Λαπαροσκοπική κρυοθεραπεία νεφρικών όγκων: H εμπειρία ενός κέντρου αναφοράς

Πρόδρομος Φιλίππου MD MA FEBU

Bristol Urological Institute

Εισαγωγή: Η «αλλαγή παραδείγματος» στην αντιμετώπιση των νεφρικών όγκων

 Η συχνότητα διάγνωσης μικρών νεφρικών όγκων διαχρονικά αυξάνεται Chow WH et al Cancer J 2008  Η μερική νεφρεκτομή ισοδύναμη ογκολογικά με τη ριζική νεφρεκτομή για ΝΚΚ σταδίου Τ1a Novick AC et al AUA Guidelines 2009  Τάση για διατήρηση του υγιούς νεφρικού παρεγχύματος (Nephron Sparing Surgery, NSS)  Η λαπαροσκοπική μερική νεφρεκτομή είναι μια τεχνικά απαιτητική επέμβαση  Αναζήτηση για εναλακτικές τεχνικές (ειδικά για ασθενείς υψηλού χειρουργικού κινδύνου)

Μέθοδοι «θερμικής καταστροφής» του όγκου (ablation): «Κρύο ή ζέστη»

 Κρυοθεραπεία (ή Κρυοχειρουργική)  Ραδιοσυχνότητες (Radio-Frequency Ablation, RFA)  Εστιασμένοι Yπερήχοι (High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU)

Βασικές αρχές κρυοθεραπείας

Σημεία-κλειδιά:



Φαινόμενο Joule-Thompson

 Ροή αερίου διαμέσου της μικρής διαμέτρου οπής των ειδικών βελόνων, μετάβασή του από την υγρή στην αέριο κατάσταση, ταχεία ψύξη και σχηματισμός σφαίρας πάγου  Ταχεία ψύξη  Βραδεία επαναθέρμανση 

Επανάληψη κύκλου ψύξης-επαναθέρμανσης

 Αργόν για ψύξη, Ήλιον για επαναθέρμανση

Βασικές αρχές κρυοθεραπείας

 Θερμοκρασίες στην κορυφή της βελόνης: -140 έως -190 °  Για πρόκληση κυτταρικού θανάτου απαιτούνται θερμοκρασίες της τάξης των -40 °  Σε απόσταση 3.1 χιλ. από το όριο της σφαίρας πάγου, οι θερμοκρασίες είναι της τάξεως των -20 °  Για πλήρη καταστροφή των καρκινικών κυττάρων, το ορατό όριο της σφαίρας πάγου πρέπει να απέχει 1 εκ. από το μακροσκοπικό όριο του όγκου

Βασικές αρχές κρυοθεραπείας



Σχηματισμός εξωκυττάριου πάγου

 ‘Κυτταρική αφυδάτωση’  Βλάβη από ‘φαινόμενο διαλύματος’ (δεν είναι πάντοτε θανατηφόρος) 

Σχηματισμός ενδοκυττάριου πάγου

 Άμεση κυτταρική κάκωση (πάντοτε θανατηφόρος) 

Βλαβη στη μικροκυκλοφορία

 Ισχαιμία λόγω θρόμβωσης + Πρόσθετη βλάβη από επαναθέρμανση (επανασχηματισμός κρυστάλλων) + Διέγερση οδών της κυταρικής απόπτωσης (?)

Ιστορική αναδρομή

 1995 – 1 η εφαρμογή της (ανοικτής) κρυοθεραπείας από τους Uchida και συν (4 ασθενείς με μΝΚΚ)  1996 – Delworth και συν, ανοικτή κρυοθεραπεία σε 2 ασθενείς με μονήρη νεφρό  1998 – Cleveland clinic, 1 η κλινική εφαρμογή Λαπαροσκοπικής Κρυοθεραπείας (n=10)  2001 – Singleton and Sewell, 1 η σειρά διαδερμικής κρυοθεραπείας υπο απεικονιστική καθοδήγηση (n=20)

Ενδείξεις



Ταξινόμηση ασθενών σε κατηγορίες:

1.

 

Απόλυτες ενδείξεις

Μονήρης νεφρός Αμφοτερόπλευροι όγκοι

2.

3.

4.

     Πολυεστιακοί όγκοι Ασθενείς με vHL Προϋπάρχουσα νεφρική νόσος (ανάγκη για ΑΚ μετά τη νεφρεκτομή)

Σχετικές ενδείξεις

Προϋπάρχουσα νεφρική νόσος, χωρίς ανάγκη για ΑΚ Σημαντικές συνοδές παθήσεις 

Aνατομικές ενδείξεις

Τεχνικές δυσκολίες για μερική νεφρεκτομή

Προτίμηση του ασθενούς

Κατευθυντήριες οδηγίες EAU 2012

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΑΠΟΛΥΤΕΣ ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

         Μικρές ασυμπτωματικές βλάβες που εντοπίζονται στο νεφρικό φλοιό Ασθενείς με γενετικά σύνδρομα που προδιαθέτουν σε ανάπτυξη πολλαπλών ΝΚΚ Ασθενείς με αμφοτερόπλευρους όγκους Ασθενείς με μονήρη νεφρό Προσδόκιμο επιβίωσης < 1 έτους Πολλαπλές μεταστάσεις Μικρή πιθανότητα επιτυχίας λόγω μεγέθους (>3 εκ.) ή εντόπισης του όγκου (κοντά σε νεφρική πύλη, ουρητήρα ή πυελοκαλυκικό σύστημα) Διαταραχή πηκτικότητας η οποία δεν έχει διορθωθεί Σοβαρές συνυπάρχουσες παθήσεις

Τεχνική: Διαδερμική Vs. Λαπαροσκοπική κρυοθεραπεία



Παράμετροι που συνυπολογίζονται:

   Εντόπιση του όγκου Συνυπάρχουσες παθήσεις-χειρουργικός κίνδυνος Αντενδείξεις για λαπαροσκοπική διαπεριτοναϊκή προσπέλαση (πχ προηγούμενη λαπαροτομή)   Η διαπεριτοναϊκή (Vs οπισθοπεριτοναϊκή) προσπέλαση είναι εφικτή σε όγκους

κάθε

εντόπισης και εξασφαλίζει μεγαλύτερο χώρο εργασίας Η λαπαροσκοπική (Vs διαδερμική) προσπέλαση εξασφαλίζει άμεση επισκόπηση της βλάβης και διευκολύνεται από τη χρήση διεγχειρητικής υπερηχοτομογραφίας σε πραγματικό χρόνο

Τεχνική: Διεγχειρητική Υπερηχοτομογραφία

Επιτρέπει:  Επιβεβαίωση της συμπαγούς φύσης της βλάβης  Αναγνώριση όγκων που είναι κυρίως ενδοφυτικοί  Ακριβής τοποθέτηση των κρυοβελόνων  Παρακολούθηση της εξέλιξης της σφαίρας πάγου σε πραγματικό χρόνο (real time)

Τεχνική: Διεγχειρητική βιοψία τόυ όγκου

 Απαραίτητος χειρουργικός χρόνος πριν την κρυοθεραπεία  Τοποθέτηση βελόνας Trucut υπό άμεση επισκόπηση μέσω ενός λαπαροσκοπικού trocar  3-4 ιστοτεμάχια για ιστοπαθολογική εξέταση  Μεγαλύτερος αριθμός ιστοτεμαχίων συσχετίζεται με μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια της διεγχειρητικής βιοψίας Kramer et al J Endourol 2009

Τεχνική λαπαροσκοπικής κρυοθεραπείας

 Τοποθέτηση λεπτών βελόνων κρυοθεραπείας υπό άμεση όραση (Galil Medical, Tel Aviv, Israel)  Τοποθέτηση βελόνων μέτρησης θερμοκρασίας στα όρια του όγκου  Ψύξη με χρήση αέριου Αργού, με στόχο θερμοκρασίες της τάξης των -40 0 C  Χρόνος ψύξης 10’  Παθητική κυρίως επαναθέρμανση (ή ενεργητική με χρήση αερίου Ηλίου)  Επανάληψη του κύκλου ψύξης-επαναθέρμανσης

Μετεγχειρητική παρακολούθηση

4 εβδομάδες 3 μήνες 12 μήνες Ορισμός: Απουσία σκιαγραφικής ενίσχυσης

Σκοπός της μελέτης: H εμπειρία του Bristol Urological Institute

Να παρουσιαστούν τα περιεγχειρητικά, μεσοπρόθεσμα ογκολογικά και λειτουργικά αποτελέσματα της λαπαροσκοπικής κρυοθεραπείας 3 ης γενεάς, σύμφωνα με την εμπειρία ενός περιφερικού κέντρου αναφοράς του Ηνωμένου Βασιλείου

Ασθενείς και Μέθοδοι

 Αύγουστος 2005-Ιούλιος 2011  Προοπτική καταγραφή δημογραφικών και κλινικών παραμέτρων σε βάση δεδομένων  Προεγχειρητική απεικόνιση με CT ή MRI (όγκοι με σκιαγραφική ενίσχυση)  Ένδειξη για ΛαπΚρυο μετά από σταδιοποίηση (Τ1α) και εκτίμηση του χειρουργικού κινδύνου (ASA και Charlson Score)  ΛαπΚρυο με βελόνες 17G (Seednet Gold System ΤΜ, Galil)  Μετεγχειρητική παρακολούθηση:  Iστορικό, φυσική εξέταση και νεφρική λειτουργία  CT/MRI με ΕΦ σκιαγραφικό σε 3 μήνες-12 μήνες και ακολούθως ανά έτος

Αποτελέσματα: Προεγχειρητικά δημογραφικά και κλινικά δεδομένα

Αριθμός ασθενών Αριθμός όγκων Ηλικία (έτη) Φύλο Μονήρης νεφρός Μέγιστη διάμετρος όγκου (mm) Δείκτης Μάζας Σώματος

80 87 Μέση ηλικία: 65.4 έτη Εύρος: 36 – 89 έτη 58 άνδρες 22 γυναίκες 21 (26.3%) Μέση: 29.2 mm Εύρος: 12 – 53 mm Μέση τιμή:28.3 kg/m 2

Αποτελέσματα: Περιεγχειρητικά δεδομένα

ASA score Προσπέλαση Χειρουργικός χρόνος (min) Διεγχειρητική απώλεια αίματος Ανάγκη για μετάγγιση αίματος Διάρκεια νοσηλείας

1: 11 (13.8%) 2: 36 (45.0%) 3: 33 (41.2%) Διαπεριτοναϊκή: 73 Οπισθοπεριτοναϊκή: 7 Μέση τιμή: 84.9 λεπτά <100 mL: 76 (95%) 1 (1.2%) Μέση τιμή: 2.3 ημέρες (1-22)

Αποτελέσματα: Περι- και μετεγχειρητικές επιπλοκές (<28 ημέρες) Ουρολογικές (6/80, 7.5%) Σχηματισμός αποστήματος Αριθμός

2/80

Περιγραφή-έκβαση

1xΠερινεφρικό (Διαδερμική παροχέτευση) 1xΣπληνός (Διαδερμική παροχέτευση) Διαδερμική παροχέτευση

Περινεφρική συλλογή Ειλεός

2/80

Διαφυγή ούρων Αιμορραγία

1/80 1/80

Μη-Ουρολογικές (9/80, 11.35%)

Τοποθέτηση ουρητηρικού ενδονάρθηκα (pigtail stent) Εκλεκτικός εμβολισμός

Αριθμός Περιγραφή-έκβαση

5/80 Συντηρητική αντιμετώπιση Λαπαροτομή και χειρουργική αποκατάσταση

Κάκωση εντέρου ΟΕΜ ΠΕ Λοίμωξη αναπνευστικού

1/80 1/80 1/80 1/80

Νοσηρότητα και μετεγχειρητικές επιπλοκές

 Η Λαπ. Κρυοθεραπεία (Vs Λαπ. Μερ. Νεφρεκτομή) συνοδεύεται από μικρότερη απώλεια αίματος, βραχύτερη διάρκεια νοσηλείας και μικρότερη συχνότητα μείζονων επιπλοκών (10.2% Vs 19.2%) Κlatte T et al. Eur Urol 2011

Μείζονες ουρολογικές επιπλοκές (<5%) Μη ουρολογικές επιπλοκές (3 -5%)

•          Αιμορραγία (+/- μετάγγιση) Διαφυγή ούρων Σχηματισμός αποστήματος Απώλεια νεφρικής μονάδας Οξεία ή Χρόνια νεφρική δυσλειτουργία Μετατροπή σε ανοικτή κρυοθεραπεία ή ανοικτή νεφρεκτομή (<5%) Κάκωση ή απόφραξη εντέρου ΕΒΦΘ/ΠΕ Καρδιαγγειακές επιπλοκές Λοίμωξη αναπνευστικού

Η ευρωπαϊκή πολυκεντρική εμπειρία (n=144) (Laguna MP et al. Eur Urol 2009)

Αποτελέσματα: Ιστολογικά δεδομένα

Ιστολογική διάγνωση ΝΚΚ Διαυγοκυτταρικό Χρωμόφιλο/Θηλώδες Χρωμόφοβο Ογκοκύτωμα Αγγειομυολίπωμα Μη-διαγνωστική βιοψία Παρούσα μελέτη 58/87 (66.7%)

48/58 (82.6%) 7/58 (12.1%) 3/58 (5.2%) 15/87 (17.2%) 5/87 (5.7%) 9/87 (10.3%)

Laguna et al

(5 European centres, n=144)

65.8% Aruna et al (Cleveland Clinic, n=340) 69%

11.8% 3.3% 15% 13% 0.9%

Μεσοπρόθεσμα ογκολογικά αποτελέσματα Διάρκεια παρακολούθησης (μήνες) Αριθμός θανάτων

Μέση: 29.9 μήνες Εύρος: 6-64 μήνες 4/80 (5%) 3/80 (3.8%) Κανένας θάνατός λόγω υποκείμενης κακοήθειας Χρόνος υποτροπής: 3/12/12 μήνες

Τοπική υποτροπή/υπολειπόμενη νόσος Ασθενείς ελέυθεροι υποτροπής Υποτροπές σε περιοχικούς λεμφαδένες/Μεταστατική νόσος

77/80 (96.2%) -

Συγκριτικά ογκολογικά αποτελέσματα

Παρούσα μελέτη (n=80) Αron et al, Clev Clinic (n=340) Lawatsch et al, Wisconsin (n=59) Laguna et al, AMC (n=92)

Μέση διάρκεια παρακολούθησης

30 μήνες 95 μήνες 26.8 μήνες 30.2 μήνες

Συχνότητα υποτροπής

4% 3.6% 3.4% 7.6%

Επιβίωση ειδική της νόσου

100% 92% (5ετής)/83% (10ετής) N/Α 100%

Μια κριτική ματιά στα διαθέσιμα τεκμήρια

Μια κριτική ματιά στα διαθέσιμα τεκμήρια

 Απουσία τεκμηρίων επιπέδου I (αναδρομικές μη συγκριτικές μελέτες) (?)  Μικρότερη διάρκεια μετεγχειρητικής παρακολούθησης σε σειρές ΛαπΚρυο (Vs μερική νεφρεκτομή) (?)  Προεγχειρητική γνώση της ιστολογίας του όγκου και «υπερθεραπεία» (?)  Ορισμός της υποτροπής (απεικόνιση Vs επαναληπτική βιοψία) (?)  Αντιμετώπιση της υποτροπής μετά από ΛαπΚρυο (?)  Διατήρηση νεφρικής λειτούργίας (?)  Παρακολούθηση των μικρών ασυμπτωματικών νεφρικών όγκων (?)

Συμπεράσματα

 Η ΛαπΚρυο είναι μια ασφαλής ελάχιστα-επεμβατική μέθοδος αντιμετώπισης μικρών νεφρικών όγκων  Η συχνότητα των ουρολογικών και μη-ουρολογικών επιπλοκών μετά από ΛαπΚρυο είναι χαμηλή  Σε μεσοπρόθεσμο ορίζοντα, τα ογκολογικά αποτελέσματα της ΛαπΚρυο είναι ικανοποιητικά  Παρακολούθηση σε βάθος χρόνου είναι απαραίτητη για να διαφανεί η ογκολογική αποτελεσματικότητα της ΛαπΚρυο σε σχέση με άλλες μεθόδους

Σας ευχαριστώ!