyperémie a teleangiektázie
kolem nehtových lůžek apod.

často paraneoplastický
syndrom
Myastenia gravis

Prototyp autoimunitní
choroby zprostředkované
protilátkami vážícími se na
receptory jako antagonisté

to brání přenostu signálů
přes nervosvalovou
ploténku
Myastenia gravis - patogeneze



často ve spojitosti s hyperplazií thymu nebo thymomem
autoprotilátky proti acetylcholinovému receptoru
častá asociace s jinými autoPt a autoimunitními nemocemi
Příznaky:


Ochablost svalů při poruše nervosvalového převodu (v klidu normální, při
opakované činnosti slábnou), často nejprve proximálně (hlava, hrudník)
několik podjednotek (Eatonův-Lambertův sy)
Th: látky blokující cholinesterázu, thymektomie, imunosuprese
Sclerosis multiplex






Postižení CNS
Prevalence 1:1000, maximum mezi 20-40 lety
silný genet. podklad x vlivy prostředí
(severní polokoule)
Autoantigeny: MBP, MAG, MOG, PLP…
autoreaktivní T-ly  zánětlivé léze podél
myelinových pochev
(perivaskulární infiltráty – plaky)

destrukce myelinu a axonální transsekce (zpřetrhání)
Po ukončení akutní fáze zánětu – částečná remyelinizace ze zachovaných
oligodendrocytů
Průběh: variabilní – svalová slabost, parestézie, nekoordinovanost pohybů
(mozeček), poruchy zraku apod.
Krejsek et al., 2004
Sclerosis multiplex – patogenetické
mechanizmy
Krejsek et al., 2004
Autoimunitní anémie
Perniciózní anémie
 autoPt
- proti parietálním buňkám – H+K+ ATPázová pumpa
- vnitřnímu faktoru - vstřebávání vit. B12
(důsledkem autoimunitní gastritidy typu A)
Autoimunitní hemolytická anémie
 autoPt proti RBC antigenům
komplementem indukované
poškození membrán nebo Pt spouštěná fagocytóza ery
Léky-indukovaná hemolytická anémie
 penicilin, methyldopa interagují s ery- buňky se stávají Ag
Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer)
Patogeneze:
- nedostatek vnitřního faktoru, bez
kterého se nevstřebává vitamín B12
přivedený potravou
následek: poruchy syntézy DNA
zejména v buňkách s rychlou
obměnou (kostní dřeň, sliznice
GIT…)

Pt proti parietálním buňkám
žaludeční sliznice
 proto atrofie žaludeční sliznice a
 achlorhydrie
Folsch et al., 2003
Klinický obraz:




Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost, palpitace, dušnost,
nechutenství, pálení jazyka
Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji - parestézie končetin,
poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod.
Laboratorně: makrocytární anémie
kostní dřeň: hyperplastická
- erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým
elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň)
- granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky
- megakaryocyty jsou hypersegmentované
Achlorhydrie - rezistentní na histamin
Autoimunitní hemolytická anémie s tepelnými
(chladovými) protilátkami
patří k nejdůležitějším hemolytickým
anémiím
- autoprotilátky proti Ag membrány Ery

příčina zkráceného přežívání erytrocytů
etiopatogeneze: porucha imunologické
tolerance
Pt: tepelné (chladové) - průkaz
Coombsovým testem
Polékové hemolytické anémie
Léky někdy mohou vyvolat tvorbu
protilátek
vedou ke zvýšenému odbourávání
vlastních erytrocytů u nemocného
3 typy mechanizmů:
* haptenový (penicilinový typ)
* imunokomplexový
* autoprotilátkový
Th: přerušení podávání těchto léků
Goodpasterův syndrom





Relat. vzácný, postihuje především mladší muže
často navazuje na virovou infekci
vznikají autoPt proti bazální membráně (typ IV kolagenu)
váží se na membrány ledvin. glomerulů a plicních alveolů
aktivace komplementu - přímé celulární poškození
Klinický obraz:
- anémie (hypochromní mikrocytární - ztráty Fe hemoragiemi)
- krvácení do plic s dušností
- rychle progredující glomerulonefritis
Th: kortikoidy, plazmaferéza
Patogeneze thyreopatií
Folsch et al., 2003
Gravesova-Basedowova choroba
- jedna z nejčastějších forem hypertyreózy (asi
70%)
- ženy jsou postiženy asi 5x častěji
- etiologie: autoimunitní s tvorbou
abnormálních
protilátek

trvalá hypersekrece tyreoidálních
hormonů
- 3 kategorie antityreoidálních protilátek
Klinický obraz:

dán nadbytkem tyreoidálních hormonů + autoimunitním poškozením dalších
orgánů

klasicky: struma, tachykardie, exoftalmus

hypermetabolický syntrom:
K (kůže) - teplá, opocená (u neurotiků studená). Vlasy
řídké, vypadávají, nehty se štěpí
L (labor)- celková výkonost:  únavnost, svalové atrofie
M (metabol. projevy) - úbytek váhy, zrychlená střevní
motilita, zhoršená resorpce z GIT
N (nervové a psychické příznaky) - jemný třes, nespavost, neklid,
nervozita, myšlenkový trysk,
O (oběhové p) - tachykardie,  MV  hypercirkulační syndrom
P (protruze) - příznaky endokrinní orbitopatie
Hashimotova thyroiditis
autoimunitní onemocnění postihující převážně ženy
- prokázána vazba na HLA (HLA-DR5, DR-3)
- podkladem:


lymfocytární infiltrace štítné žlázy
Pt proti thyreoidálním Ag (thyreoglobulin, thyroid
senzitizace lymfocytů
peroxidáza),
- příznaky: struma, poruchy funkce (euthyreoidismus, hyper- , hypo-)
Th: náhrada hormonů při hypothyreoidismu
Diabetes mellitus I. typu
Krejsek et al., 2004
Diabetes mellitus I. typu – klinické
poznámky

Vyskytovat se může v kterémkoliv věku (nejenom u dětí)

LADA (latentní imunitní diabetes dospělých) – pomalý průběh

doporučuje se neužívat termín juvenilní IDDM
Th: rekombinantní lidské inzulíny
kontinuální monitorování glykémie a podávání inzulínu
transplantace pankreatu?
Sjögrenův syndrom

Charakteristická lymfocytární
infiltrace exogenních žláz a
porucha jejich funkcí (sicca sy)

Mohou být i poruchy vnitřních
orgánů

Kombinace faktorů genetických
s vlivy zevního prostředí
Folsch et al., 2003
2 formy – primární : Sjögrenova choroba
- sekundární: při jiné autoim. nemoci
Klinický obraz:
• Zánět slinných žláz (suchost v ústech)
• Zánět slzných žláz (pocity pálení oka, světloplachost …)
• Extraglandulární příznaky (leukopenie, kožní změny, kloubní,
plicní apod.)